一个布尔网络雌激素转录调控方法

文摘

基因表达控制重要的生物过程,如细胞的生长周期及其环境响应信号。这个复杂的转录网络交互的改变往往会导致不稳定的表达状态和疾病。雌激素是一种性荷尔蒙闻名的角色在细胞增殖。它的表达参与等生理功能调节女性月经和繁殖周期。改变表达式州异乎寻常地高雌激素水平与乳腺癌的发病率增加,卵巢、宫颈癌症。为了更好地理解放松管制的影响雌激素和雌激素受体的监管网络,在这项工作我们生成一个动态雌激素受体转录的基因调控网络模型基于已知的监管作用。通过使用改编经典的布尔网络动力学,我们确定的增殖和抗增殖基因表达网络和识别关键球员,摄动时促进这些改变状态。我们还模拟了成对基因的改变可能导致这两个增殖状态之间变化,发现E2F1的协调子表达式和SMAD4的组合是最重要的网络中促进增殖状态。

1。介绍

1.1。雌激素调节

雌性激素是主要的人类女性性激素,负责发展的女性生殖系统和第二性征的出现。雌激素主要是在卵巢合成,但也可以在肾上腺和睾丸。从这里开始,这些分子分布目标器官和组织(1,2]。

调节生物过程,雌激素与雌激素受体(ER)结合蛋白质。雌激素可以通过细胞膜的胞质容易扩散和绑定到人。人属于核或膜类。核类是由两种人:α和β。ER-alpha ESR1编码的基因,位于6号染色体(6 q25.1-q25.2),与此同时ER-beta ESR2基因位于染色体编码的14 (14 q23.2-q23.3) (3]。

雌激素受体的表达是通过复杂的遗传和表观遗传控制监管机制。描述的最广泛的监管机制涉及转录因子(TF)蛋白质的活性4]。这些TFs绑定到监管的基因组区域,诱导改变(无论是积极的还是消极的)基础转录率的基因,最终影响编码蛋白质的浓度。

Estrogen-bound人可以诱导细胞生理状态的变化,通过两种不同的机制:nongenomic和基因组机制。nongenomic机制涉及信号转导通过二级信使通过雌激素信号通路和相关相声通路(5]。人的基因组机制涉及到其作为转录因子的活动。

Estrogen-bound人队把他们的核结合雌激素反应元件位于estrogen-regulated基因的启动子区域。这个绑定可以增加或减少各自的基因转录率(6]。我们可以考虑这两个现象并没有断开连接。ER-regulated基因可能参与调节其他TFs反过来可能调节ER的表达,形成一个复杂的基因调控网络。

实验和计算研究执行映射这个基因调控网络在不同的生物环境。的描述基因调控机制调节人的表达,以及基因的表达是通过人监管,仍然是一个开放的问题;然而,目前这种监管网络的知识对我们来说是足够实现基因调控动力学模型包括雌激素和雌激素受体基因。

1.2。布尔模型的基因调控

布尔网络已越来越多地用作模拟动力学模型的基因调控网络。这个描述对基因(网络中的节点)基因作为二进制变量只能在两个可能的表达状态:积极或不活跃。这些网络的动力学行为证明给洞察真实的蜂窝系统的动力。布尔网络模型被用于免疫系统的反应,以应对呼吸道感染(7]。他们用来识别潜在的治疗靶点在血液癌症T细胞大颗粒淋巴细胞(8]。

特别感兴趣的这些模型是动力系统的吸引子,定义为组循环状态,网络达到一段时间后(9]。网络的动力学模拟通过确定网络的每个元素的状态在一个后的时间,考虑到当前状态的监管机构。订单下,每个国家的每个元素可以是同步或异步更新(见附件),因此系统可以是纯粹的马尔可夫过程的确定性。

由于布尔网络离散动力系统在有限的支持(这是完全2 N可能状态与N布尔网络节点),系统将产生周期性的演变。轨迹将分为一组稳定状态或周期吸引子。吸引子的集合以及相应的配置,导致他们被称为吸引子的风景。

吸引子的集合的确定状态和聚合动力学导致这些流动构成了布尔网络动力学问题的解决方案。重要的是要注意,这些流动通常是符合实验观察到在特定表型的基因表达模式或细胞类型9- - - - - -11]。

在本文中,我们提出一个布尔模型雌激素和雌激素受体基因调控网络,我们分析其动力学在不同配置下的存在/没有节点和确定哪些配置导致增殖和抗增殖状态的倾向。

2。分析

2.1。雌激素受体的监管网络建设

研究围绕雌激素受体的基因调控现象使用布尔形式主义,一个合适的网络是必需的。这种监管网络的重建不是微不足道的,经常会代表一个片段的一整套基因调控的相互作用,可能参与真正的生物体。然而,只考虑一阶监管机构通常代表了一个良好的第一方法模型来了解网络行为在不同的情况下(8,12]。

问题可能接近使用形式,包括coexpression和information-theoretical方法(13),文献挖掘策略(14使用布尔),甚至重建形式本身(15]。这种方法可能会变得非常昂贵,运算和重建网络本身必须验证已知的书目信息。考虑到这些因素,我们决定建立一个基于证据确凿的背景为我们的布尔网络动态,策划信息转录监管中可用的数据库。

我们构建基因调控网络集中在雌激素受体和(ESR1和ESR2)。我们之前确定监管交互描述和验证在当前生物医学文献。为了这一个,也为了增加构造网络的可靠性,我们利用两个互补的数据库管理交互:RegNetwork和国际音标,

我们的第一个源监管互动,RegNetwork [16)在人类转录监管是一个数据库的关系。这个数据库包括策划规定从其他数据库(HPRD BioGrid,幽灵,完好无损,JASPAR TRANSFAC, tr,等等。),整合现有监管的相互作用的理解来源于实验和理论数据,例如,依靠基因表达数据集对于已知基因扰动,和ChIP-seq化验。数据库分配不同的信心水平相互作用的基础上,列出每个提供的信息来源。此外,它使一个区分预测和实验验证监管互动。

监管交互的第二个来源是聪明才智通路分析(IPA)平台(IPA©,试剂盒雷德伍德城)。商业软件包,依赖于一个专有的聪明才智知识库(17)包含一个因果网络来源于实验观测以及记录手动策划生物医学文献。

使用这两个来源,我们构造雌激素受体监管网络遵循这些步骤:(1)提取第一个邻居ESR1和ESR2 RegNetwork;只考虑相互作用的实验证据和高的信心。(2)提取第一邻居ESR1和ESR2之间的相互作用,只考虑相互作用的实验证据和高的信心。这将是网络1。(3)过滤掉网络中的节点1 迭代,直到没有节点 。这将是网络2。(4)在网络节点2,并使用它们作为输入音标分析生成网络的基于交互在异丙醇中描述。我们合并所有懂网络,然后删除节点不在网络2生成网络3。(5)我们过滤网络3只通过保持那些链接被异丙醇为“抑制”或“激活”,我们删除所有节点 迭代,直到没有节点 。这个生成网络4。(6)我们生成一个网络节点和边的交点的网络2和网络迭代4和删除节点 。这生成最后的雌激素受体监管网络用于这项工作(图1)。

众所周知,这种网络的一般推理是一个计算量大的问题(np难)。通过考虑有限的搜索空间大,我们可以直接深入研究现象学研究系统的影响。这样自修复网络建立符合实验事实和已知的生物信息,依靠因果推论已经被证明是一种有效的方法,尤其是在类似雌激素的通路,而大量实验证据的来源是可用的。

2.2。布尔规则和动态

布尔规则的逻辑约束集一个布尔网络中的一个节点可能。这条规则取决于节点的国家监管机构,和activatory /抑制这些监管机构的性质。让我们解释一个动态规则的信号通路。雌激素受体1 ESR1是一个著名的基因编码的蛋白质参与过程,如DNA结合,激活转录,或性发展。这种蛋白质(其他功能)结合雄激素受体(AR),进而调节消极ESR1的表达。STAT5A是另一个转录因子,促进ESR1活动。同时,BRCA1,关键基因在DNA损伤反应,调节积极ESR1的活动。

ESR1有两个积极的监管机构(AR和STAT5A)和一个抑制因子(BRCA1)。ESR1动力状态的时间 ,将取决于AR的状态,BRCA1和STAT5A时间吗 。ESR1可能写成的逻辑规则表1

在这种情况下,单一或联合行动的BRCA和STAT5A将激活雌激素受体( )只有基于“增大化现实”技术的不存在;否则,ESR1将获得的值为0。关于ESR1监管相结合,在动力系统的剩余部分,负比积极的监管机构施加更强的影响。这种分化影响的负面监管机构已经应用在其他生物布尔网络(9- - - - - -11),因为在某些情况下,它是不可能知道实验的影响共同作用的多个基因/蛋白决定的分子。它已经表明,正面和负面的监管机构的分化作用往往是与生物系统的协议。

2.3。布尔模型和吸引子景观分析

我们简化监管网络由雌激素受体(图14节点2)。在这个动态模型中,每个节点可以获得一组离散的值对应于其可能的表达水平。由于缺乏实验数据的每个交互网络的动力学常数,我们构建了一个模型,关注每个组件的功能表达的状态,而不是他们的准确浓度。这些表达式建模水平通过采取有限数目的离散变量值。因为网络被认为是二进制的所有元素,我们的网络有十四个二进制节点总数 网络可能的动力学状态。

在每一个时间步的动力学,所有组件的表达水平网络更新的同时根据

在哪里代表的状态网络的元素 。在这里 是监管机构的和是一个离散函数,表示作为一个逻辑规则,明确国家相应的表达水平鉴于目前监管机构的表达水平。构造根据实验证据关于监管的互动(激活剂或抑制剂)为每个节点(见方法引用)。所有的功能在补充雌激素列出网络信息1。

因为有一个有限数量的可能的动态配置为整个网络( ),从这些配置和启动动力学先后迭代(1)为每个节点将使网络遍历一系列状态直到到达一个周期活动的模式。这种周期性的州被称为一个吸引子。

可能存在多个吸引子对于一个给定的网络,和几个初始配置可能会导致同样的吸引子。一组固定的逻辑功能 ,特别的吸引子网络分为完全取决于网络从最初的条件。每个吸引子有一盆的吸引力定义为所有的初始条件,导致特定的吸引子。这些活动可以被认为是稳定模式吸引真正的生物系统,之前的研究已经证实,(8,9]。在这种情况下,达到引资者将代表细胞的增殖或抗增殖状态下的转录信号由雌激素引起的。

尽管这种类似性,吸引子的直接比较真实的表达水平可能不是那么简单。循环流动(由几个州吸引子)是非常普遍而基因表达实验通常表现为单个值。此外,基因表达测量通常来自细胞的数量,这使得最终的平均测量单一测量接管一个时间窗口。因为这个原因我们使用经典的布尔网络的改造方法,我们平均基因表达的整体吸引子盆地最后一个为每一个基因的表达水平。这种方法被使用之前准确地模拟小型基因调控网络的行为(12]

这里的每个元素的网络是由其平均表达时间流逝。窗口的长度(L)将平均值对应于吸引子的长度。例如,让我们假设一个组成四个周期吸引子网络状态。为了简单起见,让我们假定美国状态 ( ,状态 ( ,状态 ( ,状态 ( 。

现在,我们想要的平均状态 ,这是第一个数字代表了不同的网络状态 。那么相应的表达水平对于这个吸引子 4是吸引子的大小。

因为网络可以有多个吸引子,我们最终会与每一个流动的表达水平。为了占每个流域的吸引力与单个值,最后一个基因的表达水平,我们已经将加权平均使用整个组流动为每个网络(N)。我们定义的平均表达水平作为

N代表所有不同的流动,所以外部和所有现有的流动进行编号1到N参数是初始条件导致吸引子的分数“a”总可能的条件,也就是说,盆的大小吸引子在 。在所有的内部进行求和州的吸引子的大小 。这意味着最后一个基因的表达水平将之和平均表达水平的在每一个吸引子,每个吸引子其相应的流域平均加权的吸引力。

这一修改,除了允许一个更简单的模型和实验数据之间的比较,相似的方式收集实验数据对于基因表达,在传统的测量表达式代表了人口的平均水平,随着细胞的人口可能会在不同的阶段的一个稳定的基因表达模式。

重要的是要注意,突变在我们的模型(例如,删除/故障的基因)为保持删除节点的值等于零所有动力学。在基因超表达的情况下,我们过表达基因的值等于其最大状态在整个模拟。

2.4。摄动分析

模拟改变生理状态,我们探索的动态网络状态的基因是否摄动。(我)我们模拟了超表达基因通过设置一个在状态的模拟和保持它在整个模拟不管国家的监管机构。(2)我们模拟了基因敲除基因通过设置一个从状态的模拟和保持它在整个模拟不管国家的监管机构。

仿真超表达的基因可能代表活动的增加或称基因表型的浓度也可以被用作一种兴奋剂药物的活动的典范。同样,模拟基因敲除的基因也可能被用作模型拮抗剂药物的活性。

我们分析了单一的全套超表达和基因敲除扰动对网络中所有基因。我们也分析了他2扰动的全套基因网络,包括所有超表达/超表达,超表达/击倒,基因敲除/敲除对。这在其他生物系统成功地进行了我们组的成员,如calcium-dependent信号通路的海胆的精子美国purpuratus在寻找鸡蛋(10]。

2.5。增殖指数

我们使用布尔动态量化生物特性在一个特定的表型。在这项工作中,我们专注于确定是否一个给定的表型可能倾向于增生性或抗增殖。为此,我们考虑是否每个基因的表达可能参与过程增生性或抗增殖,超出了他们作为网络的监管机构的角色。

我们构建了一个增殖指数(π),我们认为,对于一个给定的表型,每个基因的平均状态在吸引子景观相关的表型。

在哪里增殖的基因和anti-proliferative基因和 是适当的系综平均水平。为了评估一个基因是否被认为是增生性或anti-proliferative,我们进行一个系统分析的文献使用Pubmed的组合https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/,基因数据库18],遗传学家参考https://ghr.nlm.nih.gov/。补充信息2用来给我们提供的文献证据增生性或anti-proliferative价值网络中每个基因。我们的指数不应混淆增殖指数增长(或分数),这是用于临床。

值得提及的是,这里定义的增殖指数(PI)的结果是平均的状态值节点吸引子期间。π是一个相结合的措施吸引子景观的增殖/抗增殖表型。

3所示。结果

3.1。雌激素转录网络

按照我们的施工方法,我们能够恢复的雌激素受体监管网络由14个节点和25定向和签署的交互。四个交互抑制,而其余对应的激活。一个可视化的网络可以在图中找到2。

这个网络的网络动态描绘在图3,每个动力状态表示为一个颜色的点,和两个连续状态之间的转换是表示为一条直线。如前所述,吸引子网络的动力学可以准时或循环。在图中我们看到两种情况下。

3.2。基于网络动力学扰动对扩散的影响

通过使用well-curated生物知识以及布尔网络动力学,我们开发了一个模型,该模型可能阐明基因扰动的贡献一个可观测的表型特征。我们专注于增殖状态,是通过基因扰动。这可能反映了细胞生长的变化观察到疾病,如癌症,但它也可用于模型的影响,外部扰动(如药理干预)表型的可能。

3.2.1之上。增生性表型单一扰动的影响

在图4我们目前的结果的单个基因的扰动增殖指数(π),而野生型π值(WT)表型。

共有28扰动进行,如图4(一)。总的来说,这些扰动诱发π值高于15 WT表型之一( ),而13导致减少的π值关于WT。最大的π值是通过E2F1的淘汰赛( ),而最小π值是通过淘汰赛STAT5A ( )。

我们可以观察到基因超表达和基因敲除的影响是不同的π。在数据4 (b)和4 (c)我们可以单独观察超表达的π和淘汰赛。在过度的情况下(图4 (b)少),π值的传播,从来9扰动增加πWT和5减少它。在淘汰赛中(图4 (c)),这些覆盖更大范围包括上述整体最大(E2F1基因敲除)和最小(STAT5A击倒);4扰动增加πWT,和10减少它。

在图4 (d)我们目前的基因网络在一个散点图,轴表示的π基因的报废时,和y轴代表π当基因过表达。我们跟踪四个象限对πWT表型。我们可以观察到所有四个抗增殖基因是放置在较低,对象限,说明他们的淘汰赛中导致更多的扩散,而他们过度会导致更少的扩散。

3.2.2。增生性表型上的两面夹攻的扰动影响

在图5我们报告的结果同时摄动的雌激素受体监管网络的两个基因的增殖指数的热图。在图5(一个),同时两个基因的超表达的结果。在图5 (b),我们展示的效果结合超表达的基因(热图的行所示)和另一个基因的击倒(热图的列所示)。最后,在图5 (c)的影响,我们将展示双基因淘汰赛。

对于每种类型的两面夹攻扰动,我们可能会发现最大和最小π值。在双超表达的情况下,实现最小π值与TP53的超表达和基于“增大化现实”技术( ),而实现最大π值的超表达ESR1和AR ( )。超表达/淘汰赛组合,超表达的最小π值结果TP53的淘汰赛STAT5A ( ),而最大π值来自overexpressing ESR1和SMAD4敲出来( )。对于双淘汰赛,击出STAT5A和小君leade最低π值( )而SMAD4的双重淘汰赛和E2F1产生最大的π值( )

通过基因的双重扰动,有可能达到极端π的变化比单独针对单个基因。例如,获得的最低π值( ,双基因敲除的STAT5A和JUN)远低于最低PI从单个基因扰动( 从单淘汰赛STAT5A)。同样,最高获得π值( SMAD4的双基因敲除和E2F1)高于最高的π值从单一扰动( E2F1基因敲除的)。重要的是,类似于在单一扰动,最极端的π来自淘汰赛扰动的变化。

4所示。讨论

我们已经表明,布尔方法可以扰乱的动力学状态雌激素转录网络,观察单个或多目标干扰。预计,改变一个或多个元素的影响在网络动力学将是不同的扩散指数。

上,左象限的散点图如图4 (d),代表单基因扰动,我们可能会发现增殖基因(STAT5A ESR2, MYC,小君,等等),这意味着这些基因的超表达导致更多的增殖,而他们淘汰赛会导致更少的扩散。一个有趣的发现是基于“增大化现实”技术的返老还童。这是唯一的基因网络中位于左下象限,说明其超表达和基因敲除导致增殖指数的降低对野生型。

E2F1基因是一个众所周知的肿瘤抑制基因。它参与细胞周期和细胞死亡过程的控制。观察实验,E2F1基因的低表达值是频繁的在乳腺癌的恶性肿瘤(19]。在我们的网络动力学,最高价值被击出获得E2F1基因,这与实验结果一致。STAT5A类似地,被一个主要活化剂ESR1 ESR2,其抑制大幅减少 。

通过观察图5,代表两面夹攻的扰动很明显,每种类型的扰动产生不同的聚类模式。也许是看到在双超表达的情况下,我们看到一个更均匀分布的π值。超表达/淘汰赛的组合,π模式更倾向于由基因敲除的基因(如模式观测的垂直条纹)。最后,在双淘汰赛的情况下,我们可能会发现定义良好的集群相关的双抗增殖基因的敲除,增殖的基因,或增殖和抗增殖基因的组合。

值得注意的是,最低的π值的结果一致行动的超表达重点肿瘤抑制(TP53)和随之而来的淘汰赛的proproliferative基因(STAT5A)的单基因敲除会导致个人π值最低。上述结果可能有重要的意义在不同的场景中,比如癌症,药物组合可能在临床结果有很深的影响。

因果推论之后,有趣的是,由此产生的网络包含主监管机构比如P53, E2F, SMAD4, STAT5A, AR, ESR1, MYC,安全系数,或6月众所周知,这些主监管机构确定细胞表型在健康和疾病及其管制可能产生深远的影响,在这种情况下如癌症(20.]。

π是承认说,监管机构的支持和抗增殖活动。在我们的网络主监管机构的相关性的“微调”意味着增殖状态的开关或一个细胞周期阻滞。

这里使用的布尔方法有几个优点,例如快速和直接的结果是通过一个相对简单的模型。没有必要知道的反应速率或其他生物参数通常很难获得实验。摄动分析也很容易获取和解释。另一个优势是可能扰乱多个分子在网上和分析结果的短暂时间,风景迷人,也盆地的吸引力。

然而,这些模型还存在一些问题,必须考虑一个更好的解释:模型只使用两个离散状态,失去学习的微调系统连续模型。时间演化也离散,但人们普遍知道生物分子反应有一个特定的时间。尽管布尔模型使用一个离散的时间演化,这并不明显不同于吸引子景观得到一个非同步的更新演化动力学。

所有这些警告显然影响了解释,但是经过仔细的动态规则网络建设,布尔动力学的结果是一个很好的假设和发电机可能被用作寻找实验确证的第一步。

5。结论

在这个工作我们演示了在网上,改变的关键生物分子的动力学状态增生性雌激素监管网络可以从proproliferative动力状态转向一个抗增殖,反之亦然。本文提供的扩散指数,尽管是类似于其他索引用于癌症相关布尔网络(21),提供的元素分析和建议可能改变estrogen-dependent细胞增殖方面的实验方法。

这些方法可能是有用的测试不同药物的使用与一个已知的或未知的影响和评价最终结果寻找更多的个性化医疗。

附录

布尔网络作为动力系统

这个短暂的附录提供了一些动力系统和布尔网络的定义包括为了完整性。网络系统的动态演化的研究已经获得重要性和识别在复杂系统/应用数学/物理/计算机科学文献。这是由于各种各样的非平凡的现象已经引起的动态演化特征的相互依存的代理。功能,如合作、传播、和同步动态网络的特点。例如,小王的工作和同事22]提出了一种新颖的应用中心措施占修改扩散(传播)复杂网络在信息共享和合作特征的作品称意集团(23,24]。

布尔网络尤其值得一提的是,一个类(确定性或随机)的连续动力系统。布尔网络通常由一组(有限)的布尔逻辑变量由一组形式的有限性的功能 ,在哪里 是一个二进制逻辑或布尔域(例如,代数的逻辑真值)(可以构建逻辑领域拥有超过两个逻辑状态。的形式对这些情况很简单。)和扩展是参数数量(数量的参数或笛卡儿积维度),一个非负整数。因此一个命题公式在布尔函数变量需要一系列的输入从一个子集的布尔变量和一个输出产生相应的状态变量。布尔函数的设置决定的变量集的连接成为一个网络的节点,其拓扑结构是由布尔函数的所有变量的组合25,26]。

布尔网络动力学,网络在给定的时间 通过评估确定的每个变量的函数网络的状态在以前的时间吗 。这可能是在完成同步(所有节点的状态更新一次)异步(分层更新给定节点在网络)的位置。根据更新程序,系统的动态马尔可夫链的或non-Markovian(通常是finite-Markovian) (26,27]。

考虑到布尔网络离散动力系统与有限(有完全的支持classical-i.e可能状态。,2-state—Boolean network with N nodes), the evolution of the system will produce recurrent states. The trajectories will fall into one of a set of steady states or cycles called吸引子。动力系统的吸引子的集合称为吸引子的风景。吸引子的集合的确定状态和聚合动力学导致这些流动构成了布尔网络动力学问题的解决方案(27]。

布尔网络研究属于一类确定性动力系统。这样的系统可能是由一组微分方程描述相空间的动态演化。确定的布尔网络也可以表示为一个离散动力系统(地图),当迭代繁殖的完整动力学网络包括吸引子的集合。这是我们进行的方式。因为迭代映射和微分方程是两个相同的表示形式的进化动力系统(28),我们的方法并不宽松的普遍性。

数据可用性

所有相关数据已经包含在补充材料。

的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

作者的贡献

吉列尔莫•德•Anda-Jauregui耶稣Espinal-Enriquez,圣地亚哥Sandoval-Motta贡献同样这项工作。

确认

研究导致这些结果已经收到了Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologia资助(批准号285544/2016,Ciencia Basica, 2115/2017, de la frontera Ciencia(耶稣Espinal-Enriquez)),以及联邦资金从基因组医学研究所(Enrique Hernandez-Lemus)。恩里克Hernandez-Lemus也承认2016年的支持马科斯Moshinsky研究物理科学的椅子。耶稣Espinal-Enriquez承认Fundacion米格尔的话在卫生研究的支持。圣地亚哥Sandoval-Motta承认支持程序Catedras CONACYT。的投资者没有参与这项研究的设计。

补充材料

补充1。补充材料1。雌激素转录网络的监管职能。每个文件包含所有这些基因网络的管理功能,包括监管基因,以及目标基因的离散值后,考虑到它的监管机构的价值。

补充2。补充材料2。与增殖相关文献证据和抗增殖基因网络的性质。

引用

1. w·e·Stumpf“核浓度3 h-estradiol目标组织。Dry-mount放射自显影法的阴道、输卵管、卵巢、睾丸、乳腺肿瘤、肝脏和肾上腺。”内分泌学,卷85,不。1,31-37,1969页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j .崔y沈,r·李,“雌性激素合成和信号通路在老化:从外围到大脑,”分子医学的趋势,19卷,不。3、197 - 209年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. f . Pedeutour b . j . Quade s Weremowicz p Dal Cin, s .阿里和c·c·莫顿”定位和表达人类的雌激素受体β基因在子宫leiomyomata,”基因、染色体和癌症,23卷,不。4、361 - 366年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. l . Giacinti p p .克劳迪奥·m·洛佩兹和佐丹奴,“表观遗传信息和雌激素受体α表达在乳腺癌,”肿瘤学家,11卷,不。1,1 - 8,2006页。视图:谷歌学术搜索
5. g . De Anda-Jauregui r . a . Mejia-Pedroza j . Espinal-Enriquez大肠Hernandez-Lemus,“相声事件雌激素信号通路可能影响它莫西芬功效在乳腺癌分子亚型,”计算生物学和化学卷,59 42-54,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. p . Ascenzi a Bocedi, m·马里诺”结构与雌激素受体的关系α和β:对人类健康的影响,”分子医学方面,27卷,不。4、299 - 402年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j . Thakar m . Pilione g . Kirimanjeswara e . t . Harvill和r·阿尔伯特”建模系统性调节宿主免疫反应,PLoS计算生物学,3卷,不。6篇文章ID e109 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . Saadatpour R.-S。王答:廖et al .,“动态和结构分析的t细胞生存网络标识小说候选人大颗粒淋巴细胞白血病的治疗目标,“PLoS计算生物学,7卷,不。11日文章ID e1002267, 2011。视图:谷歌学术搜索
9. 埃斯皮纳尔j·m·阿尔达纳a格雷罗州,c .木头,a . Darszon和g . Martinez-Mekler“离散动力学模型speract-activated Ca 2 +信号网络相关精子的运动性,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。8篇文章ID e22619 2011。视图:谷歌学术搜索
10. j . Espinal-Enriquez a . Darszon a·格雷罗州,g . Martinez-Mekler”在网上确定多目标药物的作用在钙动力学信号网络潜在的海胆精子的运动性,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。8篇文章ID e104451 2014。视图:谷歌学术搜索
11. j . Espinal-Enriquez d . a . Priego-Espinosa a . Darszon c . Beltran)和g . Martinez-Mekler”网络模型预测,CatSper蛋白是主要的钙离子通道在海胆精子的运动性的规定,“科学报告,7卷,不。1,货号。4236年,2017年。视图:谷歌学术搜索
12. s Perez-Landero s Sandoval-Motta c Martinez-Anaya et al .,“复杂的监管Hsf1-Skn7活动PKA在酿酒酵母的催化亚基:实验和计算依据,“BMC系统生物学,9卷,不。1,货号。42岁,2015年。视图:谷歌学术搜索
13. 巴博萨,b . Niebel狼,k . Mauch和r . Takors”指导基因调控网络推理获得预测解决方案:基本假设和基本生物学和数据约束,“生物系统卷。174年,37-48,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. b·a·麦格雷戈开斋节,a . e . Rumora et al .,“守恒的转录签名在人类和小鼠糖尿病周围神经病变,“科学报告,8卷,不。1,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 美国的酒吧间招待员和Y.-K。Kwon“小说相互信息化布尔网络推理方法从时序基因表达数据,”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。2篇文章ID e0171097 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. Z.-P。h . Liu c . Wu苗,h . Wu”RegNetwork:一个集成的数据库的转录和转录后调控网络在人类和小鼠中,“数据库卷,2015年,页1 - 12,2015。视图:谷歌学术搜索
17. a·克雷默j .绿色,j·波拉德,s . Tugendreich“因果分析方法创新路径分析,生物信息学,30卷,不。4、523 - 530年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . w . n . a . O ' leary,赖特,j . r . Brister et al .,“参考序列(RefSeq)在NCBI数据库:现状,分类扩张和功能注释,“核酸的研究,44卷,不。1,D733-D745, 2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. d . Worku f . Jouhra g . w .江n .那时r·f·纽伯尔德和k . Mokbel”的证据E2F1基因在人类乳腺癌的肿瘤抑制功能,“抗癌研究,28卷,不。4 B, 2135 - 2139年,2008页。视图:谷歌学术搜索
20. h .坠毁,r . Garcia-Herrera j . Espinal-Enriquez, e . Hernandez-Lemus“转录主监管机构分析乳腺癌基因网络,”计算生物学和化学59卷,第77 - 67页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j . Espinal-Enriquez r . A . Meja-Pedroza和e . Hernndez-Lemus“侵入性甲状腺癌的布尔网络模型”人工生命会议2016年学报》上577年,页570 - 2016年7月墨西哥坎昆。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 李c . j . Wang, c .夏”改善中心指标来描述节点在复杂网络传播能力,”应用数学和计算卷,334年,第400 - 388页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
23. c .夏x, z . Wang和m . Perc,“信息共享网络上相互依存的互惠的双重影响,”新物理学杂志,20卷,不。7篇文章ID 075005 2018。视图:谷歌学术搜索
24. c·陈、胡y和l·李”NRP1 mir - 130的目标是和mir - 130 b,并与上皮细胞多药耐药性卵巢癌综合基因网络分析的基础上,“分子医学报告,13卷,不。1,第196 - 188页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m·里昂a . Pagnani g·帕里,o . Zagordi“有限尺寸修正随机布尔网络”杂志的统计力学:理论和实验,没有。12篇文章ID P12012 2006。视图:谷歌学术搜索
26. 德里达和y Pomeau”,随机自动机网络:一个简单的退火近似,”EPL (Europhysics字母),1卷,不。2,45-49,1986页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. Bastolla和g·帕里,”考夫曼的模块化结构的网络,”自然史D:非线性现象,卷115,不。3 - 4、219 - 233年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·w·赫希r . l . Devaney和s·斯梅尔微分方程、动力系统和线性代数》第六卷,学术出版社,纽约,纽约,美国,1974年。视图:MathSciNet

版权

版权©2019吉列尔莫·德·Anda-Jauregui et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。