文摘
越来越多的数学模型提出了描述肿瘤治疗的动态响应和提高疗效的目的。使用最广泛的是非线性ODE模型的识别往往困难是因为实验的局限性。我们专注于基于模型的肿瘤研究参数估计的问题。由于其复杂性,这些模型是无法辨认的有无限的参数的解决方案。这些等价描述实验数据,但与不同的动态演化的不可测的变量。我们提出一个联合使用两种不同的可识别性的方法,结构可识别性和实际的可识别性,这是传统上认为是不相交的。这个新方法提供了许多参数的解决方案,无法辨认的参数之间的解析关系有助于降低模型复杂度,参数之间的排名显示最可靠的估计,和解决nonidentifiability的各种原因。它是可实现通过使用可用微分代数软件和统计软件包。这种方法可以为肿瘤学家构成一个强大的工具来发现无法访问变量的行为的临床兴趣和正确解决实验设计。一个复杂的模型来研究“体内”抗肿瘤活性interleukin-21小鼠在不同癌症肿瘤根除。
1。介绍
许多肿瘤生长的数学模型在不同的肿瘤基因表达的宏观发展水平制定,(1- - - - - -11]。最近,肿瘤免疫相互作用的数学模型也被认为是评估肿瘤免疫治疗的疗效在挑战。模型的癌症治疗,化疗或/和免疫治疗,也已被广泛使用。此外,pharmacokinetic-pharmacodynamic开发(PK-PD)模型来描述肿瘤生长之间的相互作用,药物吸收,药效方面的治疗病人的反应。在不同的数学框架用于描述这些模型,使用最广泛的数学肿瘤学基于非线性常微分方程(ODE)。这些模型被强烈的研究来描述复杂的肿瘤发生的过程和产生一个集成的肿瘤发生的数学观点,抗癌药物的癌症进展,评估在不同肿瘤的设置。通常,数学模型是结合最优控制技术定量描述肿瘤进展和最佳治疗计划。临床验证数学模型的发展提出了所谓的“虚拟病人”(12)准确预测各种肿瘤治疗的疗效和毒性在个人和群体组合。这些模型已经成功地模拟并验证临床观察,促进建模和优化控制在诊所治疗计划工具。
考虑到增加模型的复杂性要求描述可用的数据越来越多,许多模型用于肿瘤研究无法辨认的;也就是说,他们有无限数量的参数的解决方案。然而,这并不总是承认问题。通常,这些解决方案描述实验数据进行比较,但他们与不同的动态演化的不直接可测变量。这种情况是不可取的,并挫败了最有用的一个方面的数学模型,即提供一种手段来推断难以察觉的数量和时变现象。
通过从这些观测,在本文中,我们关注无法辨认的模型,特别是在参数估计的数学问题13在基于模型的肿瘤研究。这个问题将成为至关重要的提高精度最近提出的个性化治疗方法。
保证善与参数估计结果的可靠性,我们提出一个新的联合使用两种不同的可识别性的方法,即结构可识别性和实际的可识别性,这是传统上认为是不相交的,因为他们是基础,反过来,在微分代数操作或系统方程的数值模拟。不过,结构分析可以提供有用的实用信息如果容许参数空间的应用在一个特定的点的临床利益。
我们首先提出一个算法的方法来计算参数的数量模型的解决方案,技术上来说检查结构可识别性的模型14,15]。特别是,如果模型参数化是独一无二的(全球可识别的模型),无论提供的数值估计未知参数优化算法是正确的,并允许到达可靠的结论。
从方法论的角度来看,测试结构可辨认性之前收集实验数据是一个重要的先决条件评估实验设计是否足够的虚拟模型和参数估计问题是否构成。然而,在基于模型的肿瘤研究文献,可识别性问题仍被忽视,和收集的实验数据之前制定的数学模型,这通常是通过试验和错误进行拟合不同的模型结构来获得数据。这种方法无疑是由这一事实有许多软件工具进行参数估计,同时检查可辨认性在某些情况下可以非常复杂,例如,对于大型模型包含许多州和参数。然而,如果有无限的假设模型(无法辨认的)解决方案的参数,参数估计,仍有可能通过一些数值优化算法是不可靠的,随机变化不同,例如,在算法的初始化(15]。亦然,nonidentifiability,结构可识别性的结果,也就是说,Grobner基的详尽的总结,提供了代数非线性方程,定义(无法辨认的参数之间的关系16,17]。这些方程描述了等价类的参数对他们描述输出函数的能力。通过检查,可以了解系统的自由度,因此模型的冗余参数。特别是,参数之间的依赖关系的解析表达式可以包含在原始模型,以减少其数量的参数和降低复杂性的定义一个等效识别模型。
尽管是必要的,结构可辨认性并不足以保证一个准确识别模型参数的真实,可能吵,输入/输出数据。标准获得的参数估计算法,即使是在结构上可识别的模型,可能会对噪声非常敏感,测量的灵敏度可以在应用程序很重要。因此,需要执行,除了结构可辨认性测试,实际的可识别性分析。在很多研究中,有一个想法多少模型的输出偏置的参数值,输出的灵敏度函数对每个参数计算。通常参数相关性也计算来确定,通过试验和错误,这是正确的参数修正为了计算。在本文中,我们展示了如何分析计算无法辨认的参数之间的关系。这些关系仍然是完全隐藏的调查员在计算相关性。从这些,立即知道哪些参数修正,以分析计算所有相关参数。
原则上,整个合适的数学方法可以检查提出的程序直接在模型上,而不需要收集实验数据。这可能避免浪费资源做不提供信息的实验中,由于成本高,不仅在经济方面,肿瘤的实验。只能测试没有假设先验知识结构可辨认性参数值,而实际的可识别性,敏感性分析的基础上,要求“名义”参数值为数值模拟(18]。
我们选择来说明我们的程序和显示我们的结果在一个简单的线性模型。
最后,本文旨在证明,在肿瘤的研究中,当一个模型是制定和它的参数需要估计从可用的测量,检查参数解的唯一性是至关重要的。因为基于模型的肿瘤研究的结论通常是建立在数值估计未知参数的实验数据,通过忽略所有的解决方案无法辨认的参数(除了估计优化算法),研究者可以到达完全错误的结论。此外,计算分析无法辨认的参数之间的关系是一种有效的方法来发现nonaccessible的行为变量癌症治疗的临床利益以及调度,保证结果的可靠性。为了做到这一点,我们将我们的方法应用到相关的基准模型。这是一个数学模型来研究和评价的“体内”抗癌活性interleukin-21 (IL-21)根除肿瘤在小鼠不同癌症4,8]。
2。数学背景
2.1。定义
本节为读者提供了必要的定义设置中使用的符号。考虑一个非线性动态系统的状态空间描述的形式 与国家 、输入 包括向量空间分段光滑的无限可微函数,输出 ,常数未知参数向量属于一些开放的子集 。只要指定初始条件,相关方程 添加到系统。这里的基本假设是,功能和向量的理性的功能在 。我们还假设没有反馈,这样是一个自由变量不取决于 。
在下面,我们将假设系统的输入-输出地图(1),从初始状态开始存在,我们表示
2.2。通过微分代数结构的可识别性
一般来说,ODE模型的参数值的评估只能间接接触作为一个从外部参数估计问题,输入-输出测量。一个基本的问题是,是否可以确定模型的参数(独特的)从投入产出测量,至少对于合适的输入函数,假设所有可观察到的变量是无错的。这是一个数学属性称为先天的或结构可识别性的模型。这是一个模型的属性当然,这取决于它是参数化的。结构可辨认性可以(也应该)原则上是之前检查收集实验数据。
我们采用结构可识别性的定义用于Saccomani et al。的工作(16]。
定义1。系统(1)是一种先天的在全球范围内(或独特)从投入产出数据识别如果至少一组通用的点 ,存在(至少)一个输入功能这样的方程 只有一个解决方案 几乎所有的初始状态 。
如果(3)一般无限的解决方案所有输入功能 ,系统(1)是无法辨认的。
我们将基于微分代数结构的可识别性和免费的专用软件雏菊(可识别性的微分代数系统),(19]。读者被称为Audoly et al。14)和Saccomani et al。16)的详细说明软件背后的理论工具和Bellu et al。19)的算法。
简而言之,该算法允许消除未被注意的状态变量的系统(1),发现输入-输出关系:一组多项式微分方程只涉及变量 及其时间导数描述所有输入输出对满足原来的动态系统。输入-输出关系的系数提供一组非线性代数函数未知的参数最初的模型。这些函数形式详尽的总结的模型。它们出现在输入-输出线性关系,这样他们可以很容易地提取出来。可辨认性测试通过检查吸水详尽总结函数的参数 。通过应用Buchberger的计算机代数算法(20.),可以计算系统的Grobner基。这个算法是一个常见的泛化为非线性方程和变量的高斯和欧几里得算法,分别。特别是,Grobner基允许计算解决方案的数量未知的参数并显示如果参数满足的代数关系或与详尽的总结而不是一对一的关系,在这种情况下,模型在全球范围内的。
黛西自动排名输入、输出状态变量及其衍生品,开始pseudodivision算法,计算的微分多项式形式输入-输出关系的模型。Buchberger的算法应用到后将获得的(非线性)代数方程的系数输入-输出关系的一组伪随机选择数值点的范围设置。黛西的Grobner基计算代数非线性系统,并提供可识别性结果持有所有的参数空间。
一般来说,Grobner基可以表示为 在哪里 非线性多项式代数。
可能有限或无限多个系统的解决方案方程的未知数 , 提供一个参数化的 ,满足(3)。
独特的可识别性,Grobner基函数变得简单 对于无法辨认的模型,也就是说,至少有一个参数是无法辨认的,Grobner基(4)提供了无法辨认的参数之间的解析关系,在整个容许参数空间,不仅在一个给定的参数值(16]。的 解决方案(5)提供一个参数化的唯一标识 ,作为已知的函数参数和 无法辨认的未知数。这些未知数是自由参数,可以指定任意的值而不影响输入-输出关系(3)。
2.3。通过灵敏度分析实际的可识别性
在文献中,实际的可识别性(21,22)通常被理解为一些准则函数的敏感性研究,例如,可能性,对参数估计,尤其是与检测敏感或nonunique最小值的目的。可以在更现实的模型显式地包含噪声的测量,并可能使用实测数据受各种自然的干扰。检查实际的可识别性,基于数据(或基于仿真的)程序不能,然而,提供一个严格的数学答案的唯一性问题。
然而,由于固定输入函数的参数估计应该最小化准则函数依赖,除了参数向量,实际产出函数,非唯一性的最小值也可以通过研究研究输出对参数变化的敏感性。它应该是显而易见的从问题设置这个敏感性应该扮演着一个关键角色,可识别性分析:显然一个模型,它的输出灵敏度为零对一些参数的变化显然是表明nonidentifiability。但角色更远,因为可能性优化通常要求的计算成本函数的梯度反过来取决于输出敏感。
测试实际的可识别性的选择一个特定的方法可以引导,然而,不确定或仅仅定性结果,特别是如果随机噪声被添加到数值模拟的尝试使它们更为现实。大,也会出现不可预见的错误如果模型输出敏感性数值取决于有限差分近似,很容易受到舍入错误如果对参数敏感性很小。后一种算法分化可以避免的错误。不过,随机噪声在灵敏度分析可能混淆确定性参数之间的关系,只能通过评估分析的数学方法。
实际参数识别框架被认为是基于(模拟)噪声测量的动态系统(见(1)输出接管一个有限的地平线在离散时间点 ;也就是说, 的符号简单起见,假设 。检查实际的可识别性从一组有限的输入-输出测量,可以形成的平均加权平方预测误差: 在哪里 输出预测是基于一个通用的参数值吗 。假设只有一个绝对最小值, 相比Ljung [13]。根据Raue et al。23),组件的参数是几乎无法辨认的如果地区对一维的信心可延伸到无穷远。自然这句话不能完全与真实数据和检查需要被解释为一个渐近声明样本大小 当有一个渐近分布的类型。区域的参数估计可以近似的信心,然而,计算先验费舍尔信息矩阵或只是从灵敏度矩阵的秩形成 在哪里 和模型输出采样时刻的敏感性的输出组件的参数向量 。不失一般性,但不是没有副作用,因为灵敏度分析是易受参数扩展,(10)可以被认为是根据各种可能定义标准化的敏感性。例如,与异方差的测量噪声,例如,在(8),以减少参数扩展并没有假设对测量噪声的影响,我们认为以下敏感的衍生品(非规范)对模型输出分数参数变化或对数衍生品;也就是说, = 。
上述理论是实现几乎所有的统计模型拟合软件通常基于似然函数的二阶近似或同时,例如,在蒙特卡洛模拟。读者被称为朋友(24),请耐心(23],COPASI [25)的生物和生理模型和NONMEM (26和适应27人口药代动力学和pharmacokinetic-pharmacodynamic建模。
实际的可识别性然后测试在这里长期的主成分分析,例如,Vajda et al。28),我们终于可以给下面的正式定义。
定义2。(描述的系统1)和(7通过非线性最小二乘法识别几乎可识别的如果灵敏度矩阵满秩。
这可以确定通过奇异值分解)提供如下分解:
在哪里 和 的标准正交特征向量矩阵吗和 ,分别为, 是对角线(指上面 子矩阵)和排序奇异值 ,这也是半正定矩阵的特征值的平方根 。的理论(实用)排名被定义为最小的吗 在这 ( ,是一个用户定义的阈值)。一个已知的圣言会由在代表估计参数向量的应用的线性组合 特征向量的 ,与重要性排名由奇异值(18]。
这种常见的应用程序相比,在这篇文章中,我们的目标是利用计算结果对奇异值的低端之间提供一个排名无法辨认的参数,可能区分严格在结构上,松散几乎无法辨认的参数。工作的假设是结构无法辨认的参数应完全零奇异值相关联,而实际上nonidentifiability应该更模糊的定义。
奇异值分解算法实现的通用软件,在MATLAB (MathWorks, Inc .)、美国)或R (29日),通常通过标准线性代数包,例如,LAPACK [30.]。
3所示。新的视角的联合使用结构和实用的可识别性分析
结构可辨认性分析可以提供,而实际的可识别性基于敏感性分析,更深入地洞察了给定模型的性质,可以指示如何reparameterize模型,是无法辨认的。然而,分析方法也可以有效地使用后验,之后进行一些初步的模型拟合数据。为此,实际上是没有必要的所有参数识别,因为调优模型实验数据是可行的即使overparameterized无法辨认的模型(18]。在这种情况下,结构的结果可能表明这是识别子集参数向量。
本文的目的是利用属性和结构可识别性的结果提供解释参数估计结果的分析方法。为此,我们总结已经提到Grobner基的性质。
实用可辨认性技术本质上是基于模拟和研究成本函数的等高线,通常的似然函数。假设最小化收益率独特的参数值,在最低水平曲线定义的信心。Nonidentifiability定义不同的信心在某些地区方向超过给定的阈值。相反,结构可辨认性提供了一种二分答案,不依赖于参数值。
全球可识别性,敏感性分析所得古典的方式显示如果对于一个给定的实验设计参数仍可识别的实际情况在名义(本地可识别性)。如果参数是几乎无法辨认的,只有在第一次测试模型的结构可辨认性有可能知道有一个问题与模型试验设计或结构,必须解决不同的问题在这两种情况下,达到可识别性。
这里我们展示实际的可识别性分析,基于模型输出敏感,可以利用基于微分代数结构可辨认性分析所提供的信息通过应用以下的推理。
一个实用的数值方法有用的评估(非)可辨认性在名义点(本地)是考虑的线性近似5)来评估是否容许小扰动的参数存在。也就是说,如果表达式 满意,在本地,微扰属于的零空间向量的列或者,几何,位于切平面约束表面(5)。
特别是,利用奇异值分解的结果,我们将看到这个联合使用的结构和实际的可识别性分析允许以下:(1)区分识别和无法辨认的参数(2)提供一个独特的识别参数化来降低模型的复杂度和正确地进行优化技术(3)利用分析之间的关系被Grobner基无法辨认的参数。研究者可以选择哪些参数是方便的解决,其先验知识的基础上,分析得出相关的(4)命令参数对他们影响输出功能的能力。这提供了一个有用的建议的肿瘤学家指示哪些参数估计会比其他人更精确的实验数据。
4所示。一个简单的例子
结构的联合使用的有效性和实用的可识别性分析来分析计算相关参数之间的关系无法辨认的模型应用于一个典型的例子:两舱制,对于单变量模型,一个访问池和消除来自两个隔间。输入-输出关系的模型是线性的非线性参数,因此不能减轻意义的例子。该模型由以下方程描述: 进行数值计算,假定以下任意名义参数值: 。输入与单位面积建模为三角形形状的轮廓。
我们第一次执行实际的可识别性基于敏感性模型的输出轨迹的参数,计算标称值 。结果如图1不敏感的相关证据。这个信息是由圣言,奇异值计算数值 这显然支持结论,灵敏度矩阵overparameterized降低等级显示模型。因此,应该通过减少自由度简化。
另一个比特的信息,可以从相关的计算是正确的特征向量(几乎)零奇异值,这是 ,0.6325是相对应的组件 ,0.3162 ,0.3162 ,和0.6325 。它表达了输出的灵敏度对轨迹小扰动的参数向量在这个方向。的敏感性,在这种情况下(几乎)为零,因此一个小位移不修改模型的输出。在实践中,是一个本地徒然的搜索方向,改变模型参数但是不影响系统的输出。
到目前为止,我们知道参数无法辨认的,但是我们不知道这个问题是否停留在模型结构或在实验设置。
结构可识别性从Grobner基决定,获得与给定的排名。原则上,检查Grobner基结构的可识别性,可以从一个点计算参数空间中随机选择的。我们申请,第一次,这种结构性方法名义参数值,不仅知道参数的数字解决方案和具体的功能之间的关系无法辨认的参数在整个复杂的空间,这不是很有用,但也的值参数解决方案和上述参数值的临床利益关系。只有欧盟的两种可识别性的方法允许到达这些结果的实际利益。
的简单的模型(13),就是这样一个Grobner基 消失,正如所料,在上述假设名义参数值;也就是说, 。注意,我们代表数值参数值作为有理数;因此他们所有的计算是不舍入误差。
这个方程 没有提供一个独特的解决方案 ,因为只有三四个未知数的方程。这意味着,在这个例子中,研究人员将获得相同的输入输出行为获得通过将任意值分配给一个参数和使用(14)计算剩余的三个。因此我们现在能够评估nonidentifiability来自模型结构。实际上这是一个重要的发现,因为它表明如何解决nonidentifiability问题:肿瘤学家应该修改模型结构的实验装置。这样就可以避免浪费资源无益地修改实验。上述Grobner基还建议如何修改模型为了使它的唯一标识。一个可能的解决方案,作为自由变量,收益率 这些约束,如图2,确切地定义一个类的等价模型参数对他们描述输出函数的能力。实际上,所有的参数值满足这些约束是等价的描述函数的输出。然而,他们预测的不可观察的变量以不同的方式。这意味着,如果研究者计算参数的实验数据和她/他不知道参数无法辨认的,她/他会忽略的预测完全是随机的。鉴于在大多数肿瘤模型研究的目的是来推断不可测量的变量,这必须绝对避免歧义。正确的办法是消除自由度Grobner基中(见(14)获得一个系统未知参数只有一个解决方案。为了做到这一点,研究者必须解决一个参数为一个合理的值,从独立的来源。在这种情况下,名义价值 的表S1 Elishmereni et al。8)是使用和剩余的名义参数值计算(15)。这里的关键是,这仅仅是一个无限的元素等价类(见(14))的参数对输出函数的解决方案。这意味着,修复一个不同的值时,她/他可以计算不同的相应的解决方案 , 。第二个解决方案将预测的过程但不同时间的不可测量的变量(图3)。
值得注意的是,通过约束非负参数,上述方程提供一系列的容许值 ,因为成为零。因此等价类的定义可以嵌入约束参数,比如积极性,因此可以允许,第一次拒绝一些不可接受的解决方案。这是一个重要的结果所提供的不仅是结构可辨认性分析。
我们可以得出这样的结论:对于每个(容许)的价值和其余的参数计算从Grobner基如前所述,模型的输入输出行为是不变的;即,测量输出不改变通过移动表面上的参数 。这是显示在图3,状态轨迹的不同的容许值报告。正如预期的那样,测量状态变量的时间进程, ,与参数化并没有改变,但唯一的吗隐藏的状态, 。
5。一个数学模型来评估抗肿瘤活性IL-21和潜在的免疫疗法的治疗
我们选择显示我们的结果的一个数学模型中获取灵感interleukin-21 (IL-21)免疫疗法基于系统的状态的生物学(8]。最初的模型是研究开发抗肿瘤根除IL-21对肿瘤的影响在三个不同的癌症不同的免疫原性和生长动力学(4]。我们将使用的模型nonimmunogenic黑色素瘤B16转椅作为基准模型的应用方法。
尤其是底层生物过程及其参数模型描述最初评估从肿瘤小鼠实验数据处理IL-21通过三种不同的管理方法(第一个药物应用与肿瘤有关的质量;另外两个是独立的肿瘤。这个模型已经先后修改,包含在一个更全面的PK-PD-disease模型来预测有关场景IL-21治疗后IC, SC、或IP管理在不同癌症的迹象。
在这个模型中,每个参数都有一个特定的物理意义和明显不同参数数值估计的实验数据导致不同的结论。给定的临床相关性研究基于这一模型,就基本重要性(1)知道估计参数值是唯一的或如果有类的参数等效输入/输出和(2)分析计算等价类。
下面我们报告ODE模型的方程,在物流的增长被认为肿瘤细胞 : 在哪里五个状态变量;是已知的输入; ,输出方程; 是未知参数向量。
详细推导的模型可以发现在8]。
只有简单的演示,我们将假定如下:
(1)输入所描述的是一个指数函数模拟PK模型(8]。
(2)统一的采样计划。
(3)名义参数值= ,190年0.1,0.1,0.0018,1501.4,0.376,5.184,0.014,0.08,0.01,1.054,0.54,0.095,0.26,0.018,表中给出的S1 Elishmereni et al。8]。
(4)初始条件的状态变量是已知的。
这项研究的结果不论上述假设。
首先,通过应用微分代数算法中描述的部分2.2,我们在标称参数值计算Grobner基并得到以下结果。
参数 同时,标识吗无法辨认的。结果的新颖性是Grobner基提供了以下分析之间的关系无法辨认的参数保持在整个复杂的空间但在临床关心的参数值: 我们知道所有参数的值 ,满足上述前两个方程, 令人满意的最后两个,同样描述模型的输出函数;因此,他们不能被任何sensitivity-based方法区分。方程(17)表明自由度的数量,并提供具体的约束包括到模型方程以达到全球的可识别性。在这种情况下,很容易看到的17),只有两个自由参数 。包括(17在模型方程(16),四个冗余参数限制为两个自由参数的函数。
现在我们想证明这个结果可以定性由sensitivity-based可识别性的方法,可能到达发现上述六个无法辨认的参数之间的相关性。
在前面的简单的例子,看到部分4为了检查实际模型的可识别性(16),我们计算的灵敏度矩阵模型和灵敏度矩阵的奇异值分解,如部分所述2.3。奇异值降序排序,提供一个排名中参数对他们影响输出功能的能力,显示如下:
(我)上,最影响的参数输出函数,从而提供最可靠的估计
(2)较低的一侧,输出之间的线性关系的敏感性,如果灵敏度矩阵的奇异值为零
在图4,敏感的奇异值矩阵的模型(16以减少顺序)。很明显,模型是几乎无法辨认的,因为至少有两个奇异值几乎为零。这意味着至少有两个明显的候选解决方案无法辨认的参数组合。我们感兴趣的是这些最小奇异值和相应的特征向量。我们报告在表1最后四列代表最小奇异值对应的特征向量(SV)在相反的顺序。最小的SV揭示了三个参数之间的关系 的数学形式,这种关系是由(17)所提供的结构可识别性。有趣的是要注意到,同一列中的值显示依赖这些参数也 ,这是结构性的。因此我们知道,达到可辨认性研究者应该修改实验装置,而不是模型结构。
剩下的特征向量报告在表1显示有参数几乎无法辨认的,即使他们被发现是结构识别。例如,特别是通过相应参数的值”“在第二特征向量或”“在最后一个特征向量,很明显,这两个结构参数识别是几乎无法辨认的。这并不奇怪;事实上,几乎无法估计模型参数可能是由于许多不同的原因,如(1)过度噪音测量,(2)差或非常稀疏采样时间表,和(3)实验设计不佳,测量位置或输入不够丰富。然而,如果模型是几乎无法辨认的,只有首先检查结构可辨认性有可能知道问题了在一个毫无根据的模型复杂性或上述原因相关的实验数据。
6。结论
数学ODE模型用于肿瘤研究一般复杂的模型。出于这个原因,经常无法辨认的;也就是说,他们有无限数量的参数的解决方案。然而,这个问题并不总是承认,被忽视的事实一个参数有更多的解决方案,研究者可以到达完全错误的结论。模型可识别性测试是必要的,以确定一个模型可以从实验数据可能推断。在本文中,我们提出一个统一的两种不同的观点可辨认性分析技术和激励他们的联合使用。这两种方法,即结构可识别性和实际的可识别性,传统上认为是不相交的,因为他们是基础,反过来,对微分代数运算和数值模拟的系统方程。
然而,结构分析可以提供有用的实用信息如果应用在特定点的临床利益属于容许参数空间。
在本文中,我们提出利用第一结构可辨认性测试和先后,利用其分析结果,灵敏度的方法。第一次的共同实现这两个可识别性方法允许以下:(1)理清各种原因与sensitivity-based nonidentifiability评估的方法,实际上提供一些额外的信息有助于实验设计(先天)和参数估计结果的解释(后验)(2)完全了解相关参数之间的解析关系(3)模型的复杂性减少重新定义一个可识别的模型相当于原来的,但减少了未知参数的数量(4)使从真实数据的参数识别过程更严格的和可靠的
上述研究结果将有助于肿瘤的预后决策同时减少与临床相关的成本的发展。
原则上,提出整个方法不需要实验数据,因此它可以被视为一种工具来解决实验设计问题。此外,它是可实现通过使用可用微分代数软件一起统计软件包。
最后,表明计算分析无法辨认的参数之间的关系是一种有效的方法来发现nonaccessible变量的临床利益的行为,我们运用我们的方法相关的基准模型:一个数学模型来研究“体内”抗肿瘤活性interleukin-21 (IL-21)根除肿瘤在小鼠不同癌症。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。