结合坏死和贝伐单抗作用的肿瘤生长模型

摘要

肿瘤生长模型对于创建癌症治疗的工程背景非常重要，无论是通过使用模型来模拟和评估治疗方案，还是结合控制工程，通过设计治疗方案。一个定义明确的肿瘤生长模型必须描述其生理过程和测量方法。生长中的肿瘤由死亡的肿瘤细胞(形成坏死部分)和活的、正在增殖的肿瘤细胞(形成增殖部分)组成;当测量肿瘤体积时，这些部分一起测量。目前已知的肿瘤生长模型大多没有考虑坏死部分的建模。目前的研究从贝伐单抗治疗下的最小肿瘤生长模型出发，将坏死部分的体积和动力学以及应用药物的药效学和混合顺序药代动力学进行扩展。以小鼠为宿主，以结肠腺癌为肿瘤，以贝伐单抗为治疗药物，对扩展模型进行了验证。结果表明，扩展后的模型能较好地描述重要的生理现象，并能较好地拟合测量值的平均值。

1.介绍

血管生成，即新血管的形成，是原发肿瘤生长所需的一个基本过程[1］．因此，血管生成的抑制是一种对抗癌症的有希望的方式[2，3.］．然而，抗血管生成治疗的最佳方案仍在临床实践中研究[4］．

在文献中考虑了对照理论的应用，给予了许多作者的抗血管生成药物剂量问题的方法;例如，[5- - - - - -10.］．然而，如果存在含有药物效果的肿瘤生长的可靠模型，则只能足够施用控制工程方法。文献中的大多数闭环控制方法都基于Hahnfeldt模型[11.或其某些修改版本，例如，[12.］．该模型使用二阶模型（不含药代动力学）来定义肿瘤和脉管系统的动态，由非线性微分方程描述。

在 [13.[表明，可以通过使用含有线性和双线性术语的简单的一阶模型（没有药代动力学）来描述肿瘤动力学，其中双线性术语定义药物对肿瘤动力学的影响并确保阳性系统。该模型具有解释小鼠接受一次注射的实验以及几乎所有基本生理过程的实验。这个最小的模型，详细介绍2，似乎是一个很有前景的应用模型，因为它有一个相对简单的结构(与Hahnfeldt模型相反，它的微分方程包含线性项和只有一个双线性项)，并且也可以用于控制器设计目的[14.］．

然而，该模型没有考虑肿瘤细胞坏死的现象，而肿瘤细胞坏死是肿瘤生长过程中发生的一个重要过程。肿瘤有坏死部分，由坏死的肿瘤细胞组成，但坏死细胞对肿瘤生长动力学的影响仍在研究中。一方面，坏死细胞通常引起炎症反应，可能导致肿瘤消退，因此可用于癌症治疗。另一方面，坏死细胞刺激大多数癌细胞的增殖和血管生成(通过肿瘤坏死因子)，导致肿瘤的促进。因此，坏死区域可能具有促肿瘤作用或抗肿瘤作用[15.，16.］．这些现象尚不清楚，但我们可以清楚地说明坏死的肿瘤细胞在肿瘤内消耗空间，因此当肿瘤测量完成时，我们也测量坏死和增殖的肿瘤细胞。然而，重要的是将坏死肿瘤体积与活肿瘤体积分开。因此，为了具有更可靠的肿瘤模型，我们也需要掺入肿瘤坏死的影响。

此外，大多数肿瘤生长模型没有考虑药物的药效，也就是说，这种现象增加了药物剂量并不一定导致药物的效果按比例增加。药物的作用被认为是与米氏动力学，我们使用混合阶的药代动力学模型来描述药物的消耗。在 [17.结果表明，如果我们每天给予小剂量的药物，则治疗更有效，而不是在治疗开始时给药更大的量，无论药物慢慢耗尽。在我们的模型中使用混合阶药代动力学和药效动力学，我们能够描述这种现象，这是最小模型中无法描述的[13.］．

在部分3.，我们扩展了最小模型以掺入肿瘤坏死的影响，并给出三阶模型来描述增殖和坏死性肿瘤细胞的动态，并使用混合阶药代动力学和标准药效学描述应用抑制剂的动态。新模型的输出是增殖和坏死肿瘤体积的总和;我们在部分使用此输出进行参数识别4．

我们使用C57BL / 6小鼠的实验中的测量，使用C38腺癌作为肿瘤和贝伐单抗作为抑制剂[17.］．C38结肠腺癌是公知和广泛使用的小鼠肿瘤，这是源自结肠的黏膜的柱状上皮，并具有以下优点：(我)它在小鼠中快速生长（2-3周后，它达到致命大小）;（ii）由于其特异性，无需使用免疫抑制的小鼠;(3)一块肿瘤可以植入小鼠皮下;(iv)它具有大的相对血管区域;（v）它通常不会转移;（vi）肿瘤细胞造成强hypoxial反应。

实验中使用的肿瘤的这些特性有利于我们创建一个简单但描述性的肿瘤生长模型在血管生成抑制的作用下。

结果表明，所提出的模型能够解释测量值(对测量值的平均值有很好的拟合)，同时也能建模肿瘤动力学最重要的生理特性。

2.最小肿瘤生长模型

提出了蜂蜡处理下的最小肿瘤生长模型[13.[进一步修饰以在以下部分中产生更现实的肿瘤生长模型。最小的肿瘤生长模型可以用类比化学反应来解释。假设物种代表肿瘤体积，物种表示抑制剂水平，而表示模型外面的舱室（我们使用它来表示流入和外流）。然后，该模型可以被视为与以下方程的虚构化学反应：(我) 定义该肿瘤细胞增殖（除）与肿瘤生长速率 ；（ii） 这定义了有一个流出的抑制剂与反应速率系数 ，即抑制剂的清除;(3) 这定义了如果有抑制剂()，然后显示肿瘤的生长(）被抑制。

最后一个等式表达了应用药物对肿瘤生长的抑制作用。注意，该等式定义了药物对肿瘤体积的直接影响;然而，在生理过程中，效果是间接的。这将详细说明5．如果没有适当的治疗，肿瘤会产生血管生成信号分子，结果，宿主体在肿瘤周围产生致密的脉管系统，并且肿瘤生长到该脉管系统中;因此，它具有增殖所需的营养来源[1］．例如，如果血管生成被抑制，例如，随着血管生成抑制剂（如Bevacizumab），血管系统将不那么密集;因此肿瘤生长速率将减少。

可基于与技术的化学反应方程式来创建的模型的微分方程，例如，从[18.- - - - - -20.]使用大规模动作动力学。得到的微分方程和系统的输出是 在哪里表示肿瘤体积的功能 ， 表示中抑制剂水平的作用 ，输出函数(我们可以测量的)在吗 ，和为输入函数，测定抑制剂注射速率为mg/(kg·d)。该模型有三个参数，肿瘤的生长速率在吗 ，抑制率是否以kg/(mg·day)和是抑制剂的在间隙 ．

静脉内贝伐单抗注射液的间隙是＝/3.9 1 /每日收购[21.］．这个参数没有为[13.，17.];然而，其他参数是在[13.]，他们的价值观＝0.27 1/day and= 0.0074公斤/ (mg·天)。

这个模型非常简单(只包含一个双线性项，而其他所有项都是线性的)，它描述了血管生成抑制剂治疗下的肿瘤生长。该模型的新颖之处在于肿瘤生长的微分方程包含一个线性项和一个双线性项。该抑制剂的微分方程基于药物的一级药代动力学方程，可在标准文献中找到;例如，[11.］．微分方程定义了一个正系统，即，如果所有初始条件是正的，则微分方程的解也为正。

3.扩展肿瘤生长模型

前一段中讨论的肿瘤生长模型包括肿瘤体积演变的基本生理过程，即肿瘤的增殖和药物的抑制作用。它在[13.[基于小鼠实验的测量，使用参数鉴定和验证，该模型还能够解释一些实验结果以及一些限制。

有一个基本的生理过程是没有在最小模型中模拟出来的:肿瘤细胞坏死。坏死见于所有肿瘤[1];因此，测量的肿瘤体积是增殖（生命）和坏死（死亡）肿瘤细胞的总体积。由于坏死细胞对肿瘤生长具有重要影响;这意味着如果我们想要创造有效的肿瘤生长模型，模拟坏死的肿瘤体积至关重要。

此外，[中的最小模型13.不能解释[17.］．在 [17.]，它在统计上显示，频繁，小剂量的药物（每天1/18mg / kg，相当于  mg/ml serum level each day), have significantly larger effect on tumor growth than one large dose (10 mg/kg, equivalent to 0.171 mg/ml serum level) at the beginning of the treatment. The model in [13.未能重现这一结果;因此，对模型进行了修改，将药物的药效学纳入模型。

我们通过将坏死肿瘤体积的动力学和药物的药效学先前定义的模型延伸。类似第2，我们用下列符号给出微分方程的化学等价物:物种表示增殖肿瘤的体积、种类代表坏死的肿瘤体积和物种代表抑制剂血清水平。模型的方程为:(我) 定义该肿瘤细胞增殖（除）与肿瘤生长速率 ．使用大规模动作动力学，这个方程式导致术语 ；（ii） 限定肿瘤细胞的坏死（死亡）与坏死率 ．注意，这种坏死是独立于治疗。使用大规模动作动力学，这种方程改变了术语的增殖和坏死肿瘤卷的动态 ， ；(3) 这定义了有一个流出的抑制剂与反应速率系数 ，即抑制剂的清除。我们使用米凯利斯-曼腾动力学来建立药物动力学的混合顺序模型，所以这个方程得到了这个术语 ，参数在哪里是抑制剂的michaelis-menten常数;(iv) 定义抑制剂与血管生成信号传导分子结合，其浓度与增殖肿瘤体积成比例;结果，抑制血管的形成;因此，抑制增殖肿瘤细胞的生长，并进行坏死。用Michaelis-Menten常数与michaelis-menten动力学考虑抑制的效果（称为中位有效剂量[22.)，从而得到速度项 ．对体积的这种抑制作用被反应速度系数考虑 ．这种方程对增殖和坏死肿瘤卷的动态的影响是由条款表示的 和 ．由于这些术语具有尺寸mm^3./天，这些术语不能直接用于修改抑制剂血清水平的动态，因为它有mg/(ml·天)的量程。因此，我们使用常数与维度(毫克/毫升·毫米^3.)来定义这个术语 ．而不是 ，我们将使用常数 在本文的剩余部分。

这些术语的组合给出了扩展肿瘤生长模型的微分方程： 在哪里肿瘤体积增殖的时间函数在吗 ， 是坏死肿瘤体积的时间函数 ， 是mg / ml抑制剂血清水平的时间函数，和输入是Mg /（ml·日）中抑制剂注射率的时间函数。

模型的参数列于表中1其中给出了它们的符号、名称和维度。该表还包含了识别后产生的参数值，将在本节中详细说明4．

输出系统的大小为测量的肿瘤体积，单位为毫米^3.这是增殖的总和（)及坏死(）肿瘤体积;那是，

输出的动态由微分方程描述 这是……的总和。4） 和 （5）;因此，测量的肿瘤体积的变化只取决于肿瘤生长速率常数和增殖的肿瘤体积的实际体积。

我们将使用[23.]来证明该模型是非负的;也就是说，对于非负初始条件和非负输入，微分方程的解总是非负的。它在[23.,命题 如果仅与动态系统的微分方程的右侧对应的矢量字段基本上是非负的，则动态系统是非负的IF。据说一个矢量字段基本上是非未负化的这个分量是非负的状态变量为零，其他状态都是非负的。定义系统动力学的向量场，由(4) - (6)本质上是非负的，因为(我) ；因此，载体场的第一个组件是非负的IF ；（ii） ,如果 ；(3) ,如果 ．

因此，与动态系统由所述微分方程定义（4) - (6)是负的。注意这里我们已经假设了 这是基于生理学考虑，我们不能从患者拿出药物，所以输入不能在实践中消极;然而，理论上它可能是消极的。

4.参数辨识结果

参数识别是用老鼠做的实验进行的，实验详情见[17.］．与C38结肠腺癌的C57BL / 6小鼠用贝伐单抗使用两种不同的疗法治疗。

（i）治疗1．5只小鼠(小鼠C1-C5)在治疗开始时注射0.171 mg/ml贝伐单抗(图1)1(一)）.

（ii）治疗2．9只老鼠(小鼠E1-E9)  mg/ml injection of bevacizumab each day for 18 days (Figure1 (b)）.

使用大于100000次进行的随机和梯度的搜索算法的组合来完成参数识别，该次数旨在最小化模拟总肿瘤体积的距离和最小二乘意义上的测量肿瘤体积。表格中呈现导致最小方格错误的参数1．注意中位有效剂量()的抑制剂未鉴定;这个值是针对贝伐单抗的[22.］．最初增殖的肿瘤体积被识别为参数;该值是模拟中增殖肿瘤体积的初始值，而我们假设最初是坏死部分具有零体积。我们使用这种假设，因为在实验中，形态学上均匀的癌细胞被皮下植入没有坏死部分的[24.］．

图中显示了治疗1和治疗2的模拟肿瘤总体积以及测量值和平均值1(一)和1 (b)， 分别。使用具有所识别的参数的模型的模拟疗法显示出良好的适合于最小二乘意义的测量值;它们接近测量的平均值。由于治疗的九只小鼠2并且仅用于治疗1，但是在鉴定过程中使用相同的重量测量，因此得到的结果更接近来自小鼠E1-E9的测量的平均值（接受治疗2）.注意，平均仅在测量时有效（由厚点表示）;虚线曲线只是一个线性插值，用于视觉清晰度。应该强调的是，图中所示的数量1(一)和1 (b)是总的肿瘤体积，即，增殖和坏死肿瘤体积的总和（ ）.

figure2（a）显示了模拟治疗1后的总肿瘤体积和坏死肿瘤体积。最终肿瘤总体积为4741 ，与1529年坏死部分。figure2（b）显示了模拟治疗2后的总肿瘤体积和坏死肿瘤体积。本例最终肿瘤体积为3713与1931年坏死部分。

figure3(一个)shows the inhibitor serum level as a result of the simulation of Therapy 1. The inhibitor serum level is initially 0.171 mg/ml and decreases and depletes in about two weeks. Figure3 (b)显示抑制剂血清水平，导致治疗疗效2显示2.抑制剂血清水平最初 毫克/毫升，在一定的时间间隔内减少，但由于每天注射，每天重新填充。起初，抑制剂血清水平的平均值增加，但随着肿瘤体积的增加，它开始下降。

两种疗法的模拟最终肿瘤体积和使用过的药物总量如表所示2．仿真结果表明，应用Therapy 2的肿瘤体积比应用Therapy 1的肿瘤体积小得多，而使用的药物是前者的10倍，如[17.］．

5.讨论

血管生成的一个关键因子是VEGF(血管内皮生长因子)。贝伐单抗抑制vegf诱导的内皮细胞增殖[25.］．贝伐单抗的间隙是一个复杂的过程，其依赖于几个因素，即对体重，性别，血清白蛋白，碱性磷酸酶（ALP），和血清天冬氨酸转氨酶（AST）26.，27.］．在我们之前的小鼠实验中[17.]小鼠均为雄性C57Bl/6小鼠20 g。由于我们的目标是创建尽可能紧凑的模型，因此纳入血清白蛋白、ALP和AST变化等影响超出了我们的范围。然而，贝伐单抗的清除也取决于肿瘤负荷。肿瘤负荷较低的患者清除率较低[28.，29.这个模型很重要。贝伐单抗的估计清除率为0.207 1/天(95% CI, 0.188-0.226 1/天)[26.］．在延长肿瘤生长模型中鉴定为0.1825/天的间隙参数。

另一个值得注意的现象是贝伐单抗的代谢谱，它被发现与一种不与VEGF结合的本地IgG(免疫球蛋白G抗体)分子相似[30.］．主要的组织相容性综合体（MHC）I类相关受体FCRN（新生儿FC受体），其可以在小动脉和毛细血管内皮中发现，调节跨组织的IgG贩运[31.因此，在Bevacizumab的间隙中也发挥着重要作用。血清Bevacizumab有两种耗尽方式（图4）.明显的过程是与细胞表面受体结合;这就是该药物的作用机制，即抑制血管生成，导致肿瘤细胞坏死。该过程采用Michaelis-Menten动力学模型，使用中值有效剂量 ，结果是 ．与细胞表面受体结合的反应速率为（ ）.另一种消耗方式是体相非特异性内吞作用[32.它是通过胞饮作用将细胞外贝伐单抗摄取到分解代谢细胞的核内体中，并与FcRn结合[33.］．这种结合保护贝伐珠单抗不被降解和全身消除，并表明在血清中循环使用，这说明血管生成抑制剂的半衰期更长。该过程采用Michaelis-Menten混合阶模型进行建模，得到term ．内化的反应速率成核内体是 ．

癌症不是由同质的细胞群组成，而是由不同的肿瘤细胞亚群组成。有活跃的、不断增殖的细胞(通常这些细胞位于肿瘤表面或活/新生血管附近)，但也有不活跃的细胞。大多数不活跃的细胞已经死亡，例如，由于缺氧;这些细胞形成坏死区域;然而，有一些特殊类型的肿瘤细胞只是暂时不活跃，并具有传播潜能。这些静止的细胞也被称为癌症干细胞或干细胞样细胞。癌症干细胞处于可逆的G0期，由于肿瘤蛋白p53、视网膜母细胞瘤蛋白(RB)和周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKIs)等特定信号通路和分子，这些细胞可能从G0期逃逸[34.］．静止细胞可以迁移到甚至长时间的肿瘤休眠的远端位置。此外，干细胞也存在于肿瘤内，导致耐常规化学和放射疗法的能力[35.］．本实验以C38结肠腺癌为典型不转移的肿瘤细胞系;因此，对分散的静止细胞进行建模是不合适的。引物肿瘤内的静止细胞在常规治疗(如化疗)中具有重要作用，但它们在抗血管生成单药治疗中的作用尚不清楚。Cai等[36.[假设四种不同的肿瘤细胞表型：增殖细胞，静脉细胞，坏死细胞和迁移细胞，模拟肿瘤生长及其微环境。当肿瘤细胞“满足生存条件但没有相邻空间来增殖时，它们的静态细胞的标准是这种情况的情况是这种情况。[36.］．在这种不利的空间条件下停止（并且氧气供应足够），静态细胞将转回增殖细胞。在我们的实验中，由于肿瘤的皮下定位，这些限制空间条件不是推测;因此，我们的扩展肿瘤模型不包含静态细胞的影响;我们考虑了这些细胞作为增殖细胞。

在延长的肿瘤生长模型中，血管生成抑制剂的作用被考虑为对肿瘤细胞的直接影响，而不是通过肿瘤脉管系统的间接效果。这种建模方法的目的是歧管。一方面，我们的目标是考虑最重要和可分离的效果的肿瘤生长。以前我们发现血管系统体积变化和肿瘤体积变化及时几乎不能分开[37.，38.]，这意味着识别对应于脉管系统动力学的参数之一是很难如果肿瘤脉管系统的测量不可用。这将限制在基于模型的个体化治疗的肿瘤生长模型的应用前景，因为参数特定的标识的患者可以要求患者的肿瘤血管系统的测量。在这里，我们提出，不需要血管测量用于识别的描述模型。在另一方面，我们发现VEGF抑制可能对肿瘤细胞的直接作用会削弱肿瘤生长和转移[39.］．抑制血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）阻断肿瘤细胞迁移，侵袭和人结肠癌细胞中的菌落形成[40］．

由于药物的药效学，抑制剂对肿瘤生长的影响是有限的。为了分析这种效果，我们检查了两个极端情况。（1）没有药物存在，也就是说， ．在这种情况下，肿瘤的增殖体积动力学描述为 并将该溶液为任何微分方程 是 使用表中的参数值1，阳性时间的增殖肿瘤体积没有治疗 (2）药物的血清水平高;考虑这样一种情况 ．由于药效动力学，术语的价值（4）描述药物的效果是 因此增殖的肿瘤体积动力学由差分方程来描述 这个方程的解 是 使用表中的参数值1，增殖瘤体积为阳性倍数，以无穷血清水平给药 这意味着，对于任何积极的时间和阳性血清水平 ，增殖肿瘤体积是有界的 解决问题的方法4）可以近似 由于……的价值不大（因此在我们的近似下，我们忽略了效果上）.这表明肿瘤的生长是通过指数曲线描述和抑制剂修改的速度增长。

由于…的结果16.)，应用药物不能阻止肿瘤的生长;然而，它可以降低肿瘤的生长速度，从而延长生存时间。当且仅当参数满足不等式时，肿瘤生长才能停止 表中的参数值1不满足这种不平等;因此，肿瘤的生长是无法停止的。这一结果表明，理论上肿瘤的生长是可以被抑制的

（1）增加…的价值 ，通过寻找更有效的血管生成药物可以进行。(2）增加…的价值 ，这可以通过抗血管生成治疗与其它疗法攻击增殖的肿瘤，即，化疗或放疗相结合来完成。

模型行为显示了贝伐单抗不能停止肿瘤生长的已知事实。由于提交人的知识，这是唯一包含具有这种性质的血管生成抑制作用的肿瘤生长模型。此模型可以延长，以纳入与Bevacizumab组合治疗中适用的其他药物的效果，这是此处提出的研究背后的主要动机之一。

由于扩展模型的结构是从原来的微小模型的不同呈现在[13.，识别后的参数比较不能直接进行，必须经过下面讨论的一些转换。此外，需要注意的是，两种情况下的识别都是通过使测量值的最小平方误差最小化来完成的;在[13.]仅使用小鼠C1-C4的测量值;但是，在这里，我们使用了小鼠C1-C5和E1-E9的测量;因此，所得到的参数必须不同。

首先考虑没有药物的肿瘤动态。在最小模型中[13.[没有药物的肿瘤生长动态 (考虑(1), )，而在扩展模型中，没有药物的肿瘤生长受 （（4), ）.The tumor growth rate for the minimal model is 0.27 1/day, while the transformed “net” tumor growth rate for the extended model is ．

接下来，考虑药物对时刻在第一个大剂量注射（10mg / kg的最小模型和等效0.171mg / ml血清水平的延长模型的等效0.171mg / ml血清水平）时瞬间对肿瘤生长动力学的影响。表示最小模型的抑制率 ，，表示扩展模型的抑制率为 ．请注意，尺寸是kg/(mg·day)，而尺寸是是 ．出现注射时，药物对肿瘤生长动力学的影响是由mg/kg为最小模型和对于扩展模型(自 ）.如果我们等同于这些术语，这些效果是等同的;因此 ．这意味着新的抑制率应相比10倍旧抑制率，即， ．新抑制率的价值是1 /天,  mg/kg = 0.074 1/day.

肿瘤“净”生长速率( )，扩展模型的抑制率高于[中最小模型的值。13.］．在扩展模型的鉴定过程中，也使用了小鼠E1-E9的测量值，而对于最小模型，仅使用小鼠C1-C4的测量值。因为对于小鼠E1-E9，抑制剂的输入量和产生的肿瘤体积都低于小鼠C1-C4;根据扩展模型，该药物的抑制作用较高。

在识别后获得的值描述了测量的平均值等，因此群体的平均值，而不是特定小鼠中的肿瘤生长动态。然而，随着肿瘤生长速率的小扰动，坏死率和抑制率，可以用所提出的模型描述所有单个小鼠测量。在未来的作品中，我们将创建一个混合效果模型[41.];也就是说，我们将根据测量值确定参数的方差。

6.结论和未来的作品

我们已经表明，扩展模型能够描述最相关的生理现象，并解释了测量。模型结构保持尽可能简单;微分方程中的大多数术语是线性的，除了药效学和药代动力学之外;然而，这些非线性术语是描述在[17.也就是说，尽管药物消耗时间很长，但更频繁的剂量比大剂量的初始剂量更有效。

然而，简单的价格是价格：脉管系统的动态未被建模。对于血管系统动态的良好模型和抑制对肿瘤脉管系统的影响，见[42.］．然而，结果表明，该扩展模型能够有效地描述了肿瘤的生长动力学，即使没有脉管系统建模;因此，我们却忽视了血管动力学（注意，模拟血管动力学会增加系统的顺序，因此该模型将复杂得多）。另外，实验在[未处理肿瘤进行38.的研究表明，肿瘤动力学可以用一阶模型来描述，这意味着肿瘤生长动力学主导着脉管系统动力学，这也意味着如果没有脉管系统的测量，识别脉管系统动力学的参数是一项艰巨的任务，或几乎不可能。然而，在我们的实验中，这些测量是不可用的。

模型的结构和确定的参数表明贝伐单抗单药治疗不能阻止肿瘤的生长;然而，临床实践证明，它可以减缓肿瘤的生长[22.］．根据该模型，可以通过寻找更有效的药物或将贝伐单抗与其他治疗方法结合来阻止肿瘤的生长。这在临床实践中也得到了承认，因为贝伐单抗最近在联合治疗中被广泛使用[3.］．

本研究的主要目标是模拟贝伐单抗对肿瘤生长的影响;然而，长期目标是模拟贝伐单抗与其他药物联合治疗的效果。由于联合治疗的效果建模在许多方面(识别、实验设计等)具有挑战性，因此仅分析和建模贝伐单抗的效果是有益的;这样，它的作用就与其他药物分开了。在我们未来的工作中，我们将扩展这里提出的模型，使其能够描述混合疗法。提出的模型结构为该扩展提供了良好的基础。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

该项目已收到欧洲联盟Horizo​​ n 2020研究和创新计划下的欧洲研究委员会（ERC）的资金（Grant协议号。679681）。

参考文献

1. B.Döme，S.Paku，B. Somlai和J.Tímár“皮肤黑素瘤的血管化涉及船只共同，并具有临床意义，”病理学杂志， 2002年，第197卷，第355-362页。视图:谷歌学术
2. a.l. Harris，“血管生成作为癌症控制的新靶点”，欧洲癌症补充剂杂志，卷。1，不。2，pp。1-12,2003。视图:出版商网站|谷歌学术
3. I. Ilic, S. Jankovic和M. Ilic，“贝伐单抗联合化疗提高转移性结直肠癌患者的生存:来自荟萃分析的证据，”普罗斯一体，第11卷，第5期。文章编号e0161912, 2016。视图:出版商网站|谷歌学术
4. J. H.迪斯特勒，A.的Hirth，M. Kurowska-Stolarska，R. E.盖伊，S.盖伊，和O.迪斯特勒，“在血管生成的分子控制血管生成和血管生成抑制因子，”核医学和分子成像季刊，第47卷，第47期。3，页149-161,2003。视图:谷歌学术
5. J. Klamka，H.毛雷尔和A. Swierniak，“本地可控性和用于与控制延迟相结合抗癌疗法的模型优化控制，”数学生物科学与工程第14卷第2期1，pp。195-216，2017年。视图:出版商网站|谷歌学术
6. F. S. Lobato，V. S. Machado和V. Steffen，“使用多目标优化差分演进的肿瘤治疗中药物管理的最佳控制策略的测定”Biomedicine中的计算机方法和程序，卷。131，pp。51-61,2016。视图:出版商网站|谷歌学术
7. N. Nath，T. Burg，D. M. Dawson和E.Ieasere，“优化肿瘤最小化的抗血管生成治疗”2010年美国控制会议论文集，(ACC’10)， pp. 1242-1247, IEEE, Baltimore, MD, USA, July 2010。视图:谷歌学术
8. U. Ledzewicz和H. Schättler，“肿瘤抗血管生成数学模型的最佳控制分析”，最优控制应用与方法，卷。29，不。1，pp。41-57,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
9. J. Sápi, D. A. Drexler, I. Harmati, Z. Sápi，和L. Kovács，“抗血管生成治疗下肿瘤生长模型的定性分析，选择有效操作点和控制器设计参数”，最优控制应用与方法，第37卷，第2期5, pp. 848-866, 2016。视图:谷歌学术
10. J. Sápi, D. A. Drexler，和L. Kovács，“基于离散时间控制器的治疗相对于基于协议的癌症治疗的潜在好处，”Acta Polytechnica Hungarica第14卷第2期1，第11-23页，2017。视图:谷歌学术
11. P.Hahnfeldt，D. Panigray，J. Folkman和L.Hlatky，“血管生成信号下的肿瘤发育：肿瘤生长，治疗反应和后血管休眠的动态理论”癌症研究，卷。59，没有。19，PP。4770-4775，1999。视图:谷歌学术
12. A. D'Onofrio和A.Gandolfi，“抗血管生成治疗的肿瘤消除：Hahnfeldt等人的分析与扩展。（1999），“数学生物科学号，第191卷。2，页159-184,2004。视图:出版商网站|谷歌学术|Mathscinet.
13. D. A. Drexler, J. Sápi，和L. Kovács，“使用贝伐单抗的肿瘤生长与血管生成抑制的最小模型”2017 IEEE第十五届应用机器智能与信息学国际研讨会论文集，pp.185-190，IEEE，Herl'any，斯洛伐克，2017年。视图:谷歌学术
14. D. A. Drexler，J.Sápi和L.Kovács，“用贝伐单抗治疗的肿瘤生长最小模型的阳性控制”第12届IEEE工业电子与应用会议论文集，pp.2081-2084，IEEE，暹粒，柬埔寨，2017年。视图:谷歌学术
15. 王昕、林毅夫，《肿瘤坏死因子与癌症，伙伴还是敌人?》Pharmacologica学报，卷。29，不。11，PP。1275-1288，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
16. S. Y. Proskuryakov和V. L.加拜，“肿瘤细胞坏死的机制，”目前的药物设计，第16卷，第5期。1，页56-68,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
17. J. SAPI，L.科瓦奇，D. A.德雷克斯勒，P. Kocsis的，D.Gajári和Z. SAPI，“为最有效的治疗贝伐单抗的肿瘤体积估计和准连续给药”，普罗斯一体，卷。10，没有。11，物品ID E0142190，PP。1-20,2015。视图:出版商网站|谷歌学术
18. P. Érdi和J. Tóth，化学反应的数学模型。确定性和随机模型的理论与应用，普林斯顿大学出版社，美国新泽西州，1989。
19. D. A.德雷克斯勒和J. Tóth，《化学反应的全球可控性》数学化学杂志，卷。54，PP。1327-1350,2016。视图:谷歌学术
20. D. A. Drexler，E.Virágh和J.Tóth，“与温度和流入控制的反应的可控性和可达性”，燃料，第211卷，906-911页，2018年，http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s0016236117312036.．视图:出版商网站|谷歌学术
21. F. Wu, M. Tamhane, M. E. Morris，“小鼠IV和SC给药后近红外染料标记贝伐单抗的药代动力学、淋巴结吸收和机制PK模型，”AAPS杂志第14卷第2期2，pp。252-261,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
22. H.-P。Gerber和N. Ferrara，“贝伐珠单抗单药或联合细胞毒性治疗临床前研究的药理学和药效学”癌症研究，卷。65，不。3，pp。671-680,2005。视图:谷歌学术
23. W. M. Haddad，V.S.Chellaboina和Q. Hui，非负和隔间动力系统，普林斯顿大学出版社，NJ，美国，2010年。视图:出版商网站|Mathscinet.
24. L. Goldshaid，E. Rubinstein，A.Brantis等人，“新颖的设计原则使成像和治疗剂的特定靶向乳腺肿瘤中的坏死域，”乳腺癌研究，第12卷，第2期3,货号。R29, 2010年。视图:出版商网站|谷歌学术
25. “Genentech公司，‘阿瓦斯汀处方信息’（贝伐单抗）”，”http://www.gene.com/download/pdf/avastin_prescribing.pdf.．视图:谷歌学术
26. J.-f.Lu，R.Bruno，S. Eppler，W. novotny，B. lum和J.Gaudreault，“贝伐单抗的临床药代动力学在患有实体瘤的患者”中，“癌症化疗和药理学第62期5，第779-786页，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
27. F. Kazazi-Hyseni, J. H. Beijnen, J. H. M. Schellens，《贝伐单抗》，肿瘤科医生，第15卷，第5期。8，页819-825,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
28. J.Gaudreault，G. Lieberman，F. Kabbinavar，以及贝伐单抗（BV）中的“药代动力学（PK）中的结肠直肠癌（CRC）”，“临床药理学与治疗方法，卷。69,25页，2001年。视图:谷歌学术
29. M. H. Cohen, J. Gootenberg, P. Keegan, R. Pazdur，“FDA药物批准总结:贝伐单抗(Avastin®)联合卡铂和紫杉醇作为晚期/转移性复发非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，”肿瘤科医生，第12卷，第2期6，页713-718,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
30. E. J. Israel, D. F. Wilsker, K. C. Hayes, D. Schoenfeld, and N. E. Simister，“增加了缺乏的小鼠的IgG清除β2微生物：FCRN可能的保护作用，“免疫学杂志，卷。89，没有。4，pp。573-578,1996。视图:出版商网站|谷歌学术
31. 五，Ghetie和E. S. Ward，“主要组织相容性复合体类别相关受体FCRN的多个角色”免疫学年度审查，第18卷，第739-766页，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
32. “欧洲药物局”阿瓦斯汀的科学讨论“，”http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/par_-_cientific_discussion/human/000582/wc500029262.pdf.．视图:谷歌学术
33. L. Yan, K. Hsu, R. A. Beckman，“基于抗体的实体肿瘤治疗”，癌症杂志第14卷第2期3，页178 - 183,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
34. T. H.张和T. A. Rando，《干细胞沉默的分子调控》自然评论分子细胞生物学第14卷第2期6、pp. 329 - 340,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
35. W.陈，董J.，J. Haiech，M.-C.Kilhoffer，和M. Zeniou，“癌症干细胞静止和可塑性如在癌症治疗中的主要挑战，”干细胞国际， 2016年第1期，文章编号1740936,16页，2016年。视图:出版商网站|谷歌学术
36. Cai Y.， J. Zhang, and Z. Li，“肿瘤生长和微环境在抗血管生成治疗中的多尺度数学模型，”生物医学工程在线第15卷第5号条款155年,2016年。视图:出版商网站|谷歌学术
37. J.Sápi，D. A. Drexler，I. Halmati等，“C38结肠腺癌和B16黑色素瘤的情况下，肿瘤生长模型鉴定和分析第八届IEEE应用计算智能与信息学国际研讨会论文集， pp. 303-308, IEEE, Timisoara，罗马尼亚，2013。视图:谷歌学术
38. J. Sápi, D. A. Drexler, Z. Sápi，和L. Kovács，“贝伐单抗治疗和不治疗C38结肠腺癌生长的识别，”在第十五届IEEE计算智能与信息学国际研讨会论文集，第443-448，IEEE，布达佩斯，匈牙利2014年。视图:谷歌学术
39. L. M. Ellis和D. J. Hicklin，“vegf靶向治疗:抗肿瘤活性机制”，自然评论癌症，第8卷，第2期8，第579-591页，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
40. F.Fan，J.S.Wey，M.F.Mccarty等，“血管内皮生长因子受体-1对人结肠癌细胞的表达和功能”，致癌基因，卷。24，不。16，PP。2647-2653,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
41. T. Ferenci, J. Sápi，和L. Kovács，“用混合效应模型模拟血管生成抑制下的肿瘤生长，”Acta Polytechnica Hungarica第14卷第2期1，pp。221-234,2017。视图:谷歌学术
42. J.-B。Tylcz, K. El Alaoui-Lasmaili, e - h。Djermoune, N. Thomas, B. Faivre，和T. Bastogne，“抗血管生成分子效应对肿瘤血管密度的数据驱动建模和表征，”生物医学信号处理与控制，卷。20，pp。52-60,2015。视图:出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2017DánielAndrásDrexler等。这是分布下的开放式访问文章知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。