复杂性gydF4y2Ba 复杂gydF4y2Ba 1099 - 0526gydF4y2Ba 1076 - 2787gydF4y2Ba 后维gydF4y2Ba 10.1155 / 2017/5985031gydF4y2Ba 5985031.gydF4y2Ba 研究文章gydF4y2Ba 结合坏死和贝伐单抗作用的肿瘤生长模型gydF4y2Ba http://orcid.org/0000-0001-6655-4354gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba 丹尼尔·安德拉什gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba 约翰娜gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba LeventegydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 巴桑塔gydF4y2Ba 大卫gydF4y2Ba 生理控制研究中心gydF4y2Ba 研究创新中心gydF4y2Ba Buda大学gydF4y2Ba 布达佩斯gydF4y2Ba 匈牙利gydF4y2Ba uni-obuda.hugydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 26.gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 25.gydF4y2Ba 08gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 25.gydF4y2Ba 10.gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 01gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 26.gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 版权所有©2017DánielAndrásDrexler等。gydF4y2Ba 这是在Creative Commons归因许可下分发的开放式访问文章，其允许在任何介质中不受限制地使用，分发和再现，只要正确引用了原始工作。gydF4y2Ba

肿瘤生长模型对于创建癌症治疗的工程背景非常重要，无论是通过使用模型来模拟和评估治疗方案，还是结合控制工程，通过设计治疗方案。一个定义明确的肿瘤生长模型必须描述其生理过程和测量方法。生长中的肿瘤由死亡的肿瘤细胞(形成坏死部分)和活的、正在增殖的肿瘤细胞(形成增殖部分)组成;当测量肿瘤体积时，这些部分一起测量。目前已知的肿瘤生长模型大多没有考虑坏死部分的建模。目前的研究从贝伐单抗治疗下的最小肿瘤生长模型出发，将坏死部分的体积和动力学以及应用药物的药效学和混合顺序药代动力学进行扩展。以小鼠为宿主，以结肠腺癌为肿瘤，以贝伐单抗为治疗药物，对扩展模型进行了验证。结果表明，扩展后的模型能较好地描述重要的生理现象，并能较好地拟合测量值的平均值。gydF4y2Ba

 H2020欧洲研究理事会gydF4y2Ba 679681gydF4y2Ba 1.介绍gydF4y2Ba

血管生成，即新血管的形成，是原发肿瘤生长所需的一个基本过程[gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba］．因此，抑制血管生成是一种很有前途的抗癌方法[gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba］．然而，抗血管生成治疗的最佳方案仍在研究临床实践中[gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在文献中考虑了对照理论的应用，给予了许多作者的抗血管生成药物剂量问题的方法;例如，[gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 10.gydF4y2Ba］．然而，如果存在含有药物效果的肿瘤生长的可靠模型，则只能足够施用控制工程方法。文献中的大多数闭环控制方法都基于Hahnfeldt模型[gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba或其某些修改版本，例如，[gydF4y2Ba 12.gydF4y2Ba］．该模型使用二阶模型（不含药代动力学）来定义肿瘤和脉管系统的动态，由非线性微分方程描述。gydF4y2Ba

在[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba[表明，可以通过使用含有线性和双线性术语的简单的一阶模型（没有药代动力学）来描述肿瘤动力学，其中双线性术语定义药物对肿瘤动力学的影响并确保阳性系统。该模型具有解释小鼠接受一次注射的实验以及几乎所有基本生理过程的实验。这个最小的模型，详细介绍gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba，似乎是一个很有前景的应用模型，因为它有一个相对简单的结构(与Hahnfeldt模型相反，它的微分方程包含线性项和只有一个双线性项)，并且也可以用于控制器设计目的[gydF4y2Ba 14.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

然而，该模型不包含肿瘤细胞坏死的现象，这是在种植肿瘤中发生的相当大的过程。肿瘤的坏死部分，由死亡肿瘤细胞组成，但坏死细胞对肿瘤生长动力学的影响仍在调查中。一方面，坏死细胞通常引起炎症反应，这可能导致肿瘤回归，因此可用于癌症治疗。另一方面，坏死细胞在大多数癌细胞中刺激增殖和血管生成（通过肿瘤坏死因子），导致肿瘤促进。因此，坏死区域可以具有抗肿瘤效应[gydF4y2Ba 15.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 16.gydF4y2Ba］．这些现象还不清楚，但我们可以清楚地说明，坏死的肿瘤细胞占用了肿瘤内部的空间，所以当测量肿瘤时，我们也测量坏死和增殖的肿瘤细胞。然而，区分坏死肿瘤体积和活肿瘤体积是很重要的。因此，为了有一个更可靠的肿瘤模型，我们还需要纳入肿瘤坏死的影响。gydF4y2Ba

而且，大多数肿瘤生长模型没有考虑药物的药效学，即增加药物剂量的现象并不一定导致药物效果的比例增加。采用Michaelis-Menten动力学方法考虑药物的作用，采用混合阶药动学模型描述药物耗竭过程。在[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba]它表明该疗法是更有效的，如果我们给予小剂量药物的每一天，而不是在治疗开始给予更大的量，而不管该药物慢慢耗尽的事实。使用混合顺序药代动力学和我们模型的药效学，我们可以描述这种现象是不能被最小模型中描述gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

节gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba，我们扩展了最小模型以纳入肿瘤坏死的影响，并给出了一个三阶模型来描述增殖和坏死肿瘤细胞的动力学，并使用混合阶药代动力学和标准药效学来描述应用的抑制剂的动力学。新模型的输出是增殖肿瘤和坏死肿瘤体积的总和;我们在Section中使用这个输出进行参数识别gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

我们使用C57BL / 6小鼠的实验中的测量，使用C38腺癌作为肿瘤和贝伐单抗作为抑制剂[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba］．C38结肠腺癌是一种众所周知且应用广泛的小鼠肿瘤，起源于结肠黏膜柱状上皮，具有以下优点:gydF4y2Ba

它在老鼠体内生长迅速(2-3周后达到致命的大小);gydF4y2Ba

由于其特异性，无需使用免疫抑制的小鼠;gydF4y2Ba

一块肿瘤可以植入小鼠皮下;gydF4y2Ba

相对血管面积大;gydF4y2Ba

它通常不会转移;gydF4y2Ba

肿瘤细胞引起强烈的低氧反应。gydF4y2Ba

实验中使用的肿瘤的这些特性有利于我们创建一个简单但描述性的肿瘤生长模型在血管生成抑制的作用下。gydF4y2Ba

结果表明，所提出的模型能够解释测量值(对测量值的平均值有很好的拟合)，同时也能建模肿瘤动力学最重要的生理特性。gydF4y2Ba

 2.最小肿瘤生长模型gydF4y2Ba

在贝伐单抗治疗下的最小肿瘤生长模型被提出[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba]并且被进一步修改以便创建在以下部分中更真实的肿瘤生长模式。最小肿瘤生长模型可以用类似于化学反应进行说明。假设物种gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 表示肿瘤体积、种类gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 表示抑制剂水平，而gydF4y2Ba OgydF4y2Ba 表示模型（我们用它来表示流入和流出）的隔室的外部。则该模型可以被认为是用以下公式的假想化学反应：gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba →gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 用肿瘤生长速率定义肿瘤细胞增殖（分裂）gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba →gydF4y2Ba cgydF4y2Ba OgydF4y2Ba 这定义了有一个流出的抑制剂与反应速率系数gydF4y2Ba cgydF4y2Ba ，即抑制剂的清除;gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba →gydF4y2Ba bgydF4y2Ba XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 这定义了如果有抑制剂(gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ）目前肿瘤的生长（gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ）被抑制。gydF4y2Ba

最后一个方程表示应用药物对肿瘤生长的抑制作用。注意，这个方程定义了药物对肿瘤体积的直接影响;但在生理过程中，其影响是间接的。这将在本节中详细介绍gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba．如果没有适当的治疗，肿瘤就会产生血管生成信号分子，结果宿主在肿瘤周围形成密集的血管系统，肿瘤就会生长到这个血管系统中;因此它有增殖所需的营养来源[gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba］．如果血管生成受到抑制，例如，使用血管生成抑制剂(如贝伐单抗)，血管系统密度会降低;这样肿瘤的生长速度就会降低。gydF4y2Ba

可以基于具有技术的化学反应方程来创建模型的微分方程，例如，来自[gydF4y2Ba 18.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba]使用大规模动作动力学。得到的微分方程和系统的输出是gydF4y2Ba （1）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba （2）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba cgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba +gydF4y2Ba ugydF4y2Ba （3）gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 表示肿瘤体积的功能gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 表示中抑制剂水平的作用gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba ggydF4y2Ba /gydF4y2Ba kgydF4y2Ba ggydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ygydF4y2Ba 输出函数(我们可以测量的)在吗gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ugydF4y2Ba 是输入功能，在Mg /（kg·日）中测量的抑制剂注射率。该模型有三个参数，gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba 是肿瘤生长速度gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ，gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 抑制率是否以kg/(mg·day)和gydF4y2Ba cgydF4y2Ba 是抑制剂的间隙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

静脉内贝伐单抗注射液的间隙是gydF4y2Ba cgydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba lngydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba /3.9 1 /每日收购[gydF4y2Ba 21.gydF4y2Ba］．未调整此参数以进行测量[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba];然而，其他参数是在[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba]，他们的价值观gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba = 0.27 1/天gydF4y2Ba bgydF4y2Ba = 0.0074千克/（mg·日）。gydF4y2Ba

这个模型非常简单(只包含一个双线性项，而其他所有项都是线性的)，它描述了血管生成抑制剂治疗下的肿瘤生长。该模型的新颖之处在于肿瘤生长的微分方程包含一个线性项和一个双线性项。该抑制剂的微分方程基于药物的一级药代动力学方程，可在标准文献中找到;例如，[gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba］．微分方程定义了一个正方程组，也就是说，如果所有的初始条件都是正的，那么微分方程的解也是正的。gydF4y2Ba

 3.延伸肿瘤生长模型gydF4y2Ba

前一节讨论的肿瘤生长模型包含了肿瘤体积演化的基本生理过程，即肿瘤的增殖和药物的抑制作用。它在[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba]使用参数的识别和确认基于来自小鼠的实验测量结果，该模型也能够说明一些实验结果的，以及与一些局限性。gydF4y2Ba

有一个基本的生理过程，在最小模型中没有建模：肿瘤细胞的坏死。每种肿瘤都出现坏死[gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba];由此测得的肿瘤体积是增殖（生活）和坏死（死的）的肿瘤细胞的总体积。由于坏死细胞对肿瘤生长是重要的作用;这意味着建模坏死的肿瘤体积，如果我们想创建一个有效的肿瘤生长模型是至关重要的。gydF4y2Ba

此外，[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba不能解释[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba］．在[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba］，我twas shown statistically that frequent, small doses of drug (1/18 mg/kg each day, equivalent to 9.5gydF4y2Ba ·gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba -gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 与治疗开始时的一次大剂量(10 mg/kg，相当于0.171 mg/ml血清水平)相比，对肿瘤生长的影响明显更大。[中的模型gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba]无法重现这种结果;因此，这里的模型被修改，使得药物的药效学掺入模型中。gydF4y2Ba

我们通过添加坏死肿瘤体积和药物药效学的动态来扩展先前定义的模型。类似于部分gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba，我们用下列符号给出微分方程的化学等价物:物种gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 代表增殖肿瘤体积，物种gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 代表坏死的肿瘤体积和物种gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 代表抑制剂血清水平。模型的方程为:gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba →gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 用肿瘤生长速率定义肿瘤细胞增殖（分裂）gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ．使用大规模动作动力学，这个方程式导致术语gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba →gydF4y2Ba ngydF4y2Ba XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 用坏死率定义肿瘤细胞的坏死（死亡）gydF4y2Ba ngydF4y2Ba ．注意，这种坏死是独立于治疗。使用大规模动作动力学，这种方程改变了术语的增殖和坏死肿瘤卷的动态gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba →gydF4y2Ba cgydF4y2Ba OgydF4y2Ba 这定义了有一个流出的抑制剂与反应速率系数gydF4y2Ba cgydF4y2Ba ，即抑制剂的清除。我们使用米凯利斯-曼腾动力学来建立药物动力学的混合顺序模型，所以这个方程得到了这个术语gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba cgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba KgydF4y2Ba BgydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ，其中参数gydF4y2Ba KgydF4y2Ba BgydF4y2Ba 为抑制剂的米凯利斯-曼腾常数;gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba →gydF4y2Ba bgydF4y2Ba XgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 定义抑制剂与血管生成信号传导分子结合，其浓度与增殖肿瘤体积成比例;结果，抑制血管的形成;因此，抑制增殖肿瘤细胞的生长，并进行坏死。用Michaelis-Menten常数与michaelis-menten动力学考虑抑制的效果gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba （称为中位有效剂量[gydF4y2Ba 22.gydF4y2Ba)，从而得到速度项gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ．对体积的这种抑制作用被反应速度系数考虑gydF4y2Ba bgydF4y2Ba ．这种方程对增殖和坏死肿瘤卷的动态的影响是由条款表示的gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ．由于这些术语具有尺寸mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba/日，这些术语不能直接用于改变抑制剂血清水平的动态，因为具有尺寸mg /（ml·日）。因此，我们使用常数gydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba 尺寸mg /（ml·mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)来定义这个术语gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ．而不是gydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba ，我们将使用常量gydF4y2Ba bgydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 在本文的剩余部分。gydF4y2Ba

结合这些项，给出了扩展肿瘤生长模型的微分方程:gydF4y2Ba （4）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba （5）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba (6）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba cgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba KgydF4y2Ba BgydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba ugydF4y2Ba ，gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 肿瘤体积增殖的时间函数在吗gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 是坏死肿瘤体积的时间函数gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 是mg / ml抑制剂血清水平的时间函数，和gydF4y2Ba ugydF4y2Ba 为输入，为抑制剂注射速率的时间函数(mg/(ml·day))。gydF4y2Ba

模型参数如表所示gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba其中给出了它们的符号、名称和维度。该表还包含了识别后产生的参数值，将在本节中详细说明gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

扩展肿瘤生长模型的参数及其识别后的值。gydF4y2Ba

参数gydF4y2Ba 参数名称gydF4y2Ba 价值gydF4y2Ba 尺寸gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba 肿瘤生长速度gydF4y2Ba 0.4579gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba
bgydF4y2Ba 抑制率gydF4y2Ba 0.1685gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba
cgydF4y2Ba 间隙gydF4y2Ba 0.1825gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba
ngydF4y2Ba 坏死率gydF4y2Ba 0.1030gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba
bgydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba 修改后的抑制率gydF4y2Ba 1.0839.gydF4y2Ba ⋅gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba -gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba (毫克/毫升⋅天)gydF4y2Ba
xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba （gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba 初始增殖肿瘤体积gydF4y2Ba 49.0497gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba
KgydF4y2Ba BgydF4y2Ba 抑制剂的米凯利斯-曼腾常数gydF4y2Ba 0.4409gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba ggydF4y2Ba /gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba lgydF4y2Ba
EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba 抑制剂的中位有效剂量gydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba ⋅gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba -gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba ggydF4y2Ba /gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba lgydF4y2Ba

输出gydF4y2Ba ygydF4y2Ba 系统的大小为测量的肿瘤体积，单位为毫米gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba这是扩散的(gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )及坏死(gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ）肿瘤体积;那是，gydF4y2Ba （7)gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

输出的动态由微分方程描述gydF4y2Ba (8）gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 这是……的总和。gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba)和(gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba）;因此，测量的肿瘤体积的变化只取决于肿瘤生长速率常数gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba 和增殖肿瘤体积的实际体积。gydF4y2Ba

我们将使用[gydF4y2Ba 23.gydF4y2Ba]来证明该模型是非负的;也就是说，对于非负初始条件和非负输入，微分方程的解总是非负的。它在[gydF4y2Ba 23.gydF4y2Ba，命题gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 如果仅与动态系统的微分方程的右侧对应的矢量字段基本上是非负的，则动态系统是非负的IF。据说一个矢量字段基本上是非未负化的gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba 每当时，TH组分是非负的gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba 状态变量为零，其他状态都是非负的。定义系统动力学的向量场，由(gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba） - （gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba）基本上是非阴性的，因为gydF4y2Ba

xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ；因此，载体场的第一个组件是非负的IFgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba

xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,如果gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba

xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba ugydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,如果gydF4y2Ba ugydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

因此，由微分方程(gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba） - （gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba)是负的。注意这里我们已经假设了gydF4y2Ba ugydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 这是基于生理上的考虑，我们不能从病人身上取出药物，所以在实践中输入不能是负的;然而，理论上它可能是负面的。gydF4y2Ba

 4.参数识别的结果gydF4y2Ba

参数识别是用老鼠做的实验进行的，实验详情见[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba］．使用两种不同的疗法用Bevacizumab处理具有C38结肠腺癌的C57BL / 6小鼠。gydF4y2Ba

（ⅰ）治疗1gydF4y2Ba．5只小鼠(小鼠C1-C5)在治疗开始时注射0.171 mg/ml贝伐单抗(图1)gydF4y2Ba 1(一)gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

(a)采用Therapy 1的小鼠C1-C5的测量肿瘤体积及其平均值，以及采用Therapy 1的模型模拟肿瘤体积(实曲线)。(b) E1-E9小鼠经治疗2后的肿瘤体积及其平均值，以及经治疗2模型识别后的模拟肿瘤体积(实体曲线)。gydF4y2Ba

（ii）治疗2gydF4y2Ba．9只老鼠(小鼠E1-E9)gydF4y2Ba 9.5gydF4y2Ba ·gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba -gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba mg/ml注射贝伐珠单抗18天(图)gydF4y2Ba 1 (b)gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

参数识别使用随机和基于梯度搜索算法的组合具有超过100000点运行，旨在最小化模拟总的肿瘤体积，并在最小平方意义上的测量肿瘤体积的距离来完成。这导致了最小的最小二乘错误的参数列于表gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba．注意中位有效剂量(gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba ）未识别抑制剂;此值在[gydF4y2Ba 22.gydF4y2Ba］．最初增殖的肿瘤体积gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba （gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba 被识别为参数;该值是模拟中增殖肿瘤体积的初始值，而我们假设最初是坏死部分具有零体积。我们使用这种假设，因为在实验中，形态学上均匀的癌细胞被皮下植入没有坏死部分的[gydF4y2Ba 24.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

图中显示了治疗1和治疗2的模拟肿瘤总体积以及测量值和平均值gydF4y2Ba 1(一)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 1 (b)gydF4y2Ba,分别。所建立的模型在最小二乘意义下与测量值拟合良好;它们接近测量值的平均值。由于治疗2有9只老鼠，治疗1只有5只，但在识别过程中使用了相同的重量，结果更接近E1-E9小鼠(接受治疗2)的测量平均值。注意，平均值仅在测量时有效(用粗点表示);虚线曲线只是一个线性插值，用于视觉清晰度。需要强调的是，图中所示的数量gydF4y2Ba 1(一)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 1 (b)gydF4y2Ba为肿瘤总体积，即增殖肿瘤与坏死肿瘤体积之和(gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ）.gydF4y2Ba

数字gydF4y2Ba 2（a）gydF4y2Ba显示了模拟治疗1后的总肿瘤体积和坏死肿瘤体积。最终肿瘤总体积为4741gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ,有1529gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 坏死部分。数字gydF4y2Ba 2（b）gydF4y2Ba显示了模拟治疗2后的总肿瘤体积和坏死肿瘤体积。本例最终肿瘤体积为3713gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 与1931年gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 坏死部分。gydF4y2Ba

通过(a)治疗1和(b)治疗2确定参数后的模拟肿瘤总体积和坏死肿瘤体积。gydF4y2Ba

数字gydF4y2Ba 3(一个)gydF4y2Ba显示抑制剂血清水平，结果是疗法的模拟1.抑制剂血清水平最初是0.171mg / ml，并在大约两周内降低和耗尽。数字gydF4y2Ba 3 (b)gydF4y2Ba显示抑制剂血清水平，导致治疗疗效2显示2.抑制剂血清水平最初gydF4y2Ba 9.5gydF4y2Ba ·gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba -gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 毫克/毫升，在一定的时间间隔内减少，但由于每天注射，每天重新填充。起初，抑制剂血清水平的平均值增加，但随着肿瘤体积的增加，它开始下降。gydF4y2Ba

使用具有(a)治疗1和(b)治疗2参数的模型模拟抑制剂血清。gydF4y2Ba

两种疗法的模拟最终肿瘤体积和使用过的药物总量如表所示gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba．仿真结果表明，应用Therapy 2的肿瘤体积比应用Therapy 1的肿瘤体积小得多，而使用的药物是前者的10倍，如[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

由于使用在识别后获得的参数进行了与延长的肿瘤生长模拟的模拟，最终总肿瘤体积，最终坏死肿瘤体积和治疗剂中使用的抑制剂的总量。gydF4y2Ba

治疗1gydF4y2Ba 治疗2gydF4y2Ba
最终总肿瘤体积[mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］gydF4y2Ba 4741gydF4y2Ba 3713.gydF4y2Ba
最后坏死肿瘤体积[mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］gydF4y2Ba 1529.gydF4y2Ba 1931gydF4y2Ba
总使用的药物[mg / ml]gydF4y2Ba 0.171gydF4y2Ba 0.0171gydF4y2Ba
5.讨论gydF4y2Ba

血管生成的一个关键因子是VEGF(血管内皮生长因子)。贝伐单抗抑制vegf诱导的内皮细胞增殖[gydF4y2Ba 25.gydF4y2Ba］．Bevacizumab的间隙是一种复杂的过程，取决于若干因素，即体重，性别，血清白蛋白，碱性磷酸酶（ALP）和血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）[gydF4y2Ba 26.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 27.gydF4y2Ba］．在我们之前的小鼠实验中[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba]所有小鼠均为20克雄性C57BL / 6小鼠。由于我们的目的是创造最紧凑的模型，因此它超出了血清白蛋白，ALP等效果的范围。然而，Bevacizumab的间隙也取决于肿瘤负担。肿瘤负荷较低的患者的许可率较低[gydF4y2Ba 28.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 29.gydF4y2Ba]重要的是要建模。Bevacizumab的估计间隙为0.207 1 /天（95％CI，0.188-0.226 1 /天）[gydF4y2Ba 26.gydF4y2Ba］．在扩展肿瘤生长模型中，清除率为0.1825 1/d。gydF4y2Ba

另一个值得注意的现象是贝伐单抗的代谢谱，它被发现与一种不与VEGF结合的本地IgG(免疫球蛋白G抗体)分子相似[gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba］．主要的组织相容性综合体（MHC）I类相关受体FCRN（新生儿FC受体），其可以在小动脉和毛细血管内皮中发现，调节跨组织的IgG贩运[gydF4y2Ba 31.gydF4y2Ba因此，在Bevacizumab的间隙中也发挥着重要作用。血清Bevacizumab有两种耗尽方式（图gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba）.明显的过程是与细胞表面受体结合;这就是该药物的作用机制，即抑制血管生成，导致肿瘤细胞坏死。该过程采用Michaelis-Menten动力学模型，使用中值有效剂量gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba ，就产生了这个术语gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ．与细胞表面受体结合的反应速率是gydF4y2Ba bgydF4y2Ba （gydF4y2Ba bgydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba bgydF4y2Ba ）.另一种消耗方式是体相非特异性内吞作用[gydF4y2Ba 32.gydF4y2Ba]这是通过小卵细胞症的细胞外贝伐单抗的摄取到分解代谢细胞的内体，其中它与FCRN结合[gydF4y2Ba 33.gydF4y2Ba］．该结合保护贝伐单抗免于降解和全身消除，并表明对血清的再循环，占血管生成抑制剂的较长半衰期。该过程用Michaelis-Menten混合阶模型进行了建模，导致术语gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba -gydF4y2Ba cgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba KgydF4y2Ba BgydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ．内化为核内体的反应速率为gydF4y2Ba cgydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

扩展的肿瘤生长模型的室模型。灰色项表示附加信息以未明确在模型中描述，但具有Michaelis-Menten动力学和由此引起的非线性包括该方法的生物背景。gydF4y2Ba

癌症不是由同质的细胞群组成，而是由不同的肿瘤细胞亚群组成。有活跃的、不断增殖的细胞(通常这些细胞位于肿瘤表面或活/新生血管附近)，但也有不活跃的细胞。大多数不活跃的细胞已经死亡，例如，由于缺氧;这些细胞形成坏死区域;然而，有一些特殊类型的肿瘤细胞只是暂时不活跃，并具有传播潜能。这些静止的细胞也被称为癌症干细胞或干细胞样细胞。癌症干细胞处于可逆的G0期，由于肿瘤蛋白p53、视网膜母细胞瘤蛋白(RB)和周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKIs)等特定信号通路和分子，这些细胞可能从G0期逃逸[gydF4y2Ba 34.gydF4y2Ba］．静止细胞可以迁移到甚至长时间的肿瘤休眠的远端位置。此外，干细胞也存在于肿瘤内，导致耐常规化学和放射疗法的能力[gydF4y2Ba 35.gydF4y2Ba］．本实验以C38结肠腺癌为典型不转移的肿瘤细胞系;因此，对分散的静止细胞进行建模是不合适的。引物肿瘤内的静止细胞在常规治疗(如化疗)中具有重要作用，但它们在抗血管生成单药治疗中的作用尚不清楚。Cai等[gydF4y2Ba 36.gydF4y2Ba[假设四种不同的肿瘤细胞表型：增殖细胞，静脉细胞，坏死细胞和迁移细胞，模拟肿瘤生长及其微环境。当肿瘤细胞“满足生存条件但没有相邻空间来增殖时，它们的静态细胞的标准是这种情况的情况是这种情况。[gydF4y2Ba 36.gydF4y2Ba］．当这种不利的空间条件停止(并且氧气供应充足)，静止的细胞将变成一个增殖的细胞。在我们的实验中，由于肿瘤的皮下定位，这些有限的空间条件不是假定的;因此，我们的扩展肿瘤模型没有纳入静止细胞的影响;我们认为这些细胞是增殖细胞。gydF4y2Ba

在扩展的肿瘤生长模型中，血管生成抑制剂的作用是考虑到作为对肿瘤细胞的直接作用，而不是通过肿瘤脉管系统的间接效果。这种建模方法的目的是多方面的。一方面，我们的目标是模型中的肿瘤生长是考虑到最重要的和可分离的影响。此前我们已经发现，血管体积变化和肿瘤体积的变化在时间上几乎没有上下分割[gydF4y2Ba 37.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 38.gydF4y2Ba，这意味着，如果不能测量肿瘤的血管系统，就很难确定相应的血管动力学参数。这将限制肿瘤生长模型在基于模型的个体治疗中的未来应用，因为识别特定于患者的参数需要测量患者肿瘤的血管。在这里，我们提出了一个不需要脉管测量来识别的描述性模型。另一方面，我们发现VEGF抑制可能对肿瘤细胞产生直接影响，损害肿瘤的生长和转移[gydF4y2Ba 39.gydF4y2Ba］．抑制血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）阻断肿瘤细胞迁移，侵袭和人结肠癌细胞中的菌落形成[gydF4y2Ba 40gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

由于药物的药效学，抑制物对肿瘤生长的作用是有限的。为了分析这种影响，我们考察了两个极端的情况。gydF4y2Ba

没有药物存在，也就是说，gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ≡gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ．在这种情况下，肿瘤的增殖体积动力学描述为gydF4y2Ba （9)gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba

以及任何用于该微分方程的解决方案gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 是gydF4y2Ba （10)gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba exp.gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba tgydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

使用表中的参数值gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba，肿瘤的增殖体积为阳性时不给予治疗gydF4y2Ba (11）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba exp.gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 0.3549gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

药物的血清水平高;考虑这样一种情况gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba →gydF4y2Ba ∞gydF4y2Ba ．由于药效动力学，术语的价值（gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba)描述药物的效果是gydF4y2Ba （12）gydF4y2Ba limgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba →gydF4y2Ba ∞gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba

因此，肿瘤增殖的体积动力学可以用微分方程来描述gydF4y2Ba （13)gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba

这个方程的解gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 是gydF4y2Ba (14）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba exp.gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba tgydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

使用表中的参数值gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba，增殖瘤体积为阳性倍数，以无穷血清水平给药gydF4y2Ba (15）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba exp.gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 0.1864gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

这意味着，对于任何积极的时间gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 血清血清水平gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba （gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ，增殖瘤体积gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba （gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ）gydF4y2Ba 是有界的gydF4y2Ba （16)gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba exp.gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 0.1864gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ≤.gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ≤.gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba exp.gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 0.3549gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ．gydF4y2Ba 解决方案（gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba）可以近似gydF4y2Ba (17）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba exp.gydF4y2Ba ⁡gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba tgydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 由于……的价值不大gydF4y2Ba bgydF4y2Ba κ..gydF4y2Ba （因此在我们的近似下，我们忽略了效果gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 在gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）.这表明肿瘤生长由指数曲线描述，抑制剂改变生长速率。gydF4y2Ba

由于…的结果gydF4y2Ba 16.gydF4y2Ba)，应用药物不能阻止肿瘤的生长;然而，它可以降低肿瘤的生长速度，从而延长生存时间。当且仅当参数满足不等式时，肿瘤生长才能停止gydF4y2Ba （18）gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba -gydF4y2Ba bgydF4y2Ba ≤.gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba 表中的参数值gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba不满足这种不平等;因此，肿瘤的生长是无法停止的。这一结果表明，理论上肿瘤的生长是可以被抑制的gydF4y2Ba

增加…的价值gydF4y2Ba bgydF4y2Ba ，可以通过找到更有效的血管生成药物来完成;gydF4y2Ba

增加…的价值gydF4y2Ba ngydF4y2Ba 这可以通过将抗血管生成治疗与其他治疗方法(即化疗或放疗)相结合来实现。gydF4y2Ba

模型行为显示了贝伐单抗不能停止肿瘤生长的已知事实。由于提交人的知识，这是唯一包含具有这种性质的血管生成抑制作用的肿瘤生长模型。此模型可以延长，以纳入与Bevacizumab组合治疗中适用的其他药物的效果，这是此处提出的研究背后的主要动机之一。gydF4y2Ba

由于扩展模型的结构与[中的原始最小模型不同gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba，识别后的参数比较不能直接进行，必须经过下面讨论的一些转换。此外，需要注意的是，两种情况下的识别都是通过使测量值的最小平方误差最小化来完成的;在[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba]仅使用小鼠C1-C4的测量值;但是，在这里，我们使用了小鼠C1-C5和E1-E9的测量;因此，所得到的参数必须不同。gydF4y2Ba

首先考虑没有药物的肿瘤动态。在最小模型中[gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba]，没有药物的肿瘤生长动力学是通过描述gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (考虑(gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba),gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )，而在扩展模型中，没有药物的肿瘤生长受gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ˙gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba （gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba ）gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba （（gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba),gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ）.最小模型的肿瘤生长速率为0.27 /天，而扩展模型的转化“净”肿瘤生长速率是gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0.354gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

接下来，考虑药物在第一次大剂量注射时(最小模型为10 mg/kg，扩展模型为相当于0.171 mg/ml血清水平)对肿瘤生长动力学的瞬时影响。表示最小模型的抑制率为gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ngydF4y2Ba ，表示扩展模型的抑制率为gydF4y2Ba bgydF4y2Ba egydF4y2Ba xgydF4y2Ba tgydF4y2Ba ．注意gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ngydF4y2Ba 是kg/(mg·day)，而尺寸是gydF4y2Ba bgydF4y2Ba egydF4y2Ba xgydF4y2Ba tgydF4y2Ba 是gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba dgydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ．出现注射时，药物对肿瘤生长动力学的影响是由gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba mg/kg为最小模型和gydF4y2Ba bgydF4y2Ba egydF4y2Ba xgydF4y2Ba tgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 对于扩展模型（自从gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba 0.171gydF4y2Ba /gydF4y2Ba （gydF4y2Ba EgydF4y2Ba DgydF4y2Ba 50.gydF4y2Ba +gydF4y2Ba 0.171gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba ≈gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ）.如果我们等同于这些术语，这些效果是等同的;因此gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ngydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 10.gydF4y2Ba ＝gydF4y2Ba bgydF4y2Ba egydF4y2Ba xgydF4y2Ba tgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ．这意味着新的抑制率gydF4y2Ba bgydF4y2Ba egydF4y2Ba xgydF4y2Ba tgydF4y2Ba 应该比较旧抑制率的10倍，即gydF4y2Ba 10.gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ngydF4y2Ba ．新的抑制速率为gydF4y2Ba 0.168gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 1 /天,gydF4y2Ba bgydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ngydF4y2Ba ·gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 0.074 1/天gydF4y2Ba

肿瘤“净”生长速率(gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba -gydF4y2Ba ngydF4y2Ba )，扩展模型的抑制率高于[中最小模型的值。gydF4y2Ba 13.gydF4y2Ba］．在扩展模型的识别过程中，还使用来自小鼠E1-E9的测量，而对于最小模型，仅使用小鼠C1-C4的测量。由于对于小鼠E1-E9，抑制剂输入和所得的肿瘤体积低于小鼠C1-C4;根据扩展模型，药物的抑制作用更高。gydF4y2Ba

鉴定后获得的值描述了测量值的平均值，因此是种群的平均值，而不是特定小鼠的肿瘤生长动态。然而，在肿瘤生长速率、坏死率和抑制率的微小干扰下，所有小鼠个体的测量值都可以用所提出的模型来描述。在我们未来的工作中，我们将创建一个混合效应模型[gydF4y2Ba 41.gydF4y2Ba];也就是说，我们将根据测量值确定参数的方差。gydF4y2Ba

 6.结论和未来的作品gydF4y2Ba

我们已经表明，扩展模型能够描述最相关的生理现象，并解释了测量。模型结构保持尽可能简单;微分方程中的大多数术语是线性的，除了药效学和药代动力学之外;然而，这些非线性术语是描述在[gydF4y2Ba 17.gydF4y2Ba即，如较小的，但更频繁的剂量比初始剂量更大，而不是初始剂量，无论药物的长耗尽时间如何。gydF4y2Ba

然而，这种简单是有代价的:脉管系统的动力学没有被建模。有关血管动力学的良好模型及对肿瘤血管系统的抑制作用，请参阅[gydF4y2Ba 42.gydF4y2Ba］．然而，结果表明，即使在不建模脉管系统的情况下，扩展模型也能有效地描述肿瘤生长动力学;因此，我们忽略了血管系统动态（请注意，建模血管系统动态将增加系统的顺序;因此，模型将更加复杂）。此外，用未经治疗的肿瘤进行实验[gydF4y2Ba 38.gydF4y2Ba的研究表明，肿瘤动力学可以用一阶模型来描述，这意味着肿瘤生长动力学主导着脉管系统动力学，这也意味着如果没有脉管系统的测量，识别脉管系统动力学的参数是一项艰巨的任务，或几乎不可能。然而，在我们的实验中，这些测量是不可用的。gydF4y2Ba

模型的结构和所识别的参数意味着肿瘤生长不能使用贝伐单抗作为单一疗法停止;然而，它可以减缓肿瘤的生长，因为它在临床实践中表明了[gydF4y2Ba 22.gydF4y2Ba］．基于该模型，通过寻找更有效的药物或将Bevacizumab治疗与其他治疗结合起来，可以停止肿瘤生长。这也在临床实践中得到认可，因为最近的联合治疗中的贝伐单抗广泛使用[gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

本研究的主要目标是模拟贝伐单抗对肿瘤生长的影响;然而，长期目标是模拟贝伐单抗与其他药物联合治疗的效果。由于联合治疗的效果建模在许多方面(识别、实验设计等)具有挑战性，因此仅分析和建模贝伐单抗的效果是有益的;这样，它的作用就与其他药物分开了。在我们未来的工作中，我们将扩展这里提出的模型，使其能够描述混合疗法。提出的模型结构为该扩展提供了良好的基础。gydF4y2Ba

 的利益冲突gydF4y2Ba

作者声明他们没有利益冲突。gydF4y2Ba

 致谢gydF4y2Ba

该项目已收到欧洲联盟Horizo​​ n 2020研究和创新计划下的欧洲研究委员会（ERC）的资金（Grant协议号。679681）。gydF4y2Ba

 拱顶gydF4y2Ba B。gydF4y2Ba 巴库gydF4y2Ba S.gydF4y2Ba SomlaigydF4y2Ba B。gydF4y2Ba TímárgydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 皮肤黑色素瘤的血管成形术涉及血管移植，具有重要的临床意义gydF4y2Ba 病理学杂志gydF4y2Ba 2002gydF4y2Ba 197gydF4y2Ba 355gydF4y2Ba 362.gydF4y2Ba 哈里斯gydF4y2Ba A. L.gydF4y2Ba 血管新生是控制肿瘤的新靶点gydF4y2Ba 欧洲癌症补充剂杂志gydF4y2Ba 2003gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 12.gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 2442447195gydF4y2Ba 10.1016 / s1359-6349（03）00007-7gydF4y2Ba 伊利奇gydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba 詹库维奇gydF4y2Ba S.gydF4y2Ba 伊利奇gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba Bevacizumab联合化疗改善转移性结直肠癌患者的存活：来自Meta分析的证据gydF4y2Ba 普罗斯一体gydF4y2Ba 2016gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84990205893gydF4y2Ba 10.1371 / journal.pone.0161912gydF4y2Ba E0161912.gydF4y2Ba 遥远gydF4y2Ba j . H。gydF4y2Ba HirthgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba Kurowska-StolarskagydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 同性恋者gydF4y2Ba r·E。gydF4y2Ba 同性恋者gydF4y2Ba S.gydF4y2Ba 遥远gydF4y2Ba O.gydF4y2Ba 血管生成分子控制中的血管生成和血管静扰因子gydF4y2Ba 核医学和分子成像季刊gydF4y2Ba 2003gydF4y2Ba 47.gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 149.gydF4y2Ba 161.gydF4y2Ba 2-S2.0-0142011150gydF4y2Ba KlamkagydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 毛雷尔gydF4y2Ba H。gydF4y2Ba SwierniakgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 具有控制延迟的联合抗癌治疗模型的局部可控性和最优控制gydF4y2Ba 数学生物科学与工程gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 14.gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 195.gydF4y2Ba 216.gydF4y2Ba 2-S2.0-85002947041gydF4y2Ba 10.3934 / mbe.2017013gydF4y2Ba LobatogydF4y2Ba F. S.gydF4y2Ba 马查多gydF4y2Ba V. S.gydF4y2Ba 史蒂芬gydF4y2Ba V。gydF4y2Ba 利用多目标优化差分进化确定肿瘤治疗中最优给药控制策略gydF4y2Ba Biomedicine中的计算机方法和程序gydF4y2Ba 2016gydF4y2Ba 131.gydF4y2Ba 51.gydF4y2Ba 61.gydF4y2Ba 2-S2.0-84963610779gydF4y2Ba 10.1016 / j.cmpb.2016.04.004gydF4y2Ba 纳gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 伯格gydF4y2Ba T.gydF4y2Ba 道森gydF4y2Ba d . M。gydF4y2Ba IyaseregydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 优化抗血管生成治疗以最小化肿瘤gydF4y2Ba 2010年美国控制会议的会议记录（ACC '10）gydF4y2Ba 2010年7月gydF4y2Ba 美国马里兰州巴尔的摩gydF4y2Ba IEEEgydF4y2Ba 1242gydF4y2Ba 1247gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 77957815277gydF4y2Ba LedzewiczgydF4y2Ba U。gydF4y2Ba Schättler.gydF4y2Ba H。gydF4y2Ba 肿瘤抗血管生成数学模型的最优控制分析gydF4y2Ba 最佳控制应用和方法gydF4y2Ba 2008gydF4y2Ba 29.gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 41.gydF4y2Ba 57.gydF4y2Ba 10.1002 / OCA.814gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba HarmatigydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 定性分析抗血管生成治疗下肿瘤生长模型，选择有效操作点和控制器设计参数gydF4y2Ba 最佳控制应用和方法gydF4y2Ba 2016gydF4y2Ba 37.gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 848gydF4y2Ba 866gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 基于离散时间控制器的治疗相对于基于协议的癌症治疗的潜在好处gydF4y2Ba ACTA Polytechnica HungaricagydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 14.gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba 23.gydF4y2Ba 哈哈德特gydF4y2Ba P.gydF4y2Ba PanigrahygydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 民谣gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba HlatkygydF4y2Ba lgydF4y2Ba 血管生成信号下的肿瘤发展:肿瘤生长、治疗反应和血管后休眠的动力学理论gydF4y2Ba 癌症研究gydF4y2Ba 1999年gydF4y2Ba 59.gydF4y2Ba 19.gydF4y2Ba 4770gydF4y2Ba 4775gydF4y2Ba 2- s2.0-0033213978gydF4y2Ba D'Onofrio.gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba Gandolfi.gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 抗血管生成治疗的肿瘤消除：Hahnfeldt等人的分析与扩展。（1999）gydF4y2Ba 数学生物科学gydF4y2Ba 2004gydF4y2Ba 191.gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 159.gydF4y2Ba 184.gydF4y2Ba 10.1016 / j.mbs.2004.06.003gydF4y2Ba MR2090896gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 使用贝伐单抗的血管生成抑制肿瘤生长的最小模型gydF4y2Ba 2017年IEEE第15届应用机器情报和信息学专题讨论会的诉讼程序gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba Herl'any，斯洛伐克gydF4y2Ba IEEEgydF4y2Ba 185.gydF4y2Ba 190gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 贝伐单抗治疗的最小肿瘤生长模型的阳性对照gydF4y2Ba 第12届IEEE工业电子与应用会议论文集gydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 柬埔寨暹粒gydF4y2Ba IEEEgydF4y2Ba 2081gydF4y2Ba 2084gydF4y2Ba 王gydF4y2Ba X。gydF4y2Ba 林gydF4y2Ba Y。gydF4y2Ba 肿瘤坏死因子与癌症，是朋友还是敌人?gydF4y2Ba Acta Pharmacologica Sinica.gydF4y2Ba 2008gydF4y2Ba 29.gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba 1275gydF4y2Ba 1288gydF4y2Ba 10.1111 / j.1745-7254.2008.00889.xgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 55149097289gydF4y2Ba Proskuryakov.gydF4y2Ba S. Y.gydF4y2Ba GabaigydF4y2Ba 诉L。gydF4y2Ba 肿瘤细胞坏死的机制gydF4y2Ba 当前的药物设计gydF4y2Ba 2010gydF4y2Ba 16.gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 56.gydF4y2Ba 68.gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 77949454722gydF4y2Ba 10.2174 / 138161210789941793gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba 柯奇士便因gydF4y2Ba P.gydF4y2Ba GajarigydF4y2Ba D。gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 肿瘤体积估计和拟连续给药最有效的Bevacizumab治疗gydF4y2Ba 普罗斯一体gydF4y2Ba 2015gydF4y2Ba 10.gydF4y2Ba 11.gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba E0142190gydF4y2Ba 10.1371 / journal.pone.0142190gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84951304594gydF4y2Ba ErdigydF4y2Ba P.gydF4y2Ba 托斯gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 化学反应的数学模型。确定性和随机模型的理论和应用gydF4y2Ba 1989gydF4y2Ba 美国新泽西gydF4y2Ba 普林斯顿大学出版社gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba 托斯gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 全球化学反应的可控性gydF4y2Ba 数学化学杂志gydF4y2Ba 2016gydF4y2Ba 54.gydF4y2Ba 1327.gydF4y2Ba 1350.gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba ViraghgydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 托斯gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 具有温度和流入控制的反应的可控性和可达性gydF4y2Ba 燃料gydF4y2Ba 2018gydF4y2Ba 211.gydF4y2Ba 906.gydF4y2Ba 911.gydF4y2Ba http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s0016236117312036.gydF4y2Ba 10.1016 / J.Fuel.2017.09.095.gydF4y2Ba 吴gydF4y2Ba F。gydF4y2Ba TamhanegydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 莫里斯gydF4y2Ba m E。gydF4y2Ba 近红外染料标记的贝伐单抗近红外染料标记贝伐单抗的药代动力学，淋巴结摄取和机械PK模型gydF4y2Ba aap日报gydF4y2Ba 2012gydF4y2Ba 14.gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 252.gydF4y2Ba 261gydF4y2Ba 2-S2.0-84860773421gydF4y2Ba 10.1208 / s12248 - 012 - 9342 - 9gydF4y2Ba 格尔伯gydF4y2Ba H.-P.gydF4y2Ba 费拉拉gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba Bevacizumab的药理学和药效学作为单药治疗或与细胞毒性治疗结合临床前研究gydF4y2Ba 癌症研究gydF4y2Ba 2005gydF4y2Ba 65.gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 671gydF4y2Ba 680gydF4y2Ba 2-S2.0-13444278498gydF4y2Ba 哈达德gydF4y2Ba w·M。gydF4y2Ba ChellaboinagydF4y2Ba V. S.gydF4y2Ba 回族gydF4y2Ba 问：gydF4y2Ba 非负和隔间动力系统gydF4y2Ba 2010gydF4y2Ba 美国新泽西gydF4y2Ba 普林斯顿大学出版社gydF4y2Ba 10.1515 / 9781400832248gydF4y2Ba MR2655815gydF4y2Ba GoldshaidgydF4y2Ba lgydF4y2Ba 鲁宾斯坦gydF4y2Ba E。gydF4y2Ba Brandis.gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba SEGAL.gydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 书gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 布伦纳gydF4y2Ba O.gydF4y2Ba kalchenko.gydF4y2Ba V。gydF4y2Ba ErengydF4y2Ba D。gydF4y2Ba YecheskelgydF4y2Ba T.gydF4y2Ba SalitragydF4y2Ba Y。gydF4y2Ba 所罗门gydF4y2Ba Y。gydF4y2Ba ScherzgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 新颖的设计原则使成像和治疗药物能够针对乳腺肿瘤的坏死区域进行特异性靶向gydF4y2Ba 乳腺癌研究gydF4y2Ba 2010gydF4y2Ba 12.gydF4y2Ba 3,货号。R29gydF4y2Ba 2-S2.0-78149478716gydF4y2Ba 10.1186 / BCR2579gydF4y2Ba 基因泰克公司，Avastin(贝伐单抗)的处方信息gydF4y2Ba http://www.gene.com/download/pdf/avastin_prescribing.pdfgydF4y2Ba 陆gydF4y2Ba J.-f.gydF4y2Ba 布鲁诺gydF4y2Ba R.gydF4y2Ba 普尔酒馆gydF4y2Ba S.gydF4y2Ba NovotnygydF4y2Ba W。gydF4y2Ba lgydF4y2Ba B。gydF4y2Ba GaudreaultgydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 贝伐单抗在实体肿瘤患者中的临床药代动力学gydF4y2Ba 癌症化疗和药理学gydF4y2Ba 2008gydF4y2Ba 62.gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 779gydF4y2Ba 786gydF4y2Ba 2-S2.0-49749124673gydF4y2Ba 10.1007 / s00280-007-0664-8gydF4y2Ba Kazazi-HysenigydF4y2Ba F。gydF4y2Ba BeijnengydF4y2Ba j . H。gydF4y2Ba SchellensgydF4y2Ba J. H. M.gydF4y2Ba Bevacizumab.gydF4y2Ba 肿瘤科医生gydF4y2Ba 2010gydF4y2Ba 15.gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 819gydF4y2Ba 825gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 77956855572gydF4y2Ba 10.1634 / theoncologist.2009 - 0317gydF4y2Ba GaudreaultgydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 利伯曼gydF4y2Ba G。gydF4y2Ba Kabbinavar.gydF4y2Ba F。gydF4y2Ba 和。gydF4y2Ba 等等。gydF4y2Ba 贝伐珠单抗(BV)在结直肠癌(CRC)中的药代动力学(PK)gydF4y2Ba 临床药理学与治疗学gydF4y2Ba 2001年gydF4y2Ba 69.gydF4y2Ba 25.gydF4y2Ba 科恩gydF4y2Ba m . H。gydF4y2Ba GootenberggydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 基冈gydF4y2Ba P.gydF4y2Ba PazdurgydF4y2Ba R.gydF4y2Ba 贝伐单抗(Avastin®)联合卡铂和紫杉醇作为一线治疗晚期/转移性复发性非鳞非小细胞肺癌gydF4y2Ba 肿瘤科医生gydF4y2Ba 2007gydF4y2Ba 12.gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba 713.gydF4y2Ba 718.gydF4y2Ba 2- s2.0-34447130180gydF4y2Ba 10.1634 / Theroncologart.12-6-713gydF4y2Ba 以色列gydF4y2Ba E. J.gydF4y2Ba WilskergydF4y2Ba D. F.gydF4y2Ba 海斯gydF4y2Ba k . C。gydF4y2Ba SchoenfeldgydF4y2Ba D。gydF4y2Ba SimistergydF4y2Ba n E。gydF4y2Ba 增加了缺乏的小鼠IgG的清除gydF4y2Ba βgydF4y2Ba2-微球蛋白:FcRn可能的保护作用gydF4y2Ba 免疫学杂志gydF4y2Ba 1996gydF4y2Ba 89.gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 573gydF4y2Ba 578gydF4y2Ba 10.1046 / J.1365-2567.1996.d01-775.x.gydF4y2Ba 2-S2.0-0029856774gydF4y2Ba GhetiegydF4y2Ba V。gydF4y2Ba wardgydF4y2Ba 大肠。gydF4y2Ba 主要组织相容性复杂类I相关受体FCRN的多种作用gydF4y2Ba 免疫学年度回顾gydF4y2Ba 2000年gydF4y2Ba 18.gydF4y2Ba 739gydF4y2Ba 766gydF4y2Ba 10.1146 / annurev.immunol.18.1.739gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0034042660gydF4y2Ba 欧洲药品管理局，“阿瓦斯丁的科学讨论”gydF4y2Ba http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000582/WC500029262.pdfgydF4y2Ba ygydF4y2Ba lgydF4y2Ba 湖gydF4y2Ba K。gydF4y2Ba 贝克曼gydF4y2Ba R. A.gydF4y2Ba 基于抗体的实体肿瘤治疗gydF4y2Ba 癌症杂志gydF4y2Ba 2008gydF4y2Ba 14.gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba 178.gydF4y2Ba 183.gydF4y2Ba 10.1097 / PPO.0b013e318172d71agydF4y2Ba 2 - s2.0 - 52649096967gydF4y2Ba 张gydF4y2Ba t·H。gydF4y2Ba 兰多gydF4y2Ba t。gydF4y2Ba 干细胞沉默的分子调控gydF4y2Ba 自然评论分子细胞生物学gydF4y2Ba 2013gydF4y2Ba 14.gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba 329gydF4y2Ba 340gydF4y2Ba 10.1038 / nrm3591gydF4y2Ba 2-S2.0-84878240136gydF4y2Ba 陈gydF4y2Ba W。gydF4y2Ba 越南盾gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba HaiechgydF4y2Ba J。gydF4y2Ba Kilhoffer.gydF4y2Ba M.-C。gydF4y2Ba ZeniougydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 癌症干细胞的静息性和可塑性是癌症治疗的主要挑战gydF4y2Ba 干细胞国际gydF4y2Ba 2016gydF4y2Ba 2016gydF4y2Ba 16.gydF4y2Ba 1740936gydF4y2Ba 10.1155 / 2016/1740936gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84978765993gydF4y2Ba 蔡gydF4y2Ba Y。gydF4y2Ba 张gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 李gydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 肿瘤生长和抗血管生成治疗中微环境的多规模数学建模gydF4y2Ba 生物医学工程在线gydF4y2Ba 2016gydF4y2Ba 15日,货号。155gydF4y2Ba 10.1186 / s12938 - 016 - 0275 - xgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 85007481421gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba HarmatigydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba SzelesgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 吻gydF4y2Ba B。gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 肿瘤生长模型识别和分析在C38结肠腺癌和B16黑色素瘤的情况下gydF4y2Ba 第八届IEEE应用计算智能与信息学国际研讨会论文集gydF4y2Ba 2013gydF4y2Ba 托马尼亚蒂米斯托拉gydF4y2Ba IEEEgydF4y2Ba 303gydF4y2Ba 308gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 德雷克斯勒gydF4y2Ba D. A.gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 贝伐单抗治疗和非治疗下C38结肠腺癌生长的鉴定gydF4y2Ba 第十五届IEEE计算智能与信息学国际研讨会论文集gydF4y2Ba 2014gydF4y2Ba 匈牙利布达佩斯gydF4y2Ba IEEEgydF4y2Ba 443gydF4y2Ba 448gydF4y2Ba 埃利斯gydF4y2Ba l . M。gydF4y2Ba HicklingydF4y2Ba d . J。gydF4y2Ba vegf靶向治疗:抗肿瘤活性机制gydF4y2Ba 自然评论癌症gydF4y2Ba 2008gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 579gydF4y2Ba 591gydF4y2Ba 10.1038 / nrc2403gydF4y2Ba 2-S2.0-47949089077gydF4y2Ba 风扇gydF4y2Ba F。gydF4y2Ba 韦gydF4y2Ba j·S。gydF4y2Ba 马克卡迪gydF4y2Ba m F。gydF4y2Ba BelchevagydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 刘gydF4y2Ba W。gydF4y2Ba 鲍尔gydF4y2Ba T. W.gydF4y2Ba SomciogydF4y2Ba r . J。gydF4y2Ba 吴gydF4y2Ba Y。gydF4y2Ba HoopergydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba HicklingydF4y2Ba d . J。gydF4y2Ba 埃利斯gydF4y2Ba l . M。gydF4y2Ba 血管内皮生长因子受体-1在人结直肠癌细胞中的表达及功能gydF4y2Ba 致癌基因gydF4y2Ba 2005gydF4y2Ba 24.gydF4y2Ba 16.gydF4y2Ba 2647.gydF4y2Ba 2653gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 20944441857gydF4y2Ba 10.1038 / sj.onc.1208246gydF4y2Ba FerencigydF4y2Ba T.gydF4y2Ba SapigydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 科瓦奇gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 混合效应模型血管生成抑制下肿瘤生长gydF4y2Ba ACTA Polytechnica HungaricagydF4y2Ba 2017gydF4y2Ba 14.gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 221.gydF4y2Ba 234.gydF4y2Ba TylczgydF4y2Ba J.-B。gydF4y2Ba El Alaoui-LasmailigydF4y2Ba K。gydF4y2Ba DjermounegydF4y2Ba E.-H。gydF4y2Ba 托马斯gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba Feivre.gydF4y2Ba B。gydF4y2Ba Bastogne.gydF4y2Ba T.gydF4y2Ba 抗血管生成分子对肿瘤血管密度影响的数据驱动建模和表征gydF4y2Ba 生物医学信号处理与控制gydF4y2Ba 2015gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba 52.gydF4y2Ba 60.gydF4y2Ba 2-S2.0-84929095333.gydF4y2Ba 10.1016 / j.bspc.2015.04.008gydF4y2Ba