FAM87A的竞争内源性RNA mir - 424 - 5 - p抑制神经胶质瘤进展通过调节PPM1H

文摘

远已经公布了关于癌症lncRNAs的功能。这里,我们报道,lncRNA FAM87A, mir - 424 - 5 - p的龙头,在神经胶质瘤发展起到了至关重要的作用。存在结果表明FAM87A异常神经胶质瘤组织和细胞中表达下调。生存分析表明FAM87A表达式是存活率呈负相关。FAM87A对人类神经胶质瘤细胞系的影响也分析了麻省理工,Edu, transwell化验。FAM87A加速神经胶质瘤细胞的增殖和迁移。mir - 424 - 5 - p, FAM87A的预测目标,是促进神经胶质瘤,检查中存在。之间的负相关是表示FAM87A和mir - 424 - 5 - p。结果生物信息学、双荧光素酶和RIP化验了FAM87A和mir - 424 - 5 - p行动。此外,mir - 424 - 5 - p目标3 - - - - - -UTR PPM1H。同时,影响mir - 424 - 5 - p / FAM87A对神经胶质瘤细胞通过细胞功能实验确定了。FAM87A抑制PPM1H通过绑定mir - 424 - 5 - p有竞争力,从而抑制细胞增殖,迁移和入侵。总的来说,这些发现照亮一个新的神经胶质瘤进展的机制。因此,FAM87A可能作为一个可行的神经胶质瘤治疗的目标。

1。介绍

神经胶质瘤包含大约80%的原发性恶性脑瘤(1]。近年来,手术切除结合temozolomide (TMZ)化疗通常是用于治疗神经胶质瘤(2]。然而,由于强烈的神经胶质瘤细胞增殖和侵袭能力,治疗效果是不利的3]。迫在眉睫的是揭示恶性神经胶质瘤的过程的详细分子机制,找出新的治疗目标。

人类基因组序列数据显示,只有一小部分的总DNA序列可以编码蛋白质。这些非蛋白因此,大多数记录非编码rna基因(4]。小分子核糖核酸(microrna),作为一个家庭小ncRNAs,都进行了广泛的研究,尤其是关于他们的功能基因表达和癌症相关的生物功能5]。最近的一项研究表明,长非编码rna (lncRNAs)在多种癌症发挥至关重要的部分6]。一些lncRNAs可以同时作为癌基因、肿瘤抑制基因,或在不同的环境中7]。许多lncRNAs扮演一个重要的部分在神经胶质瘤的进展。陈等人。8)发现,神经胶质瘤细胞增殖而抑制提高LINC01198 TMZ阻力通过抑制NEDD4-1-dependent中PTEN的表达模式。小君et al。9)发现lncRNA TUG1限制肿瘤发展促进神经胶质瘤细胞凋亡。LncRNAs不仅直接参与肿瘤的生物学过程,还调节下游靶基因通过竞争性结合microrna实现肿瘤形成的规定。他等。10)报道,lncRNA UCA1调节iASPP竞争性绑定mir - 182,从而调节神经胶质瘤的扩散和转移。然而,许多lncRNAs尚未研究,及其在神经胶质瘤功能尚不清楚。

LncRNA FAM87A尚未完全研究。然而,在肿瘤标志物的研究,Zhang et al。11]发现龙头、网络基于几个中心的基因包括FAM87A可以应用于预测舌鳞状细胞癌患者的预后状况。然而,潜在的机制在神经胶质瘤FAM87A发展尚未完全研究。

在我们的研究中,FAM87A表达式在胶质瘤组织和细胞系被检测到。FAM87A对神经胶质瘤细胞行为的影响进行了评估。此外,生物信息学工具被应用于预测潜在的microrna的目标可能与FAM87A调节神经胶质瘤细胞的发展。同时,下游靶基因(PPM1H) mir - 424 - 5 - p的决心。简而言之,我们报道了FAM87A / mir - 424 - 5 - p轴,通过瞄准PPM1H调节神经胶质瘤细胞的行为。我们的研究结果提供了新颖的见解FAM87A功能和mir - 424 - 5 - p在神经胶质瘤转移。

2。材料和方法

2.1。微阵列分析

RNA表达和临床神经胶质瘤数据访问的癌症基因组图谱(TCGA)数据库。然后,边缘采用微分表达分析( , )。lncRNAs特异表达(DElncRNAs)和microrna (DEmiRNAs)结合位点被miRcode筛选数据库(http://www.mircode.org/?gene=%20&mirfam=&class=&cons=%20&trregi%20on=)。miRDB、TargetScan mirDIP数据库应用于预测下游基因mir - 424 - 5 - p。预测结果的重叠与差异表达mrna (DEmRNAs)收购的目标mir - 424 - 5 - p。

2.2。临床资料和组织来源

76对配对主要神经胶质瘤组织和相应的邻近的正常组织。手术切除患者的样本收集在西安国际医疗中心医院从2018年10月到2019年10月,证实了和他们的疾病经验丰富的病理学家。获得组织很快就在液态氮冷冻,然后存储在一个冰箱-80°C。患者知情同意签署。患者在临床病理资料补充表1。

2.3。细胞系,细胞培养

人类星形胶质细胞来和人类神经胶质瘤细胞株T98G A172, SNB19, U251由中国科学院细胞提供银行(上海,中国)。杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM) + 10%胎牛血清(的边后卫)是用于细胞培养。盘子是培养经常。信息的细胞系是展出补充表2。

2.4。细胞转染

mir - 424 - 5 - p的超表达是通过转染mir - 424 - 5 - p模仿(Genepharma、上海、中国)。FAM87A-pcDNA3.1向量(GeneCopoecia、广州、中国)是用于FAM87A的过度。PPM1H淘汰赛是通过使用pLent-PPM1H-shRNA向量(广州)。Lipofectamine 2000(英杰公司)是用于细胞转染。然后,细胞培养24 h或48 h为进一步检测或提取的RNA /蛋白质。

2.5。中存在

试剂盒试剂是用于总RNA提取(表达载体、钙、美国)。mir - 424 - 5 - p表达式被Hairpin-it量化TM microrna qPCR工具包(GenePharma、上海、中国)U6作为内部参考。SYBR绿色qPCR(豆类,大连,中国)是用来检测FAM87A和PPM1H。36 b4, GAPDH是利用内部引用FAM87A PPM1H,分别。引物被列在补充表3。

2.6。免疫印迹

细胞细胞溶解phenylmethanesulfonyl radioimmunoprecipitation分析缓冲区包含1%氟化(PMSF)。蛋白溶解产物是十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶上加载。然后,蛋白质被转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。后,膜与主要栽培抗体在一夜之间在4°C,之后是一个培养与次要用辣根过氧化物酶标记抗体。最后,发射极耦合逻辑基板被应用到可视化蛋白质乐队(微孔、马、美国)。抗体的信息被提供补充表4。

2.7。RNA结合蛋白免疫沉淀反应(RIP)测定

简单地说,100年μl核提取物稀释1毫升核裂解缓冲。样本孵化与琼脂糖珠anti-AGO2抗体或非特异性鼠免疫球蛋白在一夜之间在4°C (Calbiochem、圣地亚哥、钙、美国)。样本清洗后,免疫沉淀反应RNA与试剂盒提取试剂(豆类生物)和溶解在nuclease-free水。然后,RNA被存在测量。

2.8。MTT和EdU化验

细胞接种于96孔板。在每一个特定的时间,细胞与100年孵化μL MTT的解决方案,然后培养在37°C 3 h。培养后,在150年μl溶剂,用铝箔包裹,动摇了15分钟。吸光度测量490海里。每个试验进行了3次。TMZ的治疗组(美国Sigma-Aldrich), TMZ的最终浓度为80μmol / L TMZ时添加到实验细胞。在对照组药物二甲亚砜(DMSO)。

EdU工具包(RiboBio、广州、中国)应用于测量细胞DNA合成速率。EdU-positive显微镜下的细胞数量3个随机选择的字段。EdU-positive细胞的比率(红色荧光)Hoechst-stained细胞(蓝色荧光)是用来评估细胞增殖活动。

2.9。Transwell化验

细胞迁移和侵袭性能力被发现通过24-well transwell腔。在迁移试验,1×10⁵细胞接种200μL在参议院和DMEM细胞无血清培养基中加上10%的边后卫是放在下议院。在37°C孵化后24 h,入侵细胞用4%多聚甲醛和结晶紫。接下来,染色细胞数量的清点,显微镜的成像。在入侵测试中,参议院是涂以矩阵(美国BD生物科学),剩下的步骤是一样的迁移试验。

2.10。Dual-Luciferase化验

细胞被cotransfected mir - 424 - 5 - p模仿和相应的荧光素酶记者向量(FAM87A和PPM1H)。荧光素酶活性研究与荧光素酶检测试剂(美国WI Promega,菲奇堡)转染后48 h。

2.11。荧光原位杂交(FISH)和亚细胞隔离

鱼进行了测定日博荧光原位杂交工具包和日博lncRNA鱼探针组合(日博,广州,中国)。细胞核和细胞质的分离进行了使用巴黎工具包(美国生活技术,卡尔斯巴德)符合规范。

2.12。免疫组织化学(包含IHC)分析

冰冻的神经胶质瘤或鼠标肿瘤标本切成5μ米部分,放在载玻片覆盖着赖氨酸(Sigma-Aldrich)。然后,他们被风干,用丙酮固定。在文献[包含IHC进行了描述12]。Image-Pro + v.6.2软件(媒体控制论,罗克维尔市,医学博士,美国)来评估积极的像素强度光集成密度,用统一设置为所有幻灯片。比例的免疫反应性的区域中每个蛋白质的总截面面积计算。值了 。

2.13。肿瘤异种移植试验

十二个雌性BALB / C裸小鼠(5周大;至关重要的河流,北京)在某些无菌条件下保存。体内试验进行了符合实验动物的使用指南。具体地说,一个稳定的转导细胞过表达FAM87A和控制细胞线构造,然后他们,分别接种到老鼠的左腋下。老鼠分为实验组和对照组。然后,按照体积公式( ),肿瘤的大小每星期用游标卡尺测量。在第一周,所有老鼠都牺牲了,肿瘤称重。切除肿瘤是用于后续实验。

2.14。数据分析

执行数据分析利用GraphPad棱镜7。数据被列为 从至少3复制,通过未配对的双尾学生组之间的差异进行了比较 - - - - - -测试。皮尔森相关系数应用于评估FAM87A之间的关系和mir - 424 - 5 - p。使用kaplan - meier和Cox回归分析来确定FAM87A和神经胶质瘤的总体生存和预后之间的关系。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。FAM87A在胶质瘤组织和细胞低表达与TNM分期和转移呈负相关

的边缘差异分析,共有557名DElncRNAs和59 DEmiRNAs获得(图1(一))。miRcode数据库的差异比较。然后,35 lncRNAs和8个microrna结合位点被发现。FAM87A DElncRNAs之一。生存曲线表示,神经胶质瘤患者的总体生存时间克制FAM87A短比少表达FAM87A(图1 (b))。FAM87A表达式在76对神经胶质瘤组织和邻近的正常组织中存在了。与对应的相邻正常组织相比,FAM87A表达式很低在神经胶质瘤组织(图1 (c))。此外,与神经胶质瘤nonmetastatic肿瘤患者相比,FAM87A抑制转移性肿瘤患者(图1 (d))与病理阶段的增加明显降低(图1 (e))。结合临床样本信息,我们公布了FAM87A不与患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤位置、和分化程度。然而,FAM87A突出与淋巴转移、TNM(补充表1)。此外,我们分析了低品位之间的表达差异FAM87A神经胶质瘤(LGG)和胶质母细胞瘤(GBM) TCGA基于数据库,其结果是与之前的实验(图一致1 (f))。最后,存在检测结果表明,人类神经胶质瘤细胞系FAM87A非常表达下调(图1 (g))。4神经胶质瘤细胞系中,FAM87A T98G和A172相对较低。因此,他们选择后续在体外实验中,当T98G用于体内实验。

3.2。过度的FAM87A抑制神经胶质瘤恶性进展的

细胞系的FAM87A过度构建进行进一步检测。MTT检测结果表示,FAM87A超表达明显减少T98G和A172细胞生存能力(图2(一个))。的EdU试验也表明生殖活动T98G A172细胞明显抑制过度后FAM87A(图2 (b))。transwell化验发现,迁移和入侵细胞的数量明显减少FAM87A过度后(图3(一个))。免疫印迹检测入侵和metastasis-related蛋白质的表达水平,而结果也表明,fibronection N-cadherin,波形蛋白、MMP9, MMP2表情拒绝而过度后的钙粘蛋白增加FAM87A(图3 (b))。的影响促进FAM87A细胞TMZ的电阻进行了测试,发现两种癌细胞的耐药性TMZ FAM87A的过度表达(图后显著降低3 (c))。根据上述实验数据,FAM87A会部分作为一个肿瘤抑制神经胶质瘤的恶性发展。鱼和亚细胞分离的结果表明FAM87A基本上是分布在细胞质(图2 (c))。

3.3。FAM87A充当一个海绵mir - 424 - 5 - p的神经胶质瘤细胞

首先,下游调节microrna FAM87A miRcode数据库中的预测和交叉DEmiRNAs获得5 microrna (mir - 424, mir - 96, mir - 195, mir - 497,和mir - 93)(图4(一))。只有mir - 424与预后呈负相关(图4 (b)),可以促进各种类型的癌症的发生,可以使用作为一个潜在的标记(13,14]。因此,mir - 424 - 5 - p被选中作进一步探索。与paracancerous组织相比,mir - 424 - 5 - p的表达在神经胶质瘤组织调节和消极的表达水平与FAM87A(数字4 (c)和4 (d))。结合位点的FAM87A和mir - 424 - 5 - p利用miRcode预测。dual-luciferase报告基因的结果显示,加速mir - 424 - 5 - p克制的表达与野生型细胞(WT) FAM87A但没有影响细胞的表达和突变FAM87A(狗)。之间的绑定关系mir - 424 - 5 - p和FAM87A显示(图4 (e))。结果进一步证实了撕裂试验(图4 (f))。此外,影响了FAM87A在T98G mir - 424 - 5 - p和A172细胞被发现。结果公布,mir - 424 - 5 - p细胞中的表达与过表达FAM87A显著降低(图4 (g))。这些发现提出,在神经胶质瘤,mir - 424 - 5 - p被FAM87A直接行动,和FAM87A与mir - 424 - 5 - p限制活动mir - 424 - 5 - p。

然后,救援实验进行了神经胶质瘤细胞系T98G A172。MTT结果显示,细胞活性明显增加过度后mir - 424 - 5 - p时明显抑制过度后mir - 424 - 5 - p和FAM87A同时(图5(一个))。显然,更多的肿瘤细胞迁移和入侵后培养mir - 424 - 5 - p,而这些能力下降后加速mir - 424 - 5 - p和FAM87A在一起(图5 (b))。后增加mir - 424 - 5 - p,抵抗细胞TMZ显著增加,而抗细胞TMZ减弱时,mir - 424 - 5 - p和FAM87A同时培养(图5 (c))。这些结果表明,FAM87A可以直接通过相互作用调节神经胶质瘤细胞的发展mir - 424 - 5 - p。

3.4。FAM87A促进PPM1H通过抑制mir - 424 - 5 - p

下游监管目标基因mir - 424 - 5 - p的预测的生物信息学数据库,然后预测结果与DEmRNAs重叠和9 DEmRNAs (PPM1H、ANKRD33B PCDHAC2, RSPO3, SPTBN2, UNC13A, KIF5A, SYT4,和HTR2A)与被收购结合位点(数字6(一)和6 (b))。之间存在着高度的相关性FAM87A PPM1H,和PPM1H突出积极与神经胶质瘤患者的存活率(数字6 (c)和6 (d))。因此,PPM1H被选为研究对象。存在结果表示,PPM1H特别是压抑的神经胶质瘤组织,积极与FAM87A相关和负相关mir - 424 - 5 - p(图6 (e))。在细胞水平上,影响FAM87A和mir - 424 - 5 - p PPM1H蛋白表达。结果表明,FAM87A急忙PPM1H的表达,而mir - 424 - 5 - p的过度抑制PPM1H(图6 (f))。的结合位点mir - 424 - 5 - p和PPM1H Targetscan被发现。Dual-luciferase报告基因分析结果表明,促进mir - 424 - 5 - p细胞的荧光素酶活性下降PPM1H 3 - - - - - -UTR WT,荧光素酶的活性细胞PPM1H 3 - - - - - -UTR傻瓜没有影响(图6 (g))。把测试T98G细胞表明FAM87A的过度表达可以抑制PPM1H绑定和mir - 424 - 5 - p(图6 (h)),这表明FAM87A高度可能竞争性结合与PPM1H mir - 424 - 5 - p,从而调节神经胶质瘤的发展。

此外,sh-PPM1H被用来构造与si-PPM1H细胞系,和角色的PPM1H神经胶质瘤是探索通过一系列细胞功能。MTT测定结果表明,沉默PPM1H提升T98G和A172细胞(图的可行性6(我))。Transwell结果表明T98G和A172细胞的迁移和入侵后被显著增强PPM1H沉默(图6 (j))。沉默的影响PPM1H细胞TMZ的电阻进行了测试,发现癌细胞的耐药性TMZ PPM1H安静后(图明显增加6 (k))。PPM1H这些结果显示,作为一个肿瘤抑制神经胶质瘤,可以抑制神经胶质瘤的生物学功能。FAM87A可能调节PPM1H调解神经胶质瘤的发展通过绑定mir - 424 - 5 - p有竞争力。

3.5。PI3K / Akt信号通路是由FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H信号轴

以上结果证明,FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H信号轴调节神经胶质瘤的生物学功能。然后,我们进一步探讨了潜在的信号通路。通过基因和基因组的京都百科全书(KEGG)通路富集分析FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H,我们发现三种RNA都丰富的磷脂酰肌醇信号通路(补充图1)。PI3K / Akt通路是最密切相关的扩散和转移的癌症。挖掘是否FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H信号轴调制PI3K / Akt信号通路,我们急忙FAM87A或沉默PPM1H T98G A172细胞PI3K和Akt上确定它的影响。p-PI3K发现表达,表达水平和p-Akt T98G和A172细胞显著下调后overexpressing FAM87A沉默PPM1H后当他们显著的调节。表达p-PI3K和p-Akt没有明显不同于空白组后沉默PPM1H和overexpressing FAM87A在一起(图7(一))。这些结果证明,FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H信号轴可能PI3K / Akt信号通路的调节。

3.6。FAM87A体内抑制肿瘤的生长

细胞与模仿向量注入左腋窝小鼠作为对照。结果公布了,肿瘤生长的超表达非常有限群FAM87A与空白组相比 )(图8(一个))。肿瘤与过表达FAM87A比控制肿瘤(数据更小、更轻8 (b)和8 (c))。此外,包含IHC建议Ki67的表达和提高PPM1H表达在肿瘤中FAM87A(数字8 (d)和8 (e))。蛋白质表达水平的入侵,metastasis-related后被发现FAM87A的过度。发现,fibronection的表达,N-cadherin,波形蛋白,MMP9, MMP2被拒绝而过度后的钙粘蛋白表达促进FAM87A(图8 (f))。通过这些结果,FAM87A体内抑制肿瘤的生长。

4所示。讨论

神经胶质瘤是脑部肿瘤的恶性肿瘤,血管增生,强大的入侵,预后不良(15]。大多数神经胶质瘤患者难以治愈由于抵抗传统治疗药物的发展(16]。近年来,越来越多的证据表明,lncRNAs参与调控肿瘤恶化的17]。根据以往的生物信息学分析,FAM87A在神经胶质瘤可能作为肿瘤抑制,抑制增殖、迁移,入侵的能力。在本文中,我们表明,FAM87A神经胶质瘤组织和细胞中表达下调,并与临床特点有关。神经胶质瘤患者的总体生存时间抑制FAM87A短于神经胶质瘤患者的高表达FAM87A,和FAM87A TNM分期和转移呈负相关。进一步,在体内和体外实验中共同表现,overexpressing FAM87A明显抑制胶质瘤细胞的发展以及体内肿瘤的生长。以上研究结果都证明FAM87A约束神经胶质瘤的恶性发展。

之间的交互lncRNAs microrna是调制扩散的主要因素,入侵,癌细胞的迁移18]。姚明et al。(19]提出的淘汰赛lncRNA XIST神经胶质瘤细胞诱导upregulation mir - 152,从而抑制细胞增殖,入侵,和迁移。Zhang et al。20.]发现段H19密切相关,在不同的神经胶质瘤病理类型的神经胶质瘤组织微阵列数据集。他们发现mir - 675段H19调节背景的绑定,从而影响神经胶质瘤生长和复发。此外,段H19表达式也影响TMZ对化疗的敏感性(20.]。这里,mir - 424 - 5 - p的超表达相结合提高FAM87A可以反向的影响overexpressing mir - 424 - 5 - p独自神经胶质瘤的生物学功能。这表明,mir - 424 - 5 - p的海绵,FAM87A调节细胞增殖、迁移,入侵的能力。

微阵列分析和荧光素酶试验证明,mir - 424 - 5 - p与PPM1H结合位点和mir - 424 - 5 - p直接作用于PPM1H。在神经胶质瘤组织和细胞中,FAM87A表达下调,mir - 424 - 5 p是促进和PPM1H压抑。之间存在着负相关mir - 424 - 5 - p和PPM1H,同时积极FAM87A和PPM1H之间的关系。PPM1H对人类细胞的生物功能是控制细胞增殖和分化21- - - - - -24]。汉朱et al。25]表明PPM1H约束在胰腺癌细胞,沉默PPM1H可能诱发epithelial-mesenchymal过渡(EMT) BXPC-3细胞,加速细胞的入侵,和转移,PPM1H可能作为一种新的肿瘤抑制功能。在这篇文章中,PPM1H低表达在神经胶质瘤组织和沉默PPM1H显著提高了扩散,迁移和入侵癌细胞。这些发现表明,在神经胶质瘤,FAM87A可以抑制神经胶质瘤的发展,通过针对PPM1H mir - 424 - 5 - p的海绵。此外,调查的下游通路FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H信号轴显示它可能调节PI3K / Akt通路(图7 (b))。许多实验证明了PI3K / Akt通路密切相关的多个生物功能的各种肿瘤26- - - - - -29日。因此,FAM87A的影响/ mir - 424 - 5 - p / PPM1H信号轴对神经胶质瘤细胞的生理活动进展和耐药性可能是部分原因是PI3K / Akt信号通路的调控。

综上所述,FAM87A肿瘤消除器是神经胶质瘤中表达下调。FAM87A可以抑制神经胶质瘤的进展通过针对PPM1H mir - 424 - 5 - p的海绵,而FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H信号轴可以调节PI3K / Akt信号通路。总之,FAM87A / mir - 424 - 5 - p / PPM1H轴在胶质瘤中扮演着一个重要的角色,可以使用作为一个关键的治疗目标。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称他们没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

所有作者导致数据分析、起草和修改这篇文章,给了最后批准的版本发布,并同意负责所有方面的工作。

补充材料

补充1。补充图1:通路富集分析FAM87A, mir - 424和PPM1H。(一)GSEA FAM87A的结果。(b) GSEA mir - 424的结果。(c) GSEA PPM1H的结果。

补充2。补充表1:相关分析FAM87A表达和病理参数在胶质瘤组织中。

补充3。补充表2:细胞系在这项研究中使用。

补充4。补充表3:引物序列用于这项研究。

补充5。补充表4:抗体的研究。

引用

1. 问:小王,j . Zhang y刘et al .,“小说细胞cycle-associated lncRNA, HOXA11-AS,被转录的5 '端HOXA成绩单在神经胶质瘤是进展的生物标志物,”癌症的信,卷373,不。2、251 - 259年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m·韦勒t . Cloughesy j·r·佩里和w·维克”标准的照顾治疗复发性胶质母细胞瘤,我们还是在这里吗?”Neuro-Oncology,15卷,不。1,速率,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. t . t c . Cheng y霁et al .,“Numbl抑制胶质瘤细胞迁移和入侵通过抑制TRAF5-mediated NF -κB激活。”细胞的分子生物学,23卷,不。14日,第2644 - 2635页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. s . Djebali c·a·戴维斯,a默克尔et al .,“景观在人类细胞中转录的,”自然,卷489,不。7414年,第108 - 101页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. e . s . Martens-Uzunova r . Bottcher c . m . Croce g . Jenster t . Visakorpi和g . a . Calin”长非编码RNA在前列腺癌、膀胱癌、肾癌、”欧洲泌尿学,卷65,不。6,1140 - 1151年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. c·p·桥、p·l·奥利弗和w·Reik“长非编码rna的进化和功能,细胞,卷136,不。4、629 - 641年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 周,j . Wang和z,”一个新兴长非编码rna在肾癌的理解,“癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷140,不。12日,第1995 - 1989页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. w·l·陈,陈h . j ., g .问:侯x h . Zhang和j . w .通用电气、“LINC01198 NEDD4-1-dependent的方式促进增殖和temozolomide阻力,抑制神经胶质瘤PTEN的表达情况,”老化11卷,第6068 - 6053页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m . j . Li张,g,问:妈,“LncRNA TUG1充当人类神经胶质瘤肿瘤抑制通过促进细胞凋亡,”实验生物学和医学,卷241,不。6,644 - 649年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. z,黄g . y . Wang d .赵问:Wang和l .陈”的lncRNA UCA1与mir - 182针对iASPP调节神经胶质瘤增殖和迁移,”生物化学和生物物理学的档案卷,623 - 624 1 - 8,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s, r·曹问:李,m .姚明,y . Chen和h .周”的综合分析lncRNA-associated竞争在舌鳞状细胞癌,内源性RNA网络”PeerJe6397条,卷。7日,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. y . w . Hu j.y.赵,s·f·李et al .,“rp5 - 833 a20.1 / mir - 382 - 5 - p / NFIA-dependent信号转导途径有助于胆固醇体内平衡和炎症反应的规定,“动脉硬化、血栓和血管生物学,35卷,不。1,第101 - 87页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. b . Chen l .段g .阴j . Tan和江x,”同时表示mir - 424和mir - 381协同抑制肾癌细胞的增殖和生存——针对WEE1 -Cdc2活性上调,”诊所卷,68年,第833 - 825页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. p .咚,y, j .悦,s·j·b·汉利和h . Watari”miR-34a, mir - 424和mir - 513抑制MMSET表达抑制子宫内膜癌细胞的入侵和球体形成,”Oncotarget,9卷,不。33岁,23253 - 23263年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p . y .温家宝和s . Kesari“恶性神经胶质瘤在成人中,”新英格兰医学杂志》上,卷359,不。5,492 - 507年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. e·g·范·梅尔里,哈德吉潘c . g ., a·d·诺顿h . k .蜀p y,和j·j·奥尔森“神经肿瘤学学会举办激动人心的新进展:治疗恶性神经胶质瘤的大道,“CA:临床医生的癌症杂志》上,60卷,不。3、166 - 193年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. a . m .施密特和h . y . Chang,”长非编码rna在癌症通路。”癌症细胞卷,29号4、452 - 463年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 问:吴,l .郭f .江z . Li l . Li和f·陈,“分析miRNA-mRNA-lncRNAnetworks内心+还−乳腺癌细胞系,”细胞和分子医学杂志》上,19卷,不。12日,第2887 - 2874页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y姚明,j . Ma y雪et al .,“击倒长非编码RNA XIST施加在人类恶性胶质瘤干细胞的肿瘤抑制功能调控mir - 152,”癌症的信,卷359,不。1,第86 - 75页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. f·t·张y . r . Wang曾庆红,h . y .曹h·d·周和y . j . Wang”LncRNA段H19在胶质瘤组织中,与患者生存,呈现负相关,促进肿瘤的生长通过它的导数mir - 675”欧洲医学和药理科学审查,20卷,第4897 - 4891页,2016年。视图:谷歌学术搜索
21. t . Sugiura y野口勇、k .樱井和c .服部年宏”蛋白磷酸酶1 h,在结肠腺癌,与CSE1L有关,”癌症生物学和治疗,7卷,不。2、285 - 292年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. d . s . t . Lee-Hoeflich t .问:Pham Dowbenko et al .,“PPM1H是p27磷酸酶与曲妥珠单抗阻力,”癌症的发现,1卷,不。4、326 - 337年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. n的香和m . Bentires-Alj”的道路上靶向疗法的组合:PPM1H磷酸酶的抑制曲妥珠单抗阻力:表1,“癌症的发现,1卷,不。4、285 - 286年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t .沈,c .太阳,z . Zhang et al .,“具体控制BMP信号和间叶细胞分化,胞质磷酸酶PPM1H”细胞研究,24卷,不。6,727 - 741年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. h·朱h .秦d·m·李问:赵,j . Liu”PPM1H对人类胰腺癌细胞的恶性表型,”肿瘤的报道,36卷,不。5,2926 - 2934年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. g . Catanzaro z . m . Besharat大肠美诺et al .,“mir - 139 - 5 - p调节扩散幕上的儿科低级神经胶质瘤针对mTORC1 / PI3K / AKT信号,”神经病理学和应用神经生物学,44卷,不。7,687 - 706年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. k Krishnan, a . l . Steptoe h·c·马丁et al .,“mir - 139 - 5 - p在乳腺癌转移途径的监管机构,”核糖核酸,19卷,不。12日,第1780 - 1767页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. y, y Nan, l·e·汉et al .,“微mir - 451会使通过CAB39 PI3K / AKT通路在人类神经胶质瘤,”国际肿瘤学杂志40卷,第1112 - 1105页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 问:w .风扇和w·a·维斯”针对恶性神经胶质瘤的RTK-PI3K-mTOR轴:克服阻力,”微生物学和免疫学的当前主题卷,347年,第296 - 279页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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