急性A型主动脉夹层的分子调控特征和标志物的鉴定

抽象的

背景．急性A型主动脉夹层(Acute type A aortic dissection, ATAAD)是最致命的心血管疾病之一，其分子机制尚不清楚。方法。分别在GSE52093、GSE153434、GSE98770和GSE84827中检测ATAAD与对照的差异表达基因(DEGs)。通过WGCNA软件包鉴定了DEGs的共表达网络。使用clusterProfiler R软件包对与ATAAD呈正相关的模块基因进行富集分析。此外，ChAMP软件包还鉴定了主动脉夹层与对照组之间差异的甲基化标记物。与ataad相关基因比较后，基于STRING数据库建立蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络。连接度最高的基因被鉴定为枢纽基因。最后，通过ssGSEA鉴定ATAAD与对照组免疫细胞浸润的差异。结果。从GSE52093和GSE153434中获得差异表达方向一致且与ATAAD高度相关的模块基因268个。它们在T细胞激活、HIF-1信号通路和细胞周期中显著富集。此外，从GSE84827中获得了2060个差异甲基化标记。其中77个甲基化标记为ataad相关的DEGs。利用PPI网络，我们鉴定出MYC、ITGA2、RND3、BCL2和PHLPP2为中心基因。最后，我们发现ATAAD中有显著差异的免疫细胞浸润。结论．我们发现的hub基因可能受甲基化调控，并通过免疫炎症和氧化应激反应参与ATAAD的发展。这些发现可能为ATAAD的分子机制和治疗靶点提供新的见解。

1.介绍

主动脉夹层(AD)是一种严重的侵袭性血管疾病，死亡率高，治疗选择有限[1］．主动脉夹层的发病率一般人群为3.5 - 6/100,000人年，老年人为10/100,000人年[2］．主动脉夹层通常由内膜撕裂引起，进一步导致血液流入主动脉中膜层，导致主动脉壁内各层分离[3.］．当累及升主动脉时，这种剥离称为Stanford A型主动脉剥离(STAAD) [4］．急性Stanford A型主动脉夹层(ATAAD)的手术死亡率相对较高，尽管在过去30年里医学和外科治疗取得了进步[5］．理论上，一旦确诊为急性STAAD，患者应立即进行紧急手术治疗[6］．但受地理、经济和技术条件的限制，并非所有患者都能得到及时治疗。

ATAAD的早期临床症状可能与其他疾病类似，如急性冠状动脉综合征、肺栓塞或气胸，往往导致诊断延迟[7- - - - - -9］．如果及早发现ATAAD并及时治疗，存活率将大大提高[10- - - - - -12］．然而，即使在经验丰富的心脏中心，手术治疗急性主动脉夹层的早期死亡率约为10%，许多患者仍在手术前死亡[13］．因此，我们认为鉴定早期预后生物标志物可以利用患者的特征和症状来优化治疗策略[14，15］．

目前，ATAAD的分子机制尚不清楚。据报道，主动脉内膜的慢性炎症会导致动脉瘤生长，导致主动脉夹层[16- - - - - -18］．在动物模型中，以中性粒细胞聚集为特征的外膜炎症可促进组织损伤，导致主动脉扩张和破裂[19］．此外，胶原蛋白和弹性蛋白交联所维持的内侧完整性是防止主动脉夹层的关键之一[20.］．骨髓间充质干细胞也是主动脉修复的潜在贡献者[21］．

越来越多的人相信人类疾病状态不是由单一的变化引起的，而是由生物系统的多因素调节引起的[22］．在许多心血管疾病中，重要的表观遗传修饰，包括甲基化，已被证明影响疾病的发展或进展[23］．基因的甲基化改性可以作为主动脉夹层患者的诊断和预后标志物[24］．

加权基因共表达网络分析(WGCNA)是一种广泛应用的构建共表达两两相关矩阵的方法[25］．专门基于共表达分析，它将更好地代表具有较小效果大小的基因，其作用在一起[26］．WGCNA提供了对可能与表型相关的信号网络的系统级洞察力[27］．

基于网络的方法为系统分析提供了强大的选择，以识别候选目标基因。本研究的目的是鉴定与健康对照相比，ataad中的含量和相关的甲基化修饰。同时，讨论了基因表达变化的分子机制。该研究有助于鉴定新的DNA甲基化标记，并改善我们的理解和ATAAD的治疗水平。

2.材料和方法

2．1．数据源

主动脉夹层数据来自基因表达综合数据库(GEO)。我们筛选样本容量大于5的数据集。GSE52093包括急性Stanford A型主动脉夹层患者夹层升主动脉的基因表达数据( ）及正常对照组( )．GSE98770包括急性A型主动脉夹层(ATAAD)患者夹层升主动脉基因表达数据( ）从移植施主中获得的Nondssed升序主动脉的基因表达数据（ )．GSE153434包括Stanford A型主动脉夹层患者夹层升主动脉的基因表达数据( ）及正常对照样本( )．

2．2.差异基因表达分析

采用R软件包limma [28］．的基因 (上调/下调)提取为差异表达基因(DEGs) [29，30.］．

2．3.WGCNA

通过WGCNA包构建基因共表达网络[31使用差异表达基因。将表达行为相似的基因分为不同的模块。在确定软阈值后，对网络进行了开发。模块-特质关系使用模块和临床特质之间的皮尔森相关来计算。值< 0.05为显著性。

2．4．富集分析

使用clusterProfiler R包分析模块基因[32基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)。基因本体(GO)富集结果包括生物过程(BP)、细胞组分(CC)和分子功能(MF) [33］．一个学期 被认为是一个功能丰富的术语。

2．5．甲基化数据分析

GSE84274包括6例正常和12例主动脉夹层患者的升主动脉甲基化谱。ChAMP软件包分析了主动脉夹层与健康对照组甲基化位点的差异[34］．调整(调整)值< 0.05为显著性。

2．6．PPI网络建设

利用检索工具检索交互基因(STRING)数据库(http://string-db.org)构建模块基因的蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络 ．通过Cytoscape软件（版本3.7.0）可视化PPI网络[35- - - - - -38］．用于连接网络中其他基因的前5度的基因被认为是集线基因。

2.7。单样本基因集富集分析(ssGSEA)

为了研究急性A型主动脉夹层的免疫浸润情况，我们进行了ssGSEA，根据免疫细胞特异性标记基因评估样本的免疫浸润水平[39］．使用gsva R包中的ssGSEA实现对免疫细胞的浸润水平进行量化。值< 0.05被认为是显著的。

3.结果

3．1.差异表达基因的共表达网络

为了获得与急性A型主动脉夹层相关的基因，我们将他们与健康对照组进行了比较。GSE52093共获得4913个差异表达基因(图)1(一))．我们选择 作为软阈值，以确保网络可以遵守无垢标准（图1 (b))．创建的网络包括三个模块(图1 (c))．然后在GSE153434中获得4682个差异表达基因(图1 (d))．设置 作为软阈值，我们得到9个模块(图1 (e)和1 (f))．

３．２．模块基因的生物学功能

相关分析发现，GSE52093的MEturquoise(模块2)与ATAAD的相关性最强(图)2(一个))．GSE153434中的MEbrown(模块1)、MEyellow(模块5)、MEgreen(模块4)和MEblack(模块7)与ATAAD呈正相关(图)2 (b))．然后，我们获得了268个在这些模块中表达相同方向(表达上调或表达下调)的常见基因(图)2 (c))．它们可能与ATAAD有更强的关联。富集分析显示，常见基因的富集主要是响应氧水平、T细胞活化、白细胞迁移和NIK/NF-kappaB信号通路的生物学功能(图)2 (d))．此外，p53信号通路、HIF-1信号通路、FoxO信号通路以及KEGG信号通路的细胞周期也明显富集(图)2 (e))．

3．3．甲基化ATAAD-Related基因

通过比较主动脉夹层患者与对照组之间的差异，我们获得了46,845个差异甲基化位置(dmp)(图)3(一个))．大多数dmp集中在chr1位置(图)3 (b))．我们鉴定了2060个甲基化和转录水平相反的基因作为甲基化标记(图)3 (c))．有趣的是，在这些甲基化标记中，我们发现有77个基因是常见基因(图)3 (d))．利用PPI网络，我们确定了连接度最高的前5个基因为枢纽基因(图)4(一))．与对照组相比，ATAAD中MYC、ITGA2和RND3表达上调，BCL2和PHLPP2表达下调(图)4 (b))．两组数据集中hub基因的AUC值均大于0.8，这可能对ATAAD有诊断作用(图)4 (c))．

3．4．ATAAD的免疫细胞浸润差异

与对照组相比，ATAAD患者的免疫细胞浸润存在差异(图)5(一个))．Th1细胞、B细胞、T辅助细胞、T细胞、DC、iDC、Tgd、嗜酸性粒细胞、NK细胞明显下调。GSE52093、GSE98770、GSE153434中Th1细胞、Tgd、T细胞、辅助性T细胞、iDC、DC、B细胞的不同方向一致(图)5 (b))．这些免疫细胞聚集成四类，细胞之间存在正相关或负相关(图)5 (c))．在ATAAD中，iDC与巨噬细胞正相关最强，而在对照组中，iDC与中性粒细胞正相关最强(图)5 (d))．免疫细胞与hub基因的相关性分析结果显示，Th2细胞与ITGA2相关性最强，而NK细胞和Th17细胞与BCL2相关性最强(图)5 (e))．

4。讨论

急性A型主动脉夹层修复仍是一项挑战，手术死亡率高[40］．由于阿塔德是最难以捉摸的危及生命危及生命的血管疾病之一，更好地了解阿塔纳德的分子机制对于提高临床疗效至关重要。在该研究中，通过比较ATAAD和对照之间的基因表达差异来鉴定具有较高与ATAAD相关性的基因。这些基因主要与免疫炎症有关。通过甲基化改性的基因被筛选为重要基因以构建PPI网络，并鉴定了五个枢纽基因。此外，通过比较Ataad和对照之间的免疫细胞浸润的差异，我们也类似地发现免疫细胞在疾病过程中发挥了重要的调节作用[41］．

在ataad相关的生物学功能中，我们鉴定出来，其他研究证实了T细胞活化[42- - - - - -44］．不同的T细胞亚群在ATAAD的发生发展中可能发挥不同的作用。ATAAD患者白细胞计数升高与预后不良相关[45，46］．据报道，炎症细胞和细胞因子、白细胞计数和中性粒细胞计数与ATAAD患者术前低氧血症有关[47］．炎症反应增加是促进ATAAD发生发展的关键因素[48］．发病时患者中观察到高炎性生物标志物，表明炎症反应在ATAAD早期就开始了[49］．肥胖ATAAD患者出现更严重的炎症和氧化应激反应[50］．炎症和缺氧通常是相互依赖的[51］．我们的发现还表明HIF-1信号通路在ATAAD期间被激活，从而加剧主动脉解剖[1］．因此，我们认为炎症和氧化应激可能在ATAAD的发生过程中起重要作用。

值得注意的是，MYC、ITGA2和RND3的上调和BCL2和PHLPP2的下调被鉴定为PPI网络的枢纽基因。研究表明MYC在ATAAD中确实上调[52］．MYC信号参与主动脉夹层血管平滑肌细胞(VSMC)功能障碍、血管收缩和血管重塑[53］．ITGA2与肿瘤中的胶原相互作用，促进细胞迁移，并促进无凋亡抗性[54，55］．虽然没有直接证据表明ITGA2与ATAAD有关，但主动脉疾病与胶原蛋白含量或结构有关[56］．提示ITGA2可能通过胶原蛋白作用于ATAAD的发生。此外，ITGA3和ITGA5被确定为急性主动脉夹层发病的新生物标志物[57］．RND3在阻断细胞周期分布、抑制细胞生长、诱导细胞凋亡分化等方面发挥重要作用[58，59］．RND3表达异常可能是某些心血管疾病的主要原因[60］．BCL2蛋白家族影响人主动脉夹层血管平滑肌细胞凋亡[61］．PHLPP2已被报道为癌症和心血管疾病的治疗靶点[62，63］．虽然目前还没有报道PHLPP2与ATAAD之间的关系，但我们的研究结果表明，PHLPP2的下调可能是ATAAD的一个危险因素。

大多数研究使用微阵列技术比较病变和正常主动脉组织，发现ATAAD差异表达基因的一些迹象[16，22］．然而，差异表达基因的调控机制尚不明确。本研究中发现的hub基因均经过甲基化修饰。基因甲基化改变可能介导血管平滑肌细胞和炎症细胞参与主动脉夹层的发生[24］．目前关于ATAAD中甲基化调控的研究相对较少，我们认为hub基因可能受甲基化调控，从而参与ATAAD的进展。

和其他研究一样，我们的研究也有一些局限性。首先，这些结果只是通过生物信息学分析得到的，并没有得到分子实验的证实。此外，虽然ATAAD的中枢基因、潜在甲基化调控因子以及相关生物学功能已经被确定，但将这些发现转化为临床应用仍有很长的路要走。

值得强调的是，综合网络分析为理解ATAAD的分子基础提供了新的视角，有望阐明复杂疾病中DEGs之间的复杂关系。Hub基因受甲基化调控，通过免疫炎症和氧化应激反应参与ATAAD的发生。本研究将有助于鉴定新的DNA甲基化标记物，提高对ATAAD的认识和治疗水平。

5.结论

ATAAD患者中存在大量差异表达基因，主要调控免疫炎症和氧化应激功能。特别是MYC、ITGA2、RND3、BCL2和PHLPP2在ATAAD中受甲基化调控。这些基因的差异表达可能与ATAAD的进展有关，这可能是ATAAD的诊断生物标志物和新的治疗靶点。

数据可用性

我们研究中使用的数据可以在GSE52093和GSE98770中找到。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

国家重点研发计划项目(no . 2019YFF0216303)。

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