CMMM 计算和数学方法在医学 1748 - 6718 1748 - 670 x Hindawi 10.1155 / 2021/6697848 6697848 研究文章 的监管功能和分子标记鉴定急性A型主动脉夹层 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9445 - 3075 梁ydF4y2Ba 鲁伊 1 2 张 Guochao 3 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3011 - 0051 杨ydF4y2Ba 开明 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0551 - 1080 太阳 Lichao 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1728 - 3847 张 提供关于 1 2 黄 道 1 北京协和医学院研究生院 北京 中国 pumc.edu.cn 2 急诊科 中日友好医院 北京 中国 zryhyy.com.cn 3 普通外科学系 中日友好医院 北京 中国 zryhyy.com.cn 2021年 13 4 2021年 2021年 28 12 2020年 3 3 2021年 25 3 2021年 13 4 2021年 2021年 版权©2021瑞连et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。急性型主动脉夹层(ATAAD)是最致命的心血管疾病之一,和它的分子机制尚不清楚。 方法。(度)之间的差异表达基因ATAAD和控制被GSE52093 limma R包中发现,GSE153434, GSE98770和GSE84827分别。coexpression网络的度被WGCNA包。进行了浓缩的分析模块的基因与ATAAD呈正相关,使用clusterProfiler R包。此外,主动脉夹层和控制之间的差异甲基化标记被冠军包。后与ATAAD-related基因,蛋白质相互作用(PPI)网络建立基于数据库的字符串。最高的基因被确定为中心连接的基因。最后,微分免疫细胞ATAAD之间的渗透和控制通过ssGSEA被发现。 结果。从268年GSE52093 GSE153434,模块与一致的方向微分表达式得到的基因与ATAAD高度相关。他们在T细胞活化,大大丰富了HIF-1信号通路和细胞周期。此外,从GSE84827获得的2060个不同的甲基化标记。其中,77个甲基化标记ATAAD-related度。使用PPI网络,我们发现MYC ITGA2, BCL2, PHLPP2中心RND3基因。最后,我们发现显著差异渗透在ATAAD免疫细胞。 结论。我们确定中心基因可能是由甲基化参与发展ATAAD通过免疫炎症和氧化应激反应。这些发现可能会提供新的见解ATAAD的分子机制和治疗目标。

 中国国家重点研发项目 2019年yff0216303 1。介绍

主动脉夹层(AD)是一种严重的侵入性血管疾病与高死亡率和有限的治疗方案( 1]。主动脉夹层的发病率之间的范围从3.5和6/100,000人每年在一般人群高达10/100,000人每年在老年人 2]。通常,主动脉夹层是由内层的眼泪,这进一步导致血液流入主动脉的媒体层,导致主动脉壁内的分离层( 3]。当升主动脉,这种解剖被称为斯坦福A型主动脉夹层(STAAD) [ 4]。手术死亡率的急性斯坦福A型主动脉夹层(ATAAD)相对较高,尽管医疗和外科治疗的进步在过去的30年里( 5]。从理论上讲,一旦确诊急性STAAD,病人应该立即进行紧急手术治疗( 6]。然而,受限于地理、经济和技术条件,不是所有的病人都能得到及时治疗。

ATAAD的早期临床症状可能模仿其他疾病,如急性冠脉综合征、肺栓塞、气胸,常常导致延迟诊断( 7- - - - - - 9]。当ATAAD早期发现和及时治疗,生存的机会就大大提高( 10- - - - - - 12]。心脏中心,然而,即使在经历了早期手术治疗急性主动脉夹层的死亡率是10%左右,和手术前仍有很多人死 13]。早期预后标志物的因此,我们认为,可以利用病人特点和症状来优化治疗策略( 14, 15]。

目前,ATAAD的分子机制尚不清楚。慢性炎症的主动脉内膜报道导致动脉瘤生长,导致主动脉夹层( 16- - - - - - 18]。在动物模型中,外膜炎症表现为嗜中性粒细胞聚集能促进组织损伤,导致主动脉扩张和破裂 19]。此外,内侧完整性由胶原蛋白和弹性蛋白交联的关键之一是在预防主动脉夹层( 20.]。骨髓间充质干细胞也潜在贡献者主动脉瓣修复( 21]。

越来越相信的是,人类的疾病不是由单一的多因子的调节改变,但是生物系统( 22]。在许多心血管疾病,重要的表观遗传修饰,包括甲基化,已经被证明能够影响疾病的发展或进展( 23]。甲基化修饰的基因可能作为主动脉夹层患者的诊断和预后标记( 24]。

加权基因coexpression网络分析(WGCNA)是一种广泛使用的方法来构建coexpression两两相关矩阵( 25]。完全基于coexpression分析,它将更好地代表基因与小尺寸效应作用在一起( 26]。WGCNA信号网络,提供了一个系统性的深入的了解可能会感兴趣的表型( 27]。

系统分析的基于网络的方法提供了一个强大的选择来确定候选靶基因。本研究的目的是确定度和相关与健康对照组相比,ATAAD甲基化修改。同时,参与基因表达变化的分子机制进行了探讨。本研究有助于确定新的DNA甲基化标记和改善我们的理解和治疗ATAAD水平。

 2。材料和方法 2.1。数据源

主动脉夹层的数据收集从基因表达数据库综合(GEO)。我们筛选数据集样本容量大于5。GSE52093包括基因表达数据分析升主动脉从急性斯坦福A型主动脉夹层患者( n = 7 )和正常对照组( n = 5 )。GSE98770包括基因表达数据分析从急性A型主动脉夹层患者升主动脉(ATAAD) ( n = 6 )和基因表达数据的nondissected升主动脉移植获得捐助者( n = 5 )。GSE153434包括基因表达数据分析从斯坦福大学的A型主动脉夹层患者升主动脉( n = 10 )和正常控制样品( n = 10 )。

 2.2。差异基因表达分析

微分表达式分析主动脉夹层和健康对照组之间是由使用R软件包limma [ 28]。的基因 P ≤ 0.05 (- /表达下调)提取差异表达基因(度) 29日, 30.]。

 2.3。WGCNA

通过WGCNA coexpression基因网络构建方案( 31日)使用差异表达基因。有类似的基因表达的行为被分成不同的模块。确定软阈值后,网络开发。Module-trait关系计算模块和使用皮尔逊相关性的临床特征。 P 值< 0.05被认为是重要的。

 2.4。富集分析

模块使用clusterProfiler R基因分析包( 32基因本体论(去)和京都基因和基因组的百科全书(KEGG)。基因本体论(去)浓缩结果包括生物过程(BP)、蜂窝组件(CC)和分子功能(MF) [ 33]。一个学期 P < 0.05 被认为是一种功能丰富。

 2.5。甲基化数据分析

GSE84274包括甲基化分析6正常和12升主动脉的主动脉夹层患者。主动脉夹层之间的差异甲基化网站和健康对照组由冠军分析软件包( 34]。调整(调整) P 值< 0.05被认为是重要的。

 2.6。PPI网络建设

我们利用搜索工具(STRING)相互作用的基因数据库的检索( http://string-db.org)构建蛋白质相互作用(PPI)基因网络模块,用 结合 分数 > 0.4 。通过Cytoscape PPI网络可视化软件(3.7.0版)( 35- - - - - - 38]。前5度的基因连接网络中其他基因基因被认为是中心。

 2.7。Single-Sample基因集富集分析(ssGSEA)

探讨免疫渗透景观类型的急性主动脉夹层,ssGSEA进行评估的免疫渗透水平样本根据免疫特异性标记基因( 39]。免疫细胞渗透水平量化使用ssGSEA实现gsva R包。 P 值< 0.05被认为是显著的。

 3所示。结果 3.1。Coexpression网络的差异表达基因

获得基因相关的急性A型主动脉夹层,我们与健康对照组比较。总共有4913个差异表达基因在GSE52093(图获得的 1(一))。我们选择 β = 18 软阈值,以确保网络可以遵守无尺度标准(图 1 (b))。创建网络包括三个模块(图 1 (c))。然后,得到了4682个差异表达基因在GSE153434(图 1 (d))。设置 β = 10 随着软阈值,我们有9模块(数据 1 (e)和 1 (f))。

WGCNA网络差异表达基因。(一)火山的地图之间的差异表达基因在GSE52093急性a型主动脉夹层和控件。红色节点显著调节基因,和绿色节点明显表达下调的基因。(b)不足力量与无标度拓扑模型适合GSE52093指数和平均连通性。左边的图像显示无标度符合指数( y 设在)对振动能量的函数( x 设在)。正确的图像显示了平均连通性(学位, y 设在)对振动能量的函数( x 设在)。(c)模块聚类树GSE52093的差异表达基因。(d)火山的地图之间的差异表达基因在GSE153434急性A型主动脉夹层和正常对照组。(e)不足力量与无标度拓扑模型适合GSE153434指数和平均连通性。(f)模块聚类树GSE153434的差异表达基因。

 3.2。生物基因的功能模块

相关分析发现,MEturquoise(模块2)GSE52093与ATAAD最强的相关性(图 2(一个))。MEbrown(模块1),MEyellow模块(5),MEgreen模块(4),和MEblack(模块7)与ATAAD GSE153434呈正相关(图 2 (b))。然后,我们得到268个常见基因表达同一方向(调节或下调表达)在这些模块(图 2 (c))。他们可能有更强的与ATAAD协会。富集分析显示,常见的基因主要富集在氧含量,T细胞的激活,白细胞游走,尼克/ NF-kappaB信号生物功能(图 2 (d))。此外,p53信号通路,HIF-1信号通路,FoxO信号通路、细胞周期的KEGG通路也大大丰富(图 2 (e))。

相关基因的富集分析急性A型主动脉夹层。模块之间的关系和临床特征GSE52093在GSE153434 (a)和(b),红色代表正相关,和蓝色代表负相关。(c)基因,或者从两个数据集在模块中同时表达下调与急性A型主动脉夹层呈正相关。(d)的主要生物过程常见基因富集。(e)的主要KEGG共同基因富集的通路。红酒吧代表调节方面,绿条代表表达下调的条件。

 3.3。甲基化ATAAD-Related基因

通过比较主动脉夹层病人和对照组之间的差异,我们得到46845个差异甲基化头寸(纯数字)(图 3(一个))。大多数纯都集中在chr1位置(图 3 (b))。我们确定了2060个基因与相反的甲基化和转录水平甲基化标记(图 3 (c))。有趣的是,在这些甲基化标记,我们发现77个基因的基因(图是很常见的 3 (d))。使用PPI网络,我们认为最高的前五位基因连接中心基因(图 4(一))。与控制相比,MYC、ITGA2 RND3 ATAAD调节,BCL2和PHLPP2表达下调(图 4 (b))。基因中心的AUC值大于0.8在两种数据集,这可能有诊断作用ATAAD(图 4 (c))。

急性型主动脉dissection-related甲基化标记。(一)主动脉夹层患者之间差异甲基化位置和控制。(b)的比例差异甲基化在不同的染色体位置。(c)基因的转录水平相反的甲基化水平。(d)的热图GSE153434的甲基化标记物的表达。红色节点显著调节基因,和蓝色节点明显表达下调的基因。

鉴定中心急性A型主动脉夹层的基因。(a) 77甲基化标记基于字符串的PPI网络数据库。(b)在GSE153434中心基因的表达。(c)基因中心的AUC值在两个数据集。深橙色的颜色代表一个更小的 P 价值。深红色代表了一个更大的AUC值相比GSE52093的基因。深色的绿色代表着一个更大的AUC值相比GSE153434的基因。

 3.4。免疫细胞渗透ATAAD差

免疫细胞的差异渗透在ATAAD患者被发现与控制(图 5(一个))。Th1细胞、B细胞、辅助T细胞,T细胞,iDC Tgd,嗜酸性粒细胞,NK细胞明显下调。Tgd Th1细胞的不同方向,T细胞,辅助T细胞,iDC, GSE52093 B细胞是一致的,GSE98770, GSE153434(图 5 (b))。这些免疫细胞聚为四类,有一个积极的还是消极的细胞(图之间的相关性 5 (c))。在ATAAD, iDC和巨噬细胞有强烈的正相关,而在对照组,iDC和中性粒细胞最强的正相关(图 5 (d))。免疫细胞和中心基因之间的相关分析结果表明,与ITGA2 Th2细胞有强烈的相关性,而NK细胞和Th17细胞与BCL2(图有最强的相关性 5 (e))。

不同的免疫细胞急性A型主动脉夹层之间的渗透和控制。(一)免疫细胞浸润ATAAD和控制之间的区别。蓝色列代表显著差异。蓝线代表显著下调免疫细胞的渗透。(b)免疫细胞渗透差异三个数据集进行验证。红色节点代表upregulation,蓝色节点。差别代表对这些(c)集群不同免疫细胞渗透图。免疫细胞(d)的相关性差异渗透在ATAAD或控制。免疫细胞(e)之间的相关性不同渗透和中心的基因。红色代表积极的免疫细胞之间的相关性,蓝线代表负相关。 ∗ P < 0.05 ; ∗ ∗ P < 0.01 。

 4所示。讨论

修复急性A型主动脉夹层手术死亡率高的仍然是一个挑战( 40]。ATAAD是其中一个最难以捉摸和危及生命的血管疾病,更好的理解ATAAD的分子机制是提高临床疗效的关键。在这项研究中,基因与更高的相关性ATAAD被确定通过比较基因表达差异ATAAD和控制。这些基因主要是与免疫炎症有关。被甲基化的基因筛选重要基因构建PPI网络,和五个中心基因被确定。此外,通过比较不同的免疫细胞ATAAD之间的渗透和控制,我们也同样发现,免疫细胞疾病过程中发挥了重要的监管作用[ 41]。

在ATAAD-related生物功能我们发现,T细胞激活已经证实了其他研究( 42- - - - - - 44]。不同的T细胞亚群可能ATAAD的发展扮演着不同的角色。白细胞计数升高与预后不良相关ATAAD [ 45, 46]。炎症细胞和细胞因子,白细胞计数、中性粒细胞计数已报告负责在ATAAD术前血氧不足 47]。增加炎症反应是一个关键因素在促进ATAAD[的发生和发展 48]。高炎症生物标记观察患者在发病,表明在ATAAD早期炎症反应开始( 49]。更严重的炎症和氧化应激反应发生在肥胖ATAAD患者( 50]。炎症和缺氧往往是相互依存的 51]。我们的研究结果还表明,在ATAAD HIF-1信号通路被激活,从而加重主动脉夹层( 1]。因此,我们认为,炎症和氧化应激可能在ATAAD的过程中起着重要的作用。

值得注意的是,调节MYC, ITGA2, RND3和表达下调BCL2 PHLPP2 PPI网络的基因被确定为中心。研究表明,MYC的确是调节在ATAAD [ 52]。MYC信号参与血管平滑肌细胞(VSMC)功能障碍,血管收缩,血管重建在主动脉夹层 53]。ITGA2与胶原蛋白在肿瘤、促进细胞迁移,并促进apoptosis-free电阻( 54, 55]。虽然没有直接证据表明ITGA2 ATAAD,主动脉疾病与胶原蛋白相关内容或结构( 56]。它建议ITGA2可能行为的发展ATAAD通过胶原蛋白。此外,ITGA3和ITGA5被当成新生物标志物的发病急性主动脉夹层( 57]。RND3发挥了重要作用阻断细胞周期分布,抑制细胞生长,诱导细胞凋亡和分化 58, 59]。RND3的异常表达可能是一些心血管疾病的主要原因 60]。BCL2蛋白质家族影响血管平滑肌细胞的凋亡在人类主动脉夹层( 61年]。PHLPP2报道作为癌症和心血管疾病的治疗目标 62年, 63年]。尽管没有PHLPP2和ATAAD报道之间的关系,我们的研究结果表明,ATAAD可能差别其对这些风险因素。

大多数研究使用微阵列技术比较病变和正常主动脉组织差异表达基因,发现一些ATAAD的迹象( 16, 22]。然而,差异表达基因的调节机制仍有待确定。基因鉴定中心在这项研究中都被甲基化。基因甲基化的改变可能调节血管平滑肌细胞和炎症细胞的参与发展的主动脉夹层( 24]。目前,研究相对较少的规定在ATAAD甲基化,和我们相信中心基因可能是由甲基化,因此参与ATAAD的进步。

像其他研究,我们的研究也有一些局限性。首先,这些结果只有通过生物信息学分析和没有证实了分子实验。此外,尽管中心基因,潜在的甲基化监管机构,以及相关的生物功能的ATAAD已经确定,仍有很长的路要走,这些研究结果转化为临床应用。

值得强调综合网络分析提供了一个新的视角来理解ATAAD的分子基础,并承诺阐明度之间的复杂关系复杂的疾病。中心基因被甲基化和参与监管的发展ATAAD通过免疫炎症和氧化应激反应。本研究将有助于确定新的DNA甲基化标记和改善ATAAD的认识和治疗水平。

 5。结论

有大量的差异表达基因ATAAD病人,主要调节免疫炎症和氧化应激功能。特别是MYC ITGA2、RND3 BCL2, PHLPP2 ATAAD受甲基化。微分表达这些基因可能与ATAAD的发展有关,这可能是一个诊断的生物标志物和ATAAD新的治疗目标。

 数据可用性

使用的数据在我们的研究中可以发现GSE52093 GSE98770。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项工作是由中国国家重点研发项目(2019 yff0216303)。

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