mir - 223 - 5 - p抑制OTX1调解恶性进展肺鳞状细胞癌的细胞

文摘

背景。肺鳞状细胞癌(LUSC)特性的高发病率和死亡率作为一个全球性的恶性肿瘤。本研究主要探讨mir - 223 - 5 - p -依赖机制影响扩散,入侵,LUSC细胞的迁移。方法。成熟的microrna表达数据和测序数据的总RNA TCGA LUSC下载来自数据库的。差异表达mrna。mir - 223 - 5 - p的函数在LUSC细胞被化验检测中存在,麻省理工,伤口愈合试验,免疫印迹,Transwell化验。免疫印迹分析执行OTX1和JAK / STAT信号通路之间的关系。Dual-luciferase化验发现mir - 223 - 5 - p之间的关系和OTX1。的方式mir - 223 - 5 - p规范LUSC细胞生物功能通过OTX1进一步探索。结果。这是指出,mir - 223 - 5 - p LUSC组织和细胞中表达明显降低。过度的mir - 223 - 5 - p负调节扩散,入侵,LUSC细胞的迁移。下游靶基因发现OTX1 LUSC细胞明显升高。OTX1之间的负相关和mir - 223 - 5 - p也发现。分析GSEA, OTX1显著富集的JAK / STAT信号通路激活途径。Dual-luciferase化验证明OTX1直接分子目标LUSC mir - 223 - 5 - p的细胞。救援实验验证,mir - 223 - 5 - p规范LUSC细胞的恶性表型与OTX1配对。结论。本研究表明,mir - 223 - 5 - p在LUSC细胞低表达。mir - 223 - 5 - p的影响细胞增殖,入侵,迁移是实现了针对OTX1。很可能mir - 223 - 5 - p可以是小说LUSC治疗的目标,为未来LUSC治疗提供新思路。

1。介绍

是世界上最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的主要原因,肺癌引发的5年生存率只有19%1]。指的是世界卫生组织(世卫组织)的分类,肺癌病理可分为两个亚型:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。两种类型的非小细胞肺癌可以进一步分为肺鳞状细胞癌(LUSC),肺腺癌(LUAD),和大细胞肺癌(LCLC) [2]。LUSC杀死大约400000以来全球每年70%的患者诊断时已发展到晚期(3,4]。LUSC主要治疗方法是手术和放疗或化疗,对先进的病人是低效的。然而,biomarker-oriented治疗是一种有效的方法来改善先进LC患者的总生存期(5]。然而,公认的生物标记物用于治疗LUSC缺乏。因此,探索新的生物标记必须改善LUSC的临床诊断和治疗。

小分子核糖核酸(microrna),进化保存非编码RNA(约22个核苷酸),修饰符,转录后的调节基因的表达(6]。microrna能相对地调节基因的表达不完整的碱基配对在3翻译区(UTR)的目标基因,导致信使rna降解[7,8]。microrna基因表达可以抑制降解信使rna,然后调节各种细胞功能,包括肿瘤细胞浸润和转移(9]。mir - 223 - 5 - p在许多癌症起到了很重要的作用。发现mir - 223 - 5 - p作为抑制剂的进展和肺转移骨肉瘤(10]。在会阴部的癌症,mir - 223 - 5 - p与转移,和overexpressing mir - 223 - 5 - p抑制会阴部的癌细胞的增殖和迁移11]。在非小细胞肺癌,mir - 223 - 5 - p可以通过调节E2F8[阻碍肿瘤的生长和转移12]。然而,mir - 223 - 5 -销LUSC机制需要进一步澄清。

因此,重要的是要完全确定的角色在LUSC mir - 223 - 5 - p,阐明潜在的分子机制。这里的作用和机制,mir - 223 - 5 - p调节增殖,迁移和入侵LUSC细胞通过一系列的细胞和分子分析探索。本研究可以为进一步理解LUSC的发病机制提供支持。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

正常的人类肺上皮细胞系BEAS-2B (3131 c0001000200027)被要求从上海生命科学研究院细胞库,中国科学院。LUSC细胞系H2170 (3111 c0001ccc000354)和H1703 (3111 c0001ccc000353)从细胞获得银行基本医疗科学研究所、中国医学科学院。LUSC细胞系SK-MES-1 (3142 c0001000000946)和H226 (3142 c0001000000966)从细胞访问中国银行类型文化中心集合(CCTCC)。与文化条件37°C公司为5%₂,所有的细胞系都生长在rpmi - 1640中(Gibco,罗克维尔市,医学博士,美国)添加1%青霉素(表达载体)和10%胎牛血清(的边后卫;Gibco)。

2.2。生物信息学分析

成熟的microrna表达数据(包括473癌症组织样本和45相邻正常组织样本)和测序数据的RNA-seq(包括497年癌症组织样本和49相邻正常组织样本)从TCGA-LUSC获得数据集(https://portal.gdc.cancer.gov/)。mir - 223 - 5 - p的表达差异分析指的是下载数据。差异表达mrna (DEmRNAs)检测到R包“刨边机”( , )。目标基因的mir - 223 - 5 - p在miRTarBase研究和TargetScan数据库。结果与调节DEmRNAs,和候选人DEmRNAs绑定mir - 223 - 5 - p序列筛选出来。通过相关分析确定的目标mRNA。

2.3。细胞转染

mir - 223 - 5 - p模仿,mir - 223 - 5 - p抑制剂,nc GenePharma被命令从上海。针对OTX1小干扰rna (siRNAs)是由上海Sangon生物技术有限公司,有限公司重组质粒pEGFP1-OTX1是使用pEGFP1 overexpressing向量。模仿、siRNAs抑制剂,重组质粒,转染治疗和相应的控制被使用Lipofectamine®3000(美国表达载体)遵循指令。

2.4。实时定量聚合酶链反应(存在)

获得的总RNA试剂盒(表达载体)细胞是合成cDNA逆转录系统(Promega)。mir - 223 - 5 - p的表达和OTX1信使rna是量化SYBR PrimeScript microrna的rt - pcr试剂盒(豆类,大连,中国)。互补脱氧核糖核酸模板放大ABI 7900实时荧光定量PCR仪(美国应用生物系统公司,CA)。存在条件如下:94°C, 3分钟;34个周期:94°C, 15秒;60°C, 55岁;和72°C, 30年代。OTX1 mRNA和mir - 223 - 5 - p内部引用GAPDH和U6,分别。有2所示的结果^{- - - - - -ΔΔCt}价值。实验重复3次。引物序列表中列出1。

2.5。免疫印迹分析

使用冷磷酸盐(PBS)转染细胞暴露于radioimmunoprecipitation化验(里帕)裂解缓冲添加1%的蛋白酶抑制剂(Sigma-Aldrich)蛋白质提取。蛋白质浓度与BCA评估分析工具包(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。蛋白质样品40岁μL /巷相隔十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page)(美国Bio-Rad大力神,CA)。然后,分离蛋白质转移到一个聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(美国微孔,Billerica的)。5%脱脂奶粉的孵化后,细胞膜是孵化一夜之间在4°C使用目标主要抗体,其次是2 h与辣根peroxidase-labeled二级抗体杂交山羊anti-rabbit免疫球蛋白。Tris-Buffered盐水Tween-20 (TBST) (Sigma-Aldrich)被用来洗膜三次。蛋白质乐队与电化学发光检测(发射极耦合逻辑;Beyotime、上海、中国),进行了定量分析与图像实验室(Bio-Rad)。实验重复3次。(抗体信息如表所示2。)

2.6。细胞增殖实验

SK-MES-1细胞准备成单个细胞悬液与文化解决方案包含10%的边后卫,在96孔板接种为200μL / ( 细胞每100μL),每组被一式三份。麻省理工的解决方案(Solarbio M1020)和PBS(5毫克/毫升)(20μL)添加到每个在表示时间点(0 h、12小时、24小时、48 h,和72 h)。细胞被孵化为进一步4 h。上层清液的吸收和废弃的井。之后,细胞被离心机,浮在表面的吸收和再次放弃了。DMSO(二甲亚砜(150)μL)被添加进来,以使晶体完全融化。分光光度计(分子器件、桑尼维尔,美国)应用于测量每个在490纳米波长的吸光度。

2.7。伤口愈合实验

SK-MES-1细胞被播种在3.5厘米盘子和孵化RPMI 1640培养基。越来越多的细胞层汇合的时,通过中心的直线划痕在每块板都有一个无菌吸管。PBS是用来洗井移除所有漂浮细胞。然后,细胞无血清培养系统在24小时。伤口愈合是监控和拍照在0 h和24 h,分别。

2.8。Transwell入侵检测

所有文化试剂和Transwell钱伯斯被放置在37°C。当达到SK-MES-1细胞的生长对数期,细胞消化,用PBS洗净,被无血清培养基。调整细胞浓度 细胞/毫升。下室挤满了培养基(600 - 800年μL)与添加10%血清而上部腔体100 - 150μL细胞悬液。上满是人工基底膜。孵化后24 h,钱伯斯和钳搬了出去。液体上钱伯斯是排水。的钱伯斯被转移到一个盘子已经预装好的约有800μL的甲醇。30分钟后固定在室温下,钱伯斯被搬了出来,液体在心房是排水。细胞在膜的上表面是用棉球擦去器。膜被小钳,细胞在膜结晶紫染色与0.5%。然后,染色细胞在显微镜下观察。

2.9。Dual-Luciferase报告基因分析

野生型(WT)和突变(傻瓜)3UTR OTX1与下游的荧光素酶报告基因在目标向量。荧光素酶质粒OTX1-WT OTX1-MUT构造。后来,mimic-NC和mir - 223 - 5 - p模仿cotransfected SK-MES-1细胞OTX1-WT和OTX1-MUT,分别。与Renilla荧光素酶向量pRL-TK(豆类,大连,中国)作为内部参考,荧光素酶活性测定和荧光素酶报告基因分析工具。

2.10。统计数据

Prism 8.0被用于数据处理。 用于显示测量数据,然后呢 - - - - - -测试被用来分析两组之间的差异。 被设置为一个阈值来定义统计学意义。

3所示。结果

3.1。减少表达mir - 223 - 5 - p LUSC细胞系和组织

成熟的microrna的表达数据和RNA序列数据从TCGA-LUSC获得数据集被用来分析的表达在LUSC mir - 223 - 5 - p。mir - 223 - 5 - p被发现特别是在LUSC不善表达(图1(一))。报道,中mir - 223 - 5 - p可以影响细胞增殖,迁移和入侵NSCLC肿瘤抑制(12]。在这项研究中,mir - 223 - 5 - p LUSC细胞株H2170言论,H1703, SK-MES-1, H226分析中存在。显著降低mir - 223 - 5 - p的表达在这些细胞系是比指出,在人类正常细胞系BEAS-2B(图1 (b))。这些癌症细胞系,mir - 223 - 5 - p表达SK-MES-1细胞系是最低的。因此,SK-MES-1被选作进一步的实验。这些实验的结果表明,mir - 223 - 5 - p在LUSC细胞系和组织表达减少。

3.2。mir - 223 - 5 - p抑制LUSC细胞的恶性行为在体外

为了探讨mir - 223 - 5 - p影响扩散,入侵,LUSC细胞和迁移,mir - 223 - 5 - p模仿/抑制剂及其控制模拟/抑制剂,分别转染SK-MES-1 LUSC细胞系。中存在的结果显示,mir - 223 - 5 - p模仿显著增加mir - 223 - 5 - p SK-MES-1言论,而mir - 223 - 5 - p抑制剂减少mir - 223 - 5(图- p表达式2(一个))。然后,超表达或抑制mir - 223 - 5 - p LUSC细胞增殖的影响,入侵和迁移是由一系列化验检测包括MTT测定、Transwell化验,伤口愈合试验。结果表明,与相应的对照组相比,overexpressing mir - 223 - 5 - p高度抑制SK-MES-1增殖的细胞活动,入侵和迁移,而沉默mir - 223 - 5 - p提升这种能力(数据2 (b)- - - - - -2 (d))。它表明,mir - 223 - 5 - p抑制了在体外扩散、入侵和LUSC细胞的迁移。

3.3。mir - 223 - 5 - p OTX1结合,抑制OTX1表达式

调节机制的深入理解LUSC mir - 223 - 5 - p, R包磨边机是用于微分表达式分析( , )。3469 DEmRNAs TCGA-LUSC得到,其中1179为表达下调,2290人调节(图3(一个))。目标基因的调节DEmRNAs被分割的mir - 223 - 5 - p预测TargetScan和miRTarBase数据库。获得(图19候选目标基因3 (b)),其中OTX1显著高表达在癌症LUSC组织(图3 (c))。OTX1 mir - 223有最强的负相关,根据相关分析(图5 - p3 (d))。OTX1据报道的能力促进肝细胞癌的增殖和转移和结肠直肠癌13,14]。因此,OTX1被选为一个可能的目标,mir - 223 - 5 - p进行进一步的研究。潜在的结合位点之间mir - 223 - 5 - p和OTX1被miRTarBase预测数据库(图3 (e))。此外,这两个基因之间的结合位点突变,dual-luciferase分析用来确定绑定序列的有效性。结果表明,中mir - 223 - 5 - p与OTX1-WT显著降低了荧光素酶活性的细胞,没有影响OTX1-MUT(图3 (f))。的结果中存在和免疫印迹显示overexpressing mir - 223 - 5 - p可以抑制OTX1 mRNA和蛋白表达,而抑制mir - 223 - 5 - p可以促进OTX1表达式(数据3 (g)和3 (h))。这些分析表明,mir - 223 - 5 - p抑制OTX1表达式。

3.4。OTX1引起JAK / STAT信号激活和促进扩散,入侵,LUSC细胞的迁移

OTX1受到GSEA,结果表明OTX1显著激活JAK / STAT信号通路(图4(一))。众所周知,JAK / STAT信号通路可以促进肿瘤细胞生存、增殖,和入侵15]。因此,我们进一步探讨OTX1能否调节JAK / STAT信号通路。在这里,我们研究蛋白质的表达有关SK-MES-1 LUSC JAK / STAT通路的细胞转染oe-OTX1和si-OTX1。发现过表达OTX1可以促进磷酸化STAT5和JAK2 SK-MES-1通过免疫印迹,而沉默OTX1可以抑制磷酸化。然而,总蛋白表达STAT5 JAK2并没有显著影响(图4 (b))。识别的影响OTX1 LUSC细胞,存在被用来检测转染效率(图4 (c))。MTT分析是用来确定的角色中OTX1或沉默OTX1 SK-MES-1扩散。分析,过表达OTX1大大增加SK-MES-1扩散而沉默OTX1抑制(图这样的能力4 (d))。Transwell试验的结果表明,过表达OTX1可以显著促进SK-MES-1入侵而沉默OTX1可以显著抑制(图的能力4 (e))。作为实验揭示了伤口愈合,沉默OTX1可以显著减少SK-MES-1迁移而过表达OTX1可以增强migrative(图的能力4 (f))。这些化验证明OTX1可以激活JAK / STAT信号通路,从而提升增殖,迁移,入侵LUSC细胞的能力。

3.5。mir - 223 - 5 - p抑制针对OTX1 LUSC细胞的生物学行为

进一步阐明mir - 223 - 5 - p -依赖的分子机制,针对OTX1调解LUSC细胞生物学行为,OTX1超表达载体和mir - 223 - 5 - p模仿cotransfected SK-MES-1细胞检测细胞增殖的变化,入侵,迁徙的能力。中存在的结果表明,中mir - 223 - 5 - p OTX1表达减少,而oe-OTX1 OTX1的表达增加。Cotransfection mir - 223 - 3 - p模仿和oe-OTX1逆转的抑制作用mir - 223 - 5 - p模仿OTX1表达式。(图5(一个))。MTT试验的结果表明,与NC组相比,mir - 223 - 3 - p模仿抑制SK-MES-1细胞的增殖,而oe-OTX1促进了扩散。Overexpressing OTX1可以反向抑制mir - 223 - 5(图- p SK-MES-1细胞增殖能力5 (b))。Transwell化验和伤口愈合试验进行,这是表明,mir - 223 - 3 - p模仿抑制SK-MES-1细胞的入侵和迁移与NC组相比,虽然oe-OTX1促进了这些函数。OTX1可能极大地扭转mir - 223 - 5 - p的抑制过度SK-MES-1细胞入侵和迁移(数据5 (c)和5 (d))。作为实验揭示了世行,mir - 223 - 5 - p模拟受限的磷酸化STAT5和JAK2 SK-MES-1细胞,同时oe-OTX1刺激磷酸化。然而,cotransfection mir - 223 - 3 p模仿和oe-OTX1逆转mir - 223 - 3 p的抑制磷酸化的模仿STAT5和JAK2(图5 (e))。这些化验发现mir - 223 - 5 - p抑制增殖,LUSC细胞的侵入性和迁移能力,通过抑制OTX1表达式。

4所示。讨论

LUSC可分为嗜碱性鳞状细胞癌(BSCC),角质化的鳞状细胞癌(KSCC)和nonkeratinized鳞状细胞癌(NKSCC),这是最常见的一种肺癌的组织学亚型16]。在过去的几十年中,学者们一直探索microrna的生物功能。越来越多的证据表明,microrna是至关重要的球员在不同的生物过程,表示microrna的表达与人类癌症密切相关(17]。一些研究表明,microrna是有前途的治疗肿瘤介入治疗的目标18]。因此,microrna的研究具有十分重要的临床意义。在这里的作用和基本机制mir - 223 - 5 - p,参与LUSC进展进行了讨论。作为一个重要的microrna, mir - 223 - 5 - p可以调节许多癌症,如胃癌、膀胱癌(19,20.]。此外,它是证明overexpressing mir - 223 - 5 - p在特定癌症会导致不利预后[21]。然而,没有研究报道的角色在LUSC mir - 223 - 5 - p。在这项研究中,我们在TCGA-LUSC microrna的表达谱分析,发现降低LUSC mir - 223 - 5 - p。此外,我们注意到,mir - 223 - 5 - p的表达与LUSC细胞生物学行为,包括增殖、迁移和入侵,这标志着链接mir - 223 - 5 - p的表达首次LUSC进程。然而,mir - 223 - 5 - p的影响在癌症仍然是有争议的。mir - 223 - 5 - p的调节细胞增殖和分化的癌细胞可能的修复。特异性强,可能是由于纯粹的在体外实验在我们的研究中。因此,mir - 223 - 5 - p的影响等需要进一步研究。然后,我们预测的下游基因mir - 223 - 5 - p,发现mir - 223 - 5 - p可以通过绑定OTX1调节OTX1的表达。报道,OTX1能促进结直肠癌发展诱导epithelial-mesenchymal过渡(14]。也发现OTX1增殖的积极功能,胃癌细胞的迁徙和入侵功能(22]。此外,OTX1可以调节细胞增殖和迁移通过中介ADPGK-AS1乳腺癌。这些发现符合本研究的发现,OTX1促进癌症发展。

之后,通路富集分析采用OTX1并发现OTX1主要富集在JAK / STAT信号通路,与许多癌症的进展密切相关。例如,在结肠直肠癌,击倒TfR1促进癌症恶化通过JAK / STAT通路(23]。此外,mir - 196 a / -196 b可以促进肝癌进展通过瞄准SOCS2和调节JAK / STAT (24]。这些研究表明,木菠萝的磷酸化和统计可以促进癌症恶化。在这项研究中,我们发现overexpressing OTX1可以通过诱导调节癌症恶化相关蛋白质的磷酸化激活JAK / STAT通路。因此,我们发现一个监管轴由mir - 223 - 5 - p / OTX1 / JAK / STAT。验证,mir - 223 - 5 - p可以调解扩散,入侵和迁移LUSC细胞的表达下调OTX1,救援实验。结果表明,OTX1在过度可能减弱的影响调节mir - 223 - 5 - p LUSC细胞的生物功能。

在结论,在目前的研究中发现,mir - 223 - 5 - p在LUSC细胞低表达和增殖的负面作用,入侵,LUSC细胞的迁移能力。下游靶基因OTX1癌症细胞中高度表达,与JAK / STAT信号通路的激活。此外,mir - 223 - 5 - p的影响LUSC细胞的生物功能是通过针对OTX1。这些结果可能为鉴定提供参考和支持新的LUSC靶向治疗。在未来,我们将继续探索机制mir - 223 - 5 - p / OTX1 LUSC在活的有机体内。

数据可用性

数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

本文伦理审批不适用。这篇文章不包含任何与人类或动物研究主题。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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