文摘
家族性地中海热(FMF)和Cryopyrin周期相关症状(帽)是两个典型的遗传autoinflammatory疾病,具有反复发作的发烧和炎症由于突变MEFV和NLRP3分别基因编码Pyrin和Cryopyrin蛋白质。Pyrin Cryopyrin扮演关键角色,multiprotein inflammasome复杂的装配,负责监管活动的一种酶,半胱天冬酶1,和它的目标细胞因子il - 1β。生产过剩的il - 1β半胱天冬酶- 1是情景发烧和炎症的主要原因发现FMF和帽子。我们提出FMF的统一动力学模型和帽子的形式耦合的非线性常微分方程。模型由两个子系统,捕获的交互和动态的关键分子球员和免疫系统上的侮辱。的一个子系统,它包含一个耦合的正负反馈模型的主题,捕捉炎症形成的动力学和监管。我们执行一个全面的分岔分析模型和显示它的展品三种模式,获取健康、FMF,上限的情况下。Pyrin突变和Cryopyrin反映在模型中的三个参数的值。我们现在广泛的模型仿真结果与临床观察相匹配。
1。介绍
炎症是生物体的保护性反应去除侮辱和启动愈合。识别病原体引发的炎症反应或损害相关的分子模式(PAMP时或者潮湿)通常会导致消除身体的刺激和保护的完整性。Inflammasomes, multiprotein寡聚物,形成微生物产品的感知之间的联系和发展中通过调节免疫反应的危险信号的促炎细胞因子的分泌1]。Inflammasome激活是高度管制,激活的水平是生成一个适当的免疫反应的关键(2]。然而,当侮辱水平高于免疫系统可以处理或由于问题的控制机制调节反应对这些有害刺激,炎症性疾病导致出现各种不适,组织或器官损伤,甚至死亡,这取决于大小的侮辱或控制机制的不足的本质。
定量方法最近被使用为了达到更好的理解免疫系统和免疫相关疾病。定量模型已经使用为了了解免疫细胞和关键分子玩家相互作用构成的总活性的免疫系统(3]。当然,数学模型是没有足够详细描述所有免疫细胞和分子物种的定量行为有关。然而,总体观察临床行为可以使用几个建模工具建立化学动力学和动力系统理论。这些模型可以帮助解释观察到的临床行为,可能会进一步被用于设计定制药物治疗免疫系统相关疾病。
Autoinflammatory综合症,也叫做遗传性周期性发热症状,是一类疾病的特点是反复发作的炎症组织,如关节,皮肤,肠道,和眼睛,通常伴有发热、无自适应免疫反应细胞毒性T细胞或致病性自身抗体(4]。家族性地中海热(FMF)和Cryopyrin周期相关症状(帽),我们认为本文是典型的这种autoinflammatory疾病类的成员。FMF Pyrin继承丧失突变造成的,和帽子在Cryopyrin功能突变,两种蛋白质扮演关键角色的控制和调节炎症的一种酶,半胱天冬酶1,和它的目标细胞因子il - 1β。通常情况下,由微生物或无菌侮辱,Cryopyrin形成了inflammasome前体procaspase 1转换成主动半胱天冬酶- 1。一旦激活,半胱天冬酶1 proteolytically proIL-1劈开β在一个活跃的il - 1β与促炎效应(5]。Pyrin,另一方面,作为抗炎介质,控制和防止Cryopyrin inflammasome形成的相互作用与半胱天冬酶1和Cryopyrin蛋白质(Nlrp3)。突变Pyrin再也不能起到有效抑制inflammasome形成(6]。Cryopyrin突变,另一方面,导致高架inflammasome即使没有形成一个触发器或侮辱7]。生产过剩的il - 1β半胱天冬酶1的主要原因是由于发烧和炎症发作FMF和帽8]。
在本文中,我们提出一个统一的动力学模型FMF和帽子的形式耦合的非线性常微分方程。模型由两个子系统组成。第一个子系统捕获的交互和动态Pyrin, Cryopyrin, procaspase 1,半胱天冬酶1和inflammasome形成,包括触发的效果。第二个子系统,它包含一个耦合的正负反馈模型的主题,抓住了il - 1的动力β、受体和受体拮抗剂,包括半胱天冬酶1独立的乳沟的il - 1β。两个子系统耦合通过关键球员半胱天冬酶- 1。我们执行一个全面的分岔分析模型和显示它的展品三种模式,获取健康、FMF,上限的情况下。Pyrin突变和Cryopyrin反映在模型中的三个参数的值。然后我们现在广泛的仿真结果为模型,匹配的临床观察。在触发器的存在,是一个正常的炎症发起者增加健康的模式。FMF的回应引发介绍更强烈,严重的炎症级联激活。在帽,另一方面,即使没有一个触发器,周期性地重复出现,严重的炎症。该模型也解释了为什么procaspase 1抑制剂可以有效治疗FMF,但不是帽子,药物直接抑制il - 1β使用。
本文组织如下。首先,背景信息FMF和帽子发病机制是基于广泛的文献回顾。接下来,统一的模型来捕获关键方面FMF和帽子。进行了详细的分岔分析模型。仿真结果得到该模型介绍和讨论。最后,得出结论。
2。生物背景FMF
FMF是一种遗传性autoinflammatory疾病与突变有关MEFV(地中海热)基因(9]。MEFV基因位于染色体的短臂上16和编码781个氨基酸的蛋白质称为Pyrin [10]。FMF是遗传的常染色体隐性的方式(尽管有一些报道杂合子展现FMF)和主要影响人们来自地中海,例如,亚美尼亚人,犹太人,土耳其,阿拉伯人(11]。发热的主要症状是不规则的攻击(38-41°C),腹痛,胸和关节疼痛。耀斑(1 - 3天)的持续时间和缓解(几周或几个月)期间存在着很大的差别。急性期反应包括增加白细胞计数、红细胞沉降率、纤维蛋白原、c反应蛋白、血清淀粉样蛋白A和磷脂酶A2(12]。急性期反应增加在攻击和减少attack-free时期。
尽管Pyrin的结构和功能尚未完全阐明,很明显,它有一个在生产il - 1的控制作用β和其他促炎细胞因子。突变的外显子10MEFV基因会导致无效Pyrin函数。Pyrin主要表达在中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞,树突状细胞、滑膜和腹膜成纤维细胞(主要是在先天免疫系统细胞)和调节激活半胱天冬酶1 (13]。半胱天冬酶1负责proIL-1的乳沟β以及随后释放生物活性il - 1β(5]。il - 1β是一个非常重要的高热所产生的细胞因子在炎症过程。FMF, il - 1的过度刺激β生产会增加炎症和发热反应。
Pyrin由5域:Pyrin (PYD) bZIP转录因子基本变数寄存器锌手指,α螺旋(卷曲螺旋),B30.2 (PRY-SPRY)域14]。Pyrin图所示的结构1。
Cryopyrin inflammasome, inflammasome FMF的兴趣,是一个包含ASC multiprotein低聚物,procaspase 1, Cryopyrin,红衣主教的蛋白质(15]。Inflammasome形成,根据Inflammasome的类型,针对特定病原体相关分子模式(PAMP时),如脂多糖(LPS), dsRNA,肽聚糖或损害相关的分子模式(潮湿)ATP和尿酸等。这种蛋白质复杂的调节和proteolytically激活等重要细胞因子il - 1β并通过激活半胱天冬酶1(地震16]。
Cryopyrin蛋白质编码的NLRP3基因和属于nucleotide-binding寡聚化域受体(NLR)蛋白家族。Cryopyrin可以检测各种危险信号,如dsRNA,尿酸,细菌配体,imidazoquinolines [17]。PYD是一种常见的领域中发现的蛋白质如Pyrin Cryopyrin,和其他一些NLR蛋白质。这个域允许包含PYD的同型的交互与其他蛋白质。例如,自ASC包含PYD, Pyrin和Cryopyrin与ASC通过这个域。Cryopyrin是一个重要的组成部分Cryopyrin inflammasome。
没有任何触发(潮湿或PAMP时),互动PYD Cryopyrin和ASC是不可能由于名义Cryopyrin结构。的存在刺激,Cryopyrin PYD域和ASC的交互成为可能。ASC Cryopyrin PYD的交互通过其PYD N终端。C终端卡ASC在交互领域卡procaspase领域1。红衣主教带来另一个procaspase 1系统。Procaspase 1分子成为相互接近(proximity-induced-mediated-autocatalysis),导致活动半胱天冬酶- 1蛋白的蛋白水解激活和释放两个链p20和p1014]。ProIL-1β前身是proteolytically裂解短,活动形式,il - 1β半胱天冬酶- 1。图2总结了inflammasome形成步骤。成熟的il - 1β分子诱导其他细胞因子的表达。辅助细胞因子il - 6等招募免疫细胞的炎症。有一个平衡inflammasome形成的激活和抑制的水平。虽然il - 1β分子帮助抵抗感染,自发或触发il - 1的生产过剩β引起不良反应与炎症相关疾病如FMF和帽子。
有证据的抗炎(6,14,18Pyrin)和促炎作用[19,20.]。抗炎作用包括抑制半胱天冬酶- 1和il - 1的行动β处理。促炎作用描绘Pyrin组成的一个未知inflammasome导致更多的il - 1β激活。因为有更多的文学抑制Pyrin对炎症的影响,在本文中,我们将以Pyrin为抗炎介质。
的一些机制的贡献Pyrin抑制半胱天冬酶1激活是列在这里。(我)通过其PYD ASC Pyrin结合。因此,ASC无法参与的形成Cryopyrin inflammasome。自从Cryopyrin inflammasome组装没有发生,半胱天冬酶1不激活,因此il - 1β不是生产(步骤1在图吗3)。(2)由于WT Pyrin B30.2域之间的交互和半胱天冬酶1的p20和p10域,Pyrin可以直接绑定到procaspase 1和半胱天冬酶1,从而间接地阻止il - 1β激活。FMF,最常见的突变(M608I、M694V V726A)通常在C终端B30.2 Pyrin领域。如果有一个突变B30.2 Pyrin领域,这个领域之间的交互和p20 p10子单元的半胱天冬酶1是减少(6]。p20和p10形成异质二聚体;也就是说,半胱天冬酶(步骤2图1就被激活了3)。(3)直接与proIL-1 Pyrin也相互作用β这是一个额外的抑制因子il - 1β分泌。
成熟和il - 1的分泌β需要两个不同的信号,启动和激活(21]。启动信号,proIL-1的转录和翻译β发生。激活信号的组装结果Cryopyrin inflammasome,随后激活半胱天冬酶- 1和il - 1β激活和释放。
IL-1R1属于TLR总科(22]。结合成熟的il - 1βIL-1R1结果下游信号的NF -κB通路导致proIL-1的生产β(23]。此外,微生物配体的识别通常启动proIL-1β转录。微生物配体和内源性细胞因子是proIL-1启动信号β生产(步骤1图4)。
激活信号(如离子/膜扰动,活性氧(ROS),造孔毒素,水晶,和ATP)促进il - 1的间接激活β分泌(24]。在图4ATP激活Cryopyrin inflammasome显示为一个代表性的例子。P2X7受体的激活细胞外ATP的K+流出。细胞内K+水平触发Cryopyrin inflammasome形成(25]。Inflammasome齐聚反应导致激活半胱天冬酶1,紧随其后的是成熟和il - 1的分泌β。我们还应该注意其他蛋白酶的可能的影响。半胱天冬酶1专门开辟31-kd proIL-1前兆β17-kd生物活性il - 1β。半胱天冬酶1属于半胱天冬酶的半胱氨酸蛋白酶家族。一些蛋白酶家族的其他成员,如中性粒细胞丝氨酸蛋白酶,蛋白酶3和肥大细胞中丝氨酸蛋白酶,也可以proIL-1灭亡β(26]。这表明il - 1的冗余机制β处理。其他蛋白酶的作用更明显的有些型号的炎症性疾病,如关节炎动物模型27]。即使在FMF和il - 1的帽子生产过剩β主要是与高水平的半胱天冬酶- 1的浓度,我们还将包括在模型中其他蛋白酶的可能的影响。
在图4,冲路径显示绑定il - 1的正反馈关系β(R)和自由il - 1β(我)。il - 1的绑定β其受体更proIL-1 IL-1R1结果β转录,因此更多的il - 1β。FMF患者inflammasome激活更高相比健康的病人(6]。Overactivation inflammasome导致生产过剩的il - 1β。这个过程是部分自给自足;也就是说,il - 1β引起更多的il - 1β生产(无论是通过半胱天冬酶- 1或半胱天冬酶1独立通路)il - 1βil - 1的主要信号之一吗β成熟和分泌。
il - 1β和其他促炎的先天autoinflammatory疾病的细胞因子是主要的介质。细胞因子诱导途径的机制尚不完全清楚。FMF症状由于Pyrin的突变干扰功能,导致生产过剩的il - 1β。然而,并不是只有il - 1β但也有下游细胞因子il - 6在攻击和发烧FMF的发展至关重要。高水平的il - 1β导致增加il - 6 (28]。
il - 6促炎和抗炎作用。il - 6的变化在下丘脑热设置点,负责进攻的高烧FMF的时期。此外,它介导急性期蛋白质。白细胞计数、ESR、CRP sIL-2R, il - 6和il - 10大大增加在攻击(29日]。高水平的il - 6可能抑制影响生产等细胞因子il - 1β和肿瘤坏死因子-α而激活il - 1的拮抗剂β,IL-1Ra [30.]。
il - 1β是最关键的内热原autoinflammatory疾病及其控制是极其重要的。其受体结合了一些线索关于可能的机制,可能导致结束FMF活跃阶段。有自然的il - 1抑制剂如IL-1Ra IL-1R2诱饵受体,及其他可溶性受体。在淘汰赛老鼠缺乏IL-1Ra,过度的炎症已经观察到。这些老鼠发展自发关节炎症、血管炎和皮肤炎症(31日]。il - 1的生物活性是由绑定的il - 1α和/或il - 1β相同的受体,即IL-1R1。IL-1R1表面存在各种各样的细胞。绑定的il - 1α和/或il - 1β导致IL-1R1和新兵从犯蛋白质构象变化,IL-1RAcP [32]。一旦形成il - 1 / IL-1R1 / IL-1RAcP复杂,信号通过其他瀑布如NF -κB是激活的。这是唯一活跃的这个复杂的形式。其他场景无法产生一个积极的信号。有些情况下,可能造成没有信号是列在这里。(我)IL-1Ra。它与il - 1β绑定到其il - 1受体IL-1R1和防止绑定β和随后的下游信号(33]。(2)IL-1R2。这是一个诱饵受体IL-1R1相似。il - 1β结合IL-1R2代替IL-1R1。级联的其他细胞因子il - 1时不激活β不绑定到IL-1R1和下游信号传输34]。(3)SIGIRR。它可以防止IL-1R1 / IL-1RAcP heterodimerization [35]。(iv)可溶性IL-1R1或R2。他们是可溶性受体,可以绑定到il - 1和IL-1RAcP但不能传播一个信号36]。
3所示。生物背景帽
帽包括一系列的罕见的autoinflammatory综合症,从fca(家族性寒冷autoinflammatory综合征)和多工作站系统(Muckle-Wells综合征)NOMID(也称为CINCA) (neonatal-onset多系统炎症性疾病)。这些疾病是由于继承功能或常染色体占优势新创突变的各个领域NLRP3(也称为基因CIAS1基因),位于染色体1 (1 q44)合成一个Pyrin像蛋白质,Cryopyrin(或Nlrp3蛋白质)。大约有100种不同的突变(主要是错义突变)已确定这种基因的外显子3。Cryopyrin表达在单核细胞、中性粒细胞和软骨细胞(37]。Cryopyrin是NLR家族蛋白质调节炎症反应的重要作用。帽或Cryopyrinopathies,导致和自发活动的Nlrp3-associated半胱天冬酶1激活inflammasome,也就是说,Cryopyrin inflammasome。inflammasome形成发生越多,proIL-1的转换β成il - 1β发生。il - 1β不仅激活热通路,还会引起疼痛敏感和骨骼和软骨破坏和激活(急性期反应38]。虽然FMF的发病机制的初始步骤和帽子是不同的,他们变得非常相似的主要病因途径和一些设计策略的治疗。il - 1阻断疗法应用于限制病人以及colchicine-resistant FMF病人成功。FMF相似性和帽子发病机制不是重复本节;只显示差异。
在表1列出,帽类型和他们的症状。疾病的严重程度也表示。
尽管帽袭击可能发生在启动刺激,如寒冷暴露在光谱最温和形式的限制,也就是说,葬礼,没有触发标识或在大多数疾病相关的攻击更严重形式的多工作站系统和NOMID [39]。这表明帽出现反复发作的热即使在没有任何侮辱由于自发激活Cryopyrin inflammasome,,在严重的情况下,如NOMID episode-free持续炎症可以观察到。患者如何暴露在冷fca诱发炎性疾病耀斑是未知的(39]。
类似的症状和特征与不同的严重程度在葬礼中,多工作站系统,NOMID表明可以捕获所有的频谱相同的模型。
4所示。FMF和帽子发病机制建模透视图
外部原因引发FMF袭击彻底进行了研究和测试(16,40]。帽耀斑,另一方面,似乎自我维持的。至少,诱因帽没有被确认FMF的程度一样。这表明FMF袭击发生的未知外部或内源性触发器。触发器(PAMP时或者潮湿)激活inflammasome随后形成和il - 1的生产过剩β由于故障Pyrin FMF的病人,如部分所述2。然后激活免疫反应和疾病症状在攻击期间观察到的。当触发释放的免疫作用,疾病进入静止期,大部分的疾病症状消失。帽子的攻击,另一方面,似乎与自主动态属性的关键球员的相对浓度。积极的和消极的反馈机制不能保持这些浓度在正常范围作为Cryopyrin突变的结果,导致周期性耀斑/缓解周期。
FMF和帽、野生型蛋白的突变(Pyrin和Cryopyrin)导致生产过剩的il - 1β,刺激炎症反应。指出的部分2和3,积极的和消极的反馈机制之间的相互作用确定整体的行为。耦合的正面和负面反馈循环是一个广泛的主题,可以表现出各种类型的动力学(41]。在这里,我们总结重要的正面和负面的反馈互动参与FMF和帽子。
正反馈机制(我)信号由Receptor-IL-1β复杂的增加il - 1β水平,通过进一步proIL-1转录β。(2)此外,半胱天冬酶1独立的il - 1的处理β增加活动Receptor-IL-1β复杂的水平。
负面的反馈机制(我)Receptor-IL-1β复杂也引起对手的表现。(2)绑定的不会导致il - 1受体拮抗剂βReceptor-IL-1信号,因此降低了活跃β复杂的水平。
FMF的关键变量和帽子发病机制如下。(我)触发(T):它代表PAMP时和潮湿激活Cryopyrin inflammasome形成。(2)il - 1β(我):它表明血清il - 1的含量β。(3)拮抗剂(A):它代表了总活动降低il - 1的绑定β其受体(例如,IL-1Ra sIL-1R2)。(iv)受体(R):它是用来表示绑定il - 1的量β,也就是说,receptor-IL-1β复杂。(v)半胱天冬酶1 (C):半胱天冬酶- 1的水平。(vi)Procaspase 1 (PC):它代表了自由(not-Pyrin绑定)Procaspase 1的水平。(七)Pyrin (P):它代表的Pyrin(假定为常数)。
我们考虑il - 1的生产过剩β驾驶引起的炎症。PAMP时和潮湿作为触发激活inflammasome Pyrin突变体的形成和随后的流程。当触发不存在,FMF处于静止阶段。il - 1的监管机构的作用β水平(IL-1Ra sIL-1R2等)集中视为一个变量,对手的数据5和6说明我们已经确定的最关键步骤在FMF和帽发病机制形成的基础数学模型,将部分中描述5。
5。FMF的建模和帽子
出于考虑的部分2,3,4,我们构建一个统一的疾病模型捕获FMF和帽子。在表中列出的模型中使用的参数2。
给出了动力学方程(1),(1 b),(1 c),(1 d)和(1 e)形式的常微分方程(ode)描述交互的关键变量。的动力系统是由构成竞争性和非竞争性抑制模型用于生物化学(42]。我们遵循类似的方法在模型开发(41)耦合的正面和负面的反馈过程。代表R之间的交互,我,和,我们利用竞争性抑制,因为对手也绑定到相同的受体,在结构上类似于衬底,il - 1β。inflammasome形成过程建模是基于非竞争性抑制反应。Procaspase 1被认为是一个衬底。Pyrin,另一方面,抑制inflammasome绑定电脑和c产品形成的过程是c·希尔的效果也考虑在抑制反应(43]。考虑
所有的变量(R, I, A, C,和PC)我们已经假设基础合成率。自从我产量直接相关的C浓度根据我们的模型,我不包括明确的基础合成率;也就是说,没有出现在(1 b)。的速度退化为一个特定的变量被认为是与该变量的浓度成正比。
方程(1)捕获竞争性抑制反应,我是底物和抑制剂。方程(1 b)代表半胱天冬酶- 1的影响独立之间的正反馈机制,即激活的R捕获(1 c)。
C,另一方面,由于非竞争性结合反应生成由(1 d)。这里,没有使用绑定在严格意义上,相反,它捕获可能的交互。T的起始,PC的inflammasome速度最大。P抑制inflammasome形成以来,结合PC和c . inflammasome形成其他蛋白质,如Cryopyrin ASC,红衣主教浓度作为常量,而不是显式地表示。电脑转换成C表示inflammasome的形成。减少电脑水平由于捕获转换到C (1 e速率常数)。以C为基础合成率我与一个常数成正比α。
5.1。选择的参数值和捕捉突变
该模型捕获健康、FMF和限制情况下通过一个统一的方式,通过仅有的三个模型参数的变化值,不添加或删除从模型方程。在健康的模式下,名义上的参数值表中列出3使用。这些只是名义上的参数值标准化为1;其他人则选择基于给定的模型参数值在[41),通过运行丰富的分岔分析(描述的部分6清洁工)和参数。参数值选择在这样一种方式,这样两病FMF的特点和临床特征和限制系统,随着健康系统,可以观察到在同一模型中,通过修改只有一小部分的参数。FMF是Pyrin的突变的结果。这种突变是由于增加阈值为P抑制C和电脑,被两个参数和在模型中。这两个参数的值增加到10的名义价值1为了反映FMF突变。帽子与Cryopyrin随后增加的突变inflammasome形成。这种突变是被参数控制inflammasome形成的速度模型。该参数的值增加到450年的1.15以名义价值反映了帽帽的突变,观察临床特征模型。各种限制疾病的家人(fca、多工作站系统和NOMID)也可以被模型通过改变的价值并通过设置触发电平T一个适当的水平。
5.2。模型作为两个子系统组成
模型可以分为两个不同的子系统,如图7。子系统1由非竞争性抑制反应在个人电脑中,T, P C基本上决定了半胱天冬酶- 1的量。这些交互是捕捉到(1 d)和(1 e)。一个常数成正比αC(半胱天冬酶- 1)浓度有助于生产I R之间的竞争结合反应之间唯一的联系,我和组成子系统2和子系统1在我通过C效应。子系统2是由(1),(1 b)和(1 c)。新兴作为输入子系统2和产生的子系统1两个子系统组成的,该模型表明,半胱天冬酶- 1水平是整个系统的最关键参数。根据半胱天冬酶- 1水平的数量,子系统2表现出不同的特点,即monostability,兴奋性,和振荡行为,我们详细分析下。这些行为模型的对应三种不同的模式,健康,FMF,分别和帽子。
6。分岔分析
从三个不同的行为模式,健康,FMF,和帽子,这里显示分岔分析。因为半胱天冬酶- 1水平被认为是整个系统最重要的组成部分,它被选中作为分岔参数。半胱天冬酶1的输出子系统1一个常数,稳态值取决于模型参数的值;也就是说,它可以显示子系统1总是有一个稳定的定点。这个观察支持非耦合分析子系统1和子系统2。我们执行分岔分析子系统2通过考虑半胱天冬酶- 1浓度C作为分岔参数,在一定范围内。一个能想到的每个C值在这个扫描对应于一个稳定的定点子系统1特定任务的模型参数子系统1和一定的触发电平由t突变Pyrin和Cryopyrin建模为某些参数的值的变化子系统1之前所述,导致增加C的输出子系统1。此外,更高的值触发T C也导致更高的值。
在我们执行的分岔分析,C是在一定范围内,我们确定稳态解的特点子系统2。这个分析的结果呈现在图8稳定,稳态解决方案作为一个实线所示和不稳定的是用虚线表示。周期性的稳定(不稳定)解决方案所示绿色固体(蓝色虚线)。分岔图子系统2变量,也就是说,R,我,和,遵循相同的稳定模式。
三种模式,增加C水平由于脉冲触发T和振幅变化从0.1到0.94图所示9。非零的低水平的触发电平触发T反映了基地环境中总是存在。三种模式的分类如下。(我)健康的(Monostable-Low)模式。低的值C (C = 1 C = 1.44),子系统2有一个稳定的定点。触发脉冲导致C水平略有增加在这个范围内但不导致质变的特点的解决方案子系统2,见图9。增加C的值在这个区域R不会引起剧烈的变化,我,和一个。(2)FMF(兴奋)。在该地区之间的C = 1.44和C = 1.48,子系统2有两个不稳定不动点除了定点稳定。当一个触发脉冲使系统进入这一地区,免疫反应变得更强,而观察到的低价值的C,这成为可能由于Pyrin突变的影响,提升了C的水平。(3)帽子(振荡和Monostable-High)。当C是进一步增加(1.48 C = C = 1.9)由于Cryopyrin突变的类型,子系统2有一个稳定的周期解,也就是说,一个极限环和一个不稳定的定点。在这种模式下,极限环振荡在R,我,和一个观察。帽、C水平总是高由于常染色体遗传突变在Cryopyrin居多,导致即使没有触发脉冲振荡行为。最大水平观察R,我,一个是在这种模式下最高的。超越C = 1.9对应于一个更严重的限制疾病家族的成员(NOMID),如图所示10。在这个范围内,振动(flare-remission周期)消失;有一个稳定的定点。然而,R的值,我和呆在高位显示更强的免疫反应,因此持续发炎和发烧。
数值分岔分析呈现在图8进行与XPPAUT软件包(44]。稳态解的稳定性进一步验证了时域模拟使用MATLAB [45]。
7所示。结果与讨论
我们现在时域模拟R,我,,电脑,和C在回应一个脉冲触发输入在健康和FMF模式和一个常数触发帽,如图11,12,13,14,15。在健康和FMF模式,T是走从0.1到0.94级和0.1。触发器应用时间= 100和触发脉冲的持续时间设置为150。在帽,一个常数基地触发电平(T = 0.1。虚线代表T的阴谋。
由于脉冲触发器,在R有略有增加,在健康的模式。R不够大的增加激活炎症细胞因子级联。FMF,较大的R值观察,启动炎症。当触发器消失,R值恢复到正常范围。高R值对应于FMF的耀斑(攻击)时期。当触发电平柔和、缓解期仍在继续。根据触发脉冲的强度和持续时间,袭击发生或不发生,这很适合临床经验反映出不规则的周期性的攻击从每周到那些在几个月发生一次。在上限,即使T是保持在一个低名义值(T = 0.1), R的水平振动由于R之间的动态交互,I, a FMF的最大R水平高于。被我们的模型,包括限制患者遵循这一振荡耀斑/缓解模式。我和R表现出相同的行为。
由于启动触发器,procaspase 1转化为半胱天冬酶通过Cryopyrin inflammasome形成,捕捉到子系统1。由于突变在FMF Pyrin Pyrin不能抑制inflammasome形成绑定到电脑。如图14FMF,电脑水平最高的是由于Pyrin的突变。在上限,由于Cryopyrin突变,电脑转换成C是更有利的。因此,电脑是最低的限制模式。尽管FMF和帽是类似疾病的inflammasome-associated il - 1的生产过剩β,目标药物用于治疗是不同的。il - 1β阻断策略限制的一般方法,秋水仙碱是黄金标准减少FMF耀斑。无效的秋水仙素帽表明秋水仙碱可能有预防作用只在一个特定的PC / C范围。低水平的PC和更高水平的活性形式的C可能对应于秋水仙碱的无效的范围,由于无法在高剂量使用它,因为可能致命的副作用。虽然秋水仙碱的机理还不知道,秋水仙碱是推测抑制Cryopyrin inflammasome激活(46]。
时域模拟和分岔分析证明模型/疾病的分类模式我们已经确定了。在健康的模式中,C水平较低、独立FMF的T, T是低的时候,所以高C T水平导致增加C值的模式。帽、C水平都高,其他关键球员在振荡区域。疾病严重程度的上限模式可以与c .此外,人物16显示的复发频率攻击上限增加而增加的值C。
我们甚至迄今观察到帽袭击发生在缺乏触发脉冲。还有一个触发脉冲时,攻击变得更加严重和频繁。此外,C水平可能超越振荡区域,哪里有又一个单调递增稳定的解决方案,如图10。炎症反应在上限模式触发启动更严重,这可能对应于NOMID等更严重的形式的限制,持续的炎症活动的规则。R水平上限模式来响应触发脉冲图所示17。基地触发电平的情况下提供了比较。
8。结论
我们提出了一个统一的数学模型的两个autoinflammatory综合症的特征,与先天免疫相关的炎症,增加有关FMF和帽子。这些疾病是由突变造成的监管inflammasome蛋白质,分别Pyrin和Cryopyrin。虽然变异及其遗传模式不同,FMF和帽子的致病通路密切相关。生产过剩的il - 1β由于半胱天冬酶1活性的增加是主要导致两种疾病触发炎症过程。这就是为什么我们致力于开发一个统一的模型来捕获FMF和帽,除了健康的免疫系统行为,通过调整模型中只有三个参数。通过引入相关突变的影响,我们可以模仿,在模型中,观察到的临床行为的复发率,引发炎症,和疾病严重程度可能阐明疾病机制的差异。根据执行的分岔分析模型和仿真结果,半胱天冬酶- 1水平是最关键的参数在确定模型展览的三种模式,健康,FMF和帽子。按照临床文献,FMF trigger-dependent而限制主要是由于自主self-dynamics免疫相关的蛋白质浓度。因此,FMF袭击发生只有当系统介绍了触发器或侮辱。帽,另一方面,有一个自治的周期性质,即使没有触发,袭击发生时,如果不及时治疗。模型在本文提出匹配并解释这样的临床观察,蒸馏从本文中给出的结果和总结如下。
(我)临床观察1。FMF袭击发生不规则,可能由于外部或内源性触发器等压力,沉重的锻炼,和感染。
相应的模型行为和结果。FMF攻击是由脉冲刺激触发(T)在模型中。在Pyrin突变体(即。,FMF patients), the introduction of a trigger with a large enough magnitude and duration results in higher Caspase 1 levels and a transition from monostable behavior to excitability. This causes increases in the amount of the key variables (i.e., free (I) and bound IL-1β(R)和拮抗剂(A)),表明攻击。触发从系统中移除时,大量的这些关键球员解决回到正常的值,表明缓解期。
(2)临床观察2。FMF攻击有不规则的周期性,从每周攻击那些在几个月发生一次。
相应的模型行为和结果。FMF模式的模型、攻击特征的大小和持续时间取决于介绍触发器。攻击在这种模式下通常没有固定的模式。
(3)临床观察3。疾病和攻击严重性FMF患者表现出非常大的变化。此外,经历的不同的攻击一个特定的病人不同程度的可能。
相应的模型行为和结果。人攻击持续时间和严重程度的变化和多样的攻击模式FMF患者可以解释为不规则的触发行为基于环境或季节性变化。这也可以解释基于灵敏度的不同个体之间的外部诱因以及突变的外显率,可以反映在模型通过调整三个关键模型参数的值。
(四)临床观察4。帽子出现反复发作的发烧,即使没有任何侮辱;帽耀斑似乎自我维持的。帽是一种更严重的疾病比FMF更频繁和相对普通攻击。
相应的模型行为和结果。当参数(对应于突变Cryopyrin)增加,振荡行为观察到免疫系统的关键球员,即使没有任何触发。换句话说,限制攻击成为不可避免的。
(v)临床观察5。帽子是一个谱系疾病严重程度不同。在更严重的形式的限制,比如NOMID,有持续的炎症活动。
相应的模型行为和结果。我们的模型捕获帽的疾病严重程度两个方面。首先,即使没有触发,系统变量在振荡区域由于常数高半胱天冬酶- 1的水平。的攻击减少当Cryopyrin突变的外显率的程度增加,如图16。当触发器也引入到系统中,模型展览一个常数,即非,但更强大的反应,这对应于一个连续的发炎和发烧NOMID观察。
(vi)临床观察6。尽管FMF和帽是类似疾病的inflammasome-associated il - 1的生产过剩β,目标药物用于治疗是不同的。il - 1β阻断策略限制的一般方法,秋水仙碱FMF的黄金标准降低爆发频率和症状。
相应的模型行为和结果。由于突变在FMF Pyrin Pyrin不能抑制inflammasome形成约束力procaspase 1和半胱天冬酶1。FMF, procaspase和procaspase 1 /半胱天冬酶1比1水平高是由于突变的影响在Pyrin inflammasome监管。因为trigger-dependent不规则FMF攻击发展,procaspase 1是在细胞质attack-free时期发现的主要形式,是overprocessed成半胱天冬酶1与触发,这超过生理控制机制,导致炎症的攻击。秋水仙素是有效的预防性治疗,可能显示其功效procaspase 1 /半胱天冬酶1比例很高,它在攻击没有效果。帽,由于功能继承的Cryopyrin居多的突变,导致自发激活inflammasome,转换procaspase 1到半胱天冬酶1的高度青睐。因此,procaspase 1水平和procaspase 1 /半胱天冬酶1比率较低的上限模式。秋水仙碱没有限制患者的疗效,临床观察也表明秋水仙碱的预防功效只能观察到在有限procaspase 1 /半胱天冬酶1的范围内。低水平的procaspase 1和更高水平的激活半胱天冬酶1可能对应于秋水仙碱的无效的范围,因为它无法控制高半胱天冬酶1活动及其有限使用高剂量,因为潜在的致命的副作用。虽然秋水仙碱的机理还不知道,秋水仙碱是推测抑制整体Cryopyrin相关inflammasome激活(46),从而抑制半胱天冬酶1 procaspase 1转化为活跃。这是有效FMF由于procaspase 1水平较高,但在帽,因为procaspase 1已经耗尽在帽(即根据模型。,转化为半胱天冬酶1)。可能inflammasome-related机制为秋水仙碱procaspase 1抑制剂也从模型中出现。
该模型解释了临床观察,如上所述,在定性的感觉很好,模型变量有直接对应的关键分子的球员的免疫系统。海拔在选定的关键变量(即。、自由(I)和il - 1β(R)和拮抗剂(A))攻击段FMF和帽子都被我们的模型。模型还显示了这两种疾病的复发模式临床观察:不规则的袭击后FMF刺激和更频繁的和相对普通攻击上限即使没有任何刺激取决于mutation-dependent疾病严重程度。另一方面,在我们的模型中使用的参数的具体值尚未根据实验结果。因此,尚不可能关联模型的详细的定量结果与实际临床定量测量。在这个阶段,然而,海拔在上述关键变量的浓度作为发起人的随后的级联,从而导致海拔很容易衡量的炎症参数如c反应蛋白和ESR的攻击。因此,关键变量的值超过阈值选择是攻击的标记。虽然参数不是生理上有意义的单独考虑时,调整参数后,相对关键变量的变化遵循临床类似的场景。
在未来的工作中,我们将努力联系所有模型变量和参数值在活的有机体内临床观察、测量在体外实验基于细胞系,也在网上实验。在这些在网上从临床和研究基于数据在体外研究中,我们将制定和运行详细的分子动力学模拟来量化各种分子物种的相互作用。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
Yasemin Bozkurt被Koc大学研究生奖学金支持。