基因网络建模酿酒酵母基于基因表达谱

摘要

详细和创新的基因调控网络结构分析可能揭示新的生物学机制。在这里我们研究基因调控网络是如何酿酒酵母在有氧和无氧条件下可以不同。为了实现这一点，我们离散了基因表达谱，计算了基因表达下调和上调的自熵以及联合熵。基于这些量，计算了每个基因三联体的不确定系数，然后，将基因逻辑网络分离为在好氧和厌氧条件下构建rks。使用平均度、平均聚类系数、平均最短路径和平均介数等四个结构参数来比较相应的好氧和厌氧逻辑网络的结构。五个基因被确定为the两种能量代谢。此外，使用纽曼快速算法进行的群落分析显示，有氧网络有两个重要群落，但厌氧网络只有一个。David基因功能分类表明，在有氧条件下，一个这样的群落反映了细胞周期和细胞复制，而另一个是与线粒体呼吸链功能有关。

1.导言

近二十年来，分子水平上的好氧和厌氧条件的差异引起了相当大的关注。Man and Pilpel [1.]发现有氧条件下线粒体基因的转录率明显高于厌氧条件下，而糖酵解基因在厌氧条件下更活跃。侯等人[2.]发现在厌氧条件下，SPT3和SPT15过度表达，这不仅可能增强对乙醇和应激的抵抗力，而且可能上调细胞中的发酵转录因子酿酒酵母蒋等人[3.研究发现，在厌氧条件下，线粒体功能减弱，而发酵能力增强酿酒酵母这表明有氧代谢和无氧代谢之间的竞争是进化的结果。

基因组学的一个基本目标是了解基因调控网络是如何产生细胞表型的。基于高通量数据对基因调控网络进行建模和重建已成为系统生物学最常见的目标之一。基因调控网络的各种模型已经被开发出来，如布尔网络[4.–6.]概率布尔网络（PBN）[7.,8.]，以及贝叶斯网络[9–12］.这些网络模型的主要目的是基于大规模的微阵列数据研究基因之间的逻辑相互作用，进而获得有意义的生物学信息。近年来利用网络方法研究了基因互作酿酒酵母引起了几位研究人员的兴趣[13–16]例如，张等人[14]研究了基因的整合互作网络酿酒酵母并发现许多丰富的多色网络主题对应不同的生物主题。他们得出结论，网络中显著丰富的主题通常是网络主题的特征，即与生物现象相对应的高阶网络结构。李等人[15]修改了面包酵母的概率功能基因网络，酿酒酵母，并通过实验验证了酵母RNA结合蛋白Puf6在60S核糖体亚基生物发生中的功能。Hu等人[16的转录反应酿酒酵母然后，他们在这些转录因子之间重建了一个功能性转录调控网络，并分析了这些转录因子上启动子基序的富集情况。

2005年，Bowers等人[17]提出了一种名为逻辑系统发育谱分析(LAPP)的计算方法，该方法在基因组数据的基础上确定了基因三联体之间详细的逻辑关系。该方法可用于蛋白质和基因的功能注释，也可用于设计生化实验以阐明生物学机制。近年来，高等逻辑的理论和应用取得了新的进展。Zhang等[18]描述了一个三向基因相互作用模型，该模型捕捉了两个基因之间共表达关系的动态。Shoemaker和Panchenko [19]提出了解决LAPP方法计算复杂度高、对信息谱依赖性强、大遗传距离下同源检测不确定性等缺陷的方法。Sprinzak等人[20.]使用基因表达数据的逻辑分析检测多个蛋白质复合物的协调调节，并通过将特定类型的基因三联体映射到多复合体三联体来识别蛋白质复合物。值得注意的是，LAPP方法与随机逻辑有关。使用随机逻辑的建模方法，如随机布尔网络（SBN）和随机多值网络（SMN），已经被提出[21–24］.

在这篇论文中，我们着重于从基因表达谱推断的逻辑网络的结构特征的构建、分析和比较酿酒酵母在有氧和厌氧条件下。首先，将基因表达谱离散为多个值。其次，用多值代数公式给出逻辑与、或、非运算符。采用上、下自熵和联合熵计算不确定系数。将逻辑网络的四个参数推广到更复杂的网络。通过对比四个结构参数的差异，确定了推测的呼吸机制调节基因。最后，利用Newman快速算法发现逻辑网络的社团结构。结果表明，好氧条件下的基因逻辑网络(好氧网络)有两个显著的群落，而厌氧网络只有一个显著的群落。此外，David基因功能分类(http://david.abcc.ncifcrf.gov) [25]揭示了这些群落可能的生物学功能。

2.材料和方法

2.1.表达数据

本研究中DNA芯片的基因表达谱数据取自国家生物技术信息中心的GSE11452数据库，使用GPL90平台(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)（NCBI）并包含42和52个表达载体，在需氧和厌氧条件下酵母中含有20000多个基因（表1.).如此之多的基因导致难以解决的计算复杂性，因此我们基于Wilcoxon秩和检验选择候选基因[26]如下。让我们,标志和-大小的基因表达随机样本分别在好氧和厌氧条件下。Wilcoxon秩和检验统计量由级联得到和，这将导致向量这是通过首先对中的所有点进行排序来完成的通过升序，获取和然后计算相应的和和，并最终将测试统计定义为。在无效假设下，该统计的预期值为零；否则，替代假设成立，在这种情况下；；然后基因称为候选基因。设置显著性级别为，最终获得73个候选基因。

2.2.方法

2.2.1.基因逻辑网络的构建

候选基因的表达谱包含在本文中，样本用向量表示为了离散这个向量，我们定义,,,，其中为调优参数控制间隔上的粒度然后，我们开始如果,，同样如果，得到离散化的表达式向量为了使用LAPP方法计算一阶和二阶逻辑关系，我们定义了该离散化向量的以下数量：(1)Downregulation自熵是．(2)Upregulation自熵是那么自熵是哪里和对应的部件频率是多少和，分别表示为向量考虑两个向量和，我们定义以下关节熵:(3) ,(4) ,（5） ,（6) 总联合熵为哪里,是组件的相应频率矢量和，分别用于离散化向量和，不确定系数(值)的定义为 这个量表示调节请注意，为了简单起见和不仅表示表达载体，而且表示相应的基因。基因之间的一阶逻辑关系和被确定为 在哪里一阶逻辑的正确功能是什么来.不确定系数是 在哪里是二阶逻辑的适当函数之一来桌子2.列出十种类型的固有函数和相应的代数运算。使用这些操作和,我们得到桌子2.还给出了用于多值的三个基本运算符的代数表示:逻辑NOT表示为，逻辑AND和OR可以表示为,哪里,是吗th组成部分,

我们使价格正常化值的每个基因三联和数据库替换它哪里是自己数据库中的最大值。为简单起见，规范化值也表示为状况用来过滤掉所有的基因三胞胎。这种结合需要基因从基因中更好地预测和不仅仅是基因单独或基因一个人。数字1.显示了一个基因三联体的示例，其中对基因执行逻辑AND操作和基因表示为与LAPP方法一样，所有这类基因三胞胎都具有相应的在我们目前的工作中，我们进一步研究了基因逻辑网络。

2.2.2.逻辑网络结构参数定义

事实上，逻辑网络可以看作是一个没有多条边和自环的有向加权网络。让是一个具有基因节点集的逻辑网络，有向边集和函数指定每个边的和重量实际上，边权可以解释为表达基因三联体相互作用强度的不确定性系数。复杂网络中使用了各种结构参数来研究网络结构[27］.对于逻辑网络，再次检测平均度、平均路径长度、平均聚类系数、平均中间度等结构参数，从不同角度捕捉逻辑网络的结构特征。

（1） 平均学位( ).一个节点的度数是与其相邻的节点数。平均度数是所有节点度数的平均值。对于逻辑网络，需要根据网络中所有节点的入度和出度之和相等的原则重新考虑入度、出度的定义。基于原则、入度和出度可根据二阶逻辑关系定义；如果有激活的，则在增加了然而，这一问题的严重程度和是由它们对二阶逻辑关系的贡献比例决定的。在这里我们可以假设比例对二阶逻辑关系的贡献来自,从都是等价的。换句话说，的出度增量和的一样吗

（2） 平均聚类系数( ）.对于具有二阶逻辑关系的某个节点，我们需要定义二阶逻辑关系的对偶来度量聚类系数。二阶逻辑关系的对偶是两个二阶逻辑关系与至少一个公共节点的组合。

普通节点为，我们称之为以数字2.显示所有可能的二阶逻辑二重态的中心这三种类型的二阶逻辑偶极子是根据不同的位置命名的是" both-in " " both-out "和" in-out "的双重组合。如果二阶逻辑二重态中存在两个公共节点，则称该二重态为强连通。数字3.显示了所有可能的强连接二阶逻辑二重态的中心以中心为中心的二阶逻辑双绞线（包括输入、输出和输入输出双绞线）的数量表示为，强连通二阶逻辑偶群的个数表示为节点的聚类系数,用，在具有二阶逻辑关系的逻辑网络中定义为因此，定义网络的平均聚类系数为

(3)平均路径长度( ).路径及其长度应根据不同的二阶逻辑类型重新考虑：and、OR和XOR。采用二阶逻辑关系，和任意节点除了（说)，即最短有向路径，距离从…起来定义如下。

情况1（二阶逻辑类型为AND）。也就是说,节点和管理节点合作的(1) 是或（说不失一般性)。最短路径来是用，如果至少有一个从来直接路径从…起来到达通过然后是到的二阶逻辑关系距离从…起来总数是多少和哪里是二阶逻辑关系的长度。在我们的研究中，由这个二阶逻辑关系的不确定系数的倒数估计。另一方面，如果和如果没有通过定向路径连接，则没有来自的路径来(2) 两者都不是也没有．最多可以从其中一个到达和那么就没有从开始的有向路径结束于．从这两个站点都可以访问和那么至少有一条有向路径连接和距离从…起来是直接路径第一个到达较近的和接着是另一个，最后．

情形2(二阶逻辑类型为OR)。任何一个或可以调节独立地。距离从…起来通过以下概率进行估算：结果来自下一步是分配不确定性系数二阶逻辑关系。计算产生的不确定系数和,用和，分别如下: 在上述不确定系数的基础上，求出有向最短路径和距离从…起来可以通过以下方式确定。(1) 是或（说没有失去一般性）。至少有一条路径以开头结束于从最短的有向路径中选择一条来随机的,用.总数的倒数是用和,分别。如果小于，最短有向路径直接从来通过二阶逻辑关系，和距离=否则,第一个到达然后,等于.没有来自的路径来的路径来只是二阶逻辑关系，和距离等于的倒数(2) 两者都不是也没有。至少有一条路径从开始朝着或因此，距离来是．最短的有向路径来是选择相应路径的距离。注意，当无法从（或)，（或)是无限的。也不也没有是可以从.距离来是无限的，在这种情况下没有路径连接它们。

案例3(二阶逻辑类型为XOR)。二者都和可以激活合作或独立。因此，二阶逻辑关系中的异或类型是AND类型和OR类型的组合。然而，当只有一个和是可以从，条件与或逻辑相同。当和可从,或是或，与AND逻辑相同。

根据上面的定义，逻辑网络中可以找到所有的有向最短路径和所有的距离。定义逻辑网络的平均路径长度为哪里是有序节点对的集合，从第一个节点到第二个节点的距离是有限的；就是，是中的元素数

(4)平均中间值( )．中间性中心(28]是复杂网络中节点中心性的指标之一。它等于从所有顶点到所有其他经过该节点的最短路径的个数。在假设物品传递遵循最短路径的情况下，中间中心性高的节点对物品通过网络的传递影响较大。让逻辑网络中所有最短路径的集合(允许两个节点之间有多个最短路径)If节点在定向路径中至少出现一次从结束于然后在此路径中称为中间节点，用之间的标准,用，被定义为

标准介数中心度范围为0到1。介数越高，最短路径出现的可能性越大。介数在网络的结构和信息传输中越重要。因此介数可以帮助发现可能对lo结构特征有重大影响的关键节点gic网络。

2.2.3.逻辑网络中的社区结构

复杂网络的另一个重要特征是它的社团结构，它描述了顶点组织成簇，许多边连接同一簇的顶点，相对较少的边连接不同簇的顶点。社团是描述网络结构的一个很好的工具，可以更好地理解网络结构网络功能。几位研究人员[29–31]提出了检测社区结构的算法。纽曼快速算法[32]是一种从一组孤立节点开始的贪婪模块化算法。对原始图的链接进行迭代添加，从而在每个步骤中实现最大可能的模块化增加。快速算法用于寻找逻辑网络中的社区结构。此外，社区内外的比例用于评估网络中社区连接的紧密程度，其中是社区内的边数，并且是社区中协作内部和外部节点的边数。

3.结果

为了突出逻辑网络结构的特点，我们对比变化曲线(图4.)，以及阈值好氧网络与厌氧网络的步长为0.1 ~ 0.9。结果表明，各阈值下，好氧网络的平均度、平均聚类系数和平均间度均大于厌氧网络。可以看出，在0.3 ~ 0.7的某个阈值范围内，好氧网络的平均路径长度大于厌氧网络的平均路径长度。各参数的显著变化说明能量代谢条件为酿酒酵母有氧呼吸和无氧呼吸实际上在分子水平上有所不同。

逻辑网络的每个节点对应一个不同的结构参数。由此，我们获得每个节点的度、聚类系数、介数和路径长度。通过计算每个节点的四个参数的差值并对其进行排序，我们捕获了前五个基因节点。如表所示3.,-区别,，-区别,，-差异，以及-Difference分别表示四个结构参数的差值。最后我们得到了这些基因节点的交集，包括基因ATP6、YIG1、RGI2、BAG7和COX1。与厌氧网络相比，这些基因的结构参数发生了显著变化。例如，有些基因在需氧网络中的分配程度高于厌氧网络。也就是说，这些基因对这两个网络的程度结构变化有很大的贡献，因此我们将其定义为结构关键基因。

如果基因通过某种二阶逻辑关系将其他基因连接在一起，然后这些基因从一个集合中集合起来表示为例如,如果然后,如果然后如果有一种特殊的功能，然后我们预测这个基因也有同样的功能。进行了基因功能分类分析表的第二列4.说明在David数据库中已经检测到这些基因的功能注释，最后一列列出了预测的功能。

桌子5.显示社区结构的非隔离节点、数量和模块化。利用Newman快速算法，我们发现有氧网络具有两种明显的社团结构。模块数为0.3756，包括47和15个非孤立节点。群落内外对应的比例分别为87.3和19.8。厌氧网络中有3种群落结构，分别为13、16和5个节点。社区内外对应的比例分别为1.8、6.0、0.57(见表)6.）.

4.结论

根据David基因功能分类，我们预测ATP6、COX1、BAG7和YIG1基因参与酵母线粒体呼吸链，而RGI2参与膜运输(表)4.）.事实上，ATP6 [33]属于基因家族，被称为线粒体呼吸链复合体。它参与呼吸链，并为线粒体DNA编码的蛋白质的合成提供信息，这对正常的线粒体功能至关重要。YIG1 [34]编码蛋白质并参与调节人体内的厌氧甘油代谢酿酒酵母.YIG1的缺失或过度表达显著影响厌氧分批培养中的生长产量或甘油产量。这与先前提出的Gpp水平下的低通量控制一致。BAG7[35]参与有氧条件下的能量代谢；其表达在碳限制下被诱导，在高糖条件下被抑制；COX1[36]属于细胞色素C-氧化酶家族，催化呼吸链中氧还原为水[37是一种功能未知的蛋白质，与有氧呼吸条件下的代谢有关;其表达在碳限制条件下被诱导，在高糖条件下被抑制。它参与新陈代谢的控制和显著有助于细胞的健康，特别是在呼吸生长条件下。

生物的某些生物学功能是通过蛋白质之间的基因互作来实现的。这些基因紧密相连，从而揭示了逻辑网络的共同体现象。我们在figure中生成蜘蛛图5.和6.使用Pajek软件(http://mrvar.fdv.uni-lj.si/pajek/）.好氧网络有两个明显的群落，厌氧网络有一个明显的群落。这些群落可能与某些生物功能相对应。因此，我们将大卫基因功能分类分析应用于这些群落。结果表明，在有氧网络第一个群落中，与细胞周期功能相关的7个基因包括4533_at、5527_at、8444_at、8426_at、10446_s_at、6116_at和6908_at。2565_s_at、2498_s_at、3215_f_at、8822_at、6044_at、2361_s_at、6590_at、10644_at、10041_at、8443_at和2425_at等10个基因与DNA转录相关。在有氧网络第2群落中，3975_at、3970_s_at、3974_at、3959_at、4008_at、3988_at、3987_at、2623_s_at、2622_s_at、2845_g_at、2793_s_at和3966_i_at等12个基因参与了线粒体呼吸链。

5.讨论

对于非二元基因表达谱，本文提出了一种计算基因载体自熵(包括向下自熵、向上自熵)和联合熵的新方法。利用LAPP方法寻找所有的基因三联体。进一步构建了基因逻辑网络。该网络的结构和功能之间的关系可以帮助我们理解代谢酿酒酵母在分子水平上。为了分析两个网络之间的结构差异，将表明二阶逻辑类型在不同实验基因集之间存在显著差异的平均度、平均聚类系数、平均路径长度和平均间度等参数推广到网络中。这些差异可能为生物学家的研究工作提供了新的思路和参考。然而，其他的分析方法，如社区结构，如何推广到逻辑网络仍然是一个有趣的问题。将Newman快速算法应用于逻辑网络，发现需氧网络有两个显著的群落，而厌氧网络只有一个显著的群落。此外，David基因功能分类表明，其中一个群体可能与细胞周期和细胞复制功能群有关;另一种可能与需氧网络中的线粒体呼吸链功能群有关。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

基金资助:国家自然科学基金项目61170183、10971122、61272018;山东科技大学人才科研基金项目(2014RCJJ033)。作者要感谢西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系的Attila Gulyás-Kovács博士，感谢他们在修改论文时的帮助。

工具书类

1. O. Man和Y. Pilpel，“同源基因的差异翻译效率与酵母物种的表型分化有关”，自然遗传学第39卷第3期3，页415-421,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. L.Hou，X.Cao，C.Wang和M.Lu，“转录因子过度表达对酵母发酵特性的影响酿酒酵母工业菌株。”应用微生物学信函，第49卷，第49期。1，第14-19页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. 蒋、H.S.Rizavi和M.L.Greenberg，“心磷脂对心脏的生长不是必需的酿酒酵母可发酵或不可发酵碳源分子微生物学，第26卷，第3期，第481-4911997页。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. T. Akutsu, S. Kuhara, O. Maruyama, S. Miyano，“布尔模型下战略性基因破坏和基因过度表达的遗传网络识别”，理论计算机科学，第298卷，第1期，第235-251页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者|数学网
5. H. Lähdesmäki, I. Shmulevich，和O. Yli-Harja，“布尔网络模型下的基因调控网络学习”，机器学习，第52卷，第1-2号，第147-167页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. S. Bornholdt，“细胞调控的布尔网络模型:前景和局限性”，英国皇家学会界面杂志，第5卷，第1期，S85-S942008页。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. I.Shmulevich，E.R.Dougherty和W.Zhang，“概率布尔网络中的基因扰动和干预，”生物信息学第18卷第2期10，页1319-1331,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. I. Shmulevich, E. R. Dougherty, S. Kim，和W. Zhang，“概率布尔网络:基于规则的基因调控网络的不确定性模型”，生物信息学，第18卷，第2期，第261-274页，2002年。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. D.Husmeier，“用贝叶斯网络反向工程遗传网络，”生化社会事务，第31卷，第6期，第1516-1518页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. N. Friedman, M. Linial, I. Nachman，和D. Pe'er，“使用贝叶斯网络分析表达式数据”，计算生物学杂志，第7卷，第3-4号，第601-620页，2000年。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. A. V. Werhli, M. Grzegorczyk，和D. Husmeier，“与相关网络、图形高斯模型和贝叶斯网络的反向工程基因调控网络的比较评估”，生物信息学，第22卷，第20号，第2523-2531页，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. S.Y.Kim、S.Imoto和S.Miyano，“使用动态贝叶斯网络从时间序列微阵列数据推断基因网络，”简报的生物信息学，第4卷，第4期。3，页228-235,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. N.Nariai，Y.Tamada，S.Imoto和S.Miyano，“评估酿酒酵母来自多个全基因组数据，”生物信息学第21卷第2期2, pp. ii206-ii212, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. 张立伟，金欧德，王绍良等，“综合性城市的主题、主题和主题地图”酿酒酵母互动网络，”生物学杂志》上， 2005年第4卷第6条。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. I.Lee、Z.Li和E.M.Marcotte，“一种改进的、减少偏差的面包酵母概率功能基因网络，酿酒酵母”,《公共科学图书馆•综合》，第2卷，第2期2007年第e988条第10条。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. 胡志忠，P.J.Killion和V.R.Iyer，“功能转录调控网络的基因重建，”自然遗传学第39卷第3期5，页683-687,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. P.M.Bowers、B.D.O'Connor、S.J.Cokus、E.Sprinzak、T.O.Yeates和D.Eisenberg，“利用基因组数据中的逻辑关系破译细胞过程，”欧洲生化学会联合会杂志，第272卷，第20号，第5110-5118页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. X. Zhang, S. C. Kim, T. Wang，和C. Baral，“利用系统发育谱和罗塞塔石方法研究蛋白质功能的逻辑关系的联合学习”，IEEE信号处理汇刊，第54卷，第6期，第2427-24352006页。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. B. A. Shoemaker和A. R. Panchenko，“解读蛋白质-蛋白质的相互作用”。第二部分。预测蛋白质和结构域相互作用伙伴的计算方法，”PLoS计算生物学，第3卷，第2期。4，第595-601页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. E. Sprinzak, S. J. Cokus, T. O. Yeates, D. Eisenberg, M. Pellegrini，“利用基因表达的逻辑分析检测多蛋白复合物的协调调节”，BMC系统生物学，第3卷，第115条，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. 梁和韩，“随机布尔网络：基因调控网络建模的有效方法，”BMC系统生物学，第6卷，第2期2，第113条，第2137-2150页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. K. Kobayashi和K. Hiraishi，“使用多项式优化的概率布尔网络的最优控制”，IEICE电子、通信和计算机科学基础交易第95卷第1期9, pp. 1512-1517, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. K.Kobayashi和K.Hiraishi，“使用模型检查和多项式优化验证和优化上下文敏感概率布尔网络，”科学世界杂志文章编号968341,8页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. P.Zhu和J.Han，“随机多值基因网络，”生物医学电路与系统IEEE交易，第8卷，第2期1, pp. 42-53, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. D.W.Huang，B.T.Sherman，Q.Tan等人，“DAVID基因功能分类工具：一种新的以生物模块为中心的算法，用于功能分析大型基因列表，”基因组生物学，第8卷，第2期第9条R183条，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. F.C.Lam和M.T.Longnecer，“配对数据的修正Wilcoxon秩和检验，”生物统计学，第70卷，第2期2，页510-513,1983。视图:出版商的网站|谷歌学者|数学网
27. M. E.纽曼，《复杂网络的结构和功能》，暹罗审查，第45卷，第2期，第167-256页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者|数学网
28. M. E. J. Newman，“科学合作网络”。2最短路径、加权网络和中心性，”物理评论E号，第64卷。1、文章编号016132,pp. 1 - 7, 2001。视图:谷歌学者
29. M.Girvan和M.E.Newman，“社会和生物网络中的社区结构，”美国国家科学院学报，第99卷，第5期。12、2002年。视图:出版商的网站|谷歌学者|数学网
30. M. E. J. Newman和M. Girvan，《发现和评估网络中的社区结构》，物理评论E，第69卷，第2号，文章编号026113，2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. G.Palla、I.Derényi、I.Farkas和T.Vicsek，“揭示自然界和社会中复杂网络的重叠社区结构，”自然第435号第2页，第2 - 3页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. M.E.J.Newman，“检测网络社区结构的快速算法，”物理评论E，第69卷，第6号，文章编号066133，2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. A.Tzagoloff，J.Yue，J.Jang和M.-F.Paul，“一个ATP酶家族的新成员对于线粒体呼吸链和ATP合成酶复合物的组装至关重要酿酒酵母”,生物化学杂志，第269卷，第2期。42, pp. 26144-26151, 1994。视图:谷歌学者
34. K. Granath, T. Modig, A. Forsmark, L. Adler, and G. Lidén，“YIG1 (Ypl201c)编码蛋白参与调节厌氧甘油代谢酿酒酵母”,酵母，第22卷，第16号，第1257-1268页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. A.Schmidt、T.Schmelzle和M.N.Hall，“RHO1缺口SAC7、BEM2和BAG7控制着不同的RHO1功能酿酒酵母”,分子微生物学第45卷第5期5，页1433-1441,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
36. G.M.Manthey和J.E.McEwen，“核基因PET309的产物是翻译成熟mRNA和稳定或产生含有内含子的RNA所必需的，这些RNA来源于线粒体COX1基因座酿酒酵母”,欧洲分子生物学组织，第14卷，第16号，第4031-4043页，1995年。视图:谷歌学者
37. C. Bro, S. Knudsen, B. Regenberg, L. Olsson，和J. Nielsen，“改善半乳糖摄入酿酒酵母通过过表达磷酸葡萄糖酶:转录本分析作为逆代谢工程工具的例子应用与环境微生物学，第71卷，第11期，第6465-6472页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者

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