文摘
数学和计算机(随机在网上)模型的肿瘤生长和治疗反应过去和当前的时代,列出的目标模型,模型方法,关键参数用来描述肿瘤系统,应用和治疗方式,以及报道从模拟结果。分次放疗、化疗,联合疗法进行了综述,提供一个全面概述当前的建模和模型文献的radiobiologists点燃其他的利益计算科学家和卫生专业人员的发展和临床相关的肿瘤领域模型。
1。的必要性在网上造型
现代治疗交付方法体外放疗采用调强放射治疗(IMRT)等技术和图像引导放射治疗(IGRT)提供高辐射剂量的肿瘤体积规划目标(PTV)或多个PTV和不断增加的准确性和精度。然而,进一步改善个体患者的治疗结果,它将需要更详细地探索发生在人类肿瘤的放射生物过程和预测个别病人的最佳治疗方案。越来越需要细胞行为和特征合并到个性化治疗规划和交付。毫无疑问,未来的癌症研究基于多学科的方法。
追求一个增强的治疗方案是通过精心设计的常规执行,随机临床试验。临床试验是必不可少的先决条件,建立新颖的治疗原则。然而,试验过程是漫长的,包括几个影响因素决定性的结果:试验设计、病人选择和跟踪,复杂的数据分析和解释。此外,试验不能探索结果输入参数的敏感性和协变量。
模型是一种有效的方式来补充临床试验的结果。在动物模型和细胞系,它们通常用于临床前研究,有计算机模型(在网上模型)包括数学、物理和工程概念代表了生物世界。
癌症治疗的模型简化工具复制生物系统,因此他们不准确反映实际场景的细节。为了弥补它的一些缺陷,计算机建模的方法有几个优点:(我)输入参数可以很容易地改变和结果迅速获得;(2)各种机制可以孤立地研究,确定它们对特定进程的影响;(3)为不同的参数可能会被认为是极端值,并限制因素决定生物有效的结果;(iv)治疗结果可预测与定量端点或“iso-effects”;(v)模型可以回答复杂的问题“如果……会怎样?”
电脑模型可以用来模拟肿瘤细胞动力学和动力学,药物药物动力学疗法,给那些类似的结果在实验肿瘤。模型需要开放的进一步的研究途径和建议放射生物参数之间的关系。
的在silico-in vitro-in体内链(图1)获得了全世界的认可在癌症研究科学家和他们的相互作用是通过过去几十年的很大的进步。在网上模型是两个有价值的数据输入源在体外和在活的有机体内模型(实心箭头)。相互,后者提供反馈在网上模型支持进一步发展和优化(虚线箭头表示)。
当造型过程的破坏和消除肿瘤细胞在微观层面上,开发一个算法来传播一个虚拟肿瘤质量是第一需要。一种方法是生成一个全尺寸的宏观肿瘤质量与一个预定义的体积,细胞类型分布,等等,基于统计平均肿瘤或特定肿瘤的临床利益;然而,其他建模者使用第一原理方法,有“生长”的虚拟肿瘤从一个细胞(或一小群细胞)。肿瘤生长的过程本身就是一个大的研究领域,允许细胞动力学恶性组织进行调查。这一研究也为模型提供了如何模拟细胞传播治疗期间,这是至关重要的,因为许多治疗多个几个星期甚至几个月交付。尽可能多的模型讨论了后者的种类(模型肿瘤生长以及治疗),本文概述的程序部分的关键分析和随机肿瘤生长模型在文献中。
2。肿瘤生长模型
2.1。介绍
肿瘤模型的目标是不同的对于研究者和可能关注一个关键生物/放射生物机制或探索机制和参数值的范围。许多模型的目标识别机制和参数值在细胞水平上负责宏观肿瘤的结果,例如,细胞动力学属性影响肿瘤生长或收缩。造型可以增加细胞增殖的理解层次和分化过程,基因突变的进化、肿瘤形态、肿瘤压力梯度、血管生成和氧分布,扩散的营养物质,等等。
建模方法用于模拟生物系统可以分析或随机。分析(数学)方法是更传统,利用确定性equation-based方法,通常的形式一组方程包含多个参数。使用随机数生成随机方法和概率分布函数来模拟细胞肿瘤的传播和发展,例如,蒙特卡罗(MC)方法。蒙特卡罗方法能够使系统从第一原理模型。这是一种使用随机抽样和迭代计算来模拟物理或生物系统的进化和涉及使用概率分布函数的决策,例如,对于分配的参数值从一个可能值的范围。这种技术是有用的造型系统与大量的耦合自由度,使用equation-based方法难以解决。
肿瘤是复杂的实体,潜水员和异构,然而所有分享增殖的能力超出了约束限制正常组织的增长。最好是由一个指数的肿瘤生长,细胞数量的增加。指数增长的增长是最简单的模式假设没有细胞损失或不孕。呈指数级增长,肿瘤体积增加一个常数分数相等的时间间隔。许多人类肿瘤在其增长显示指数行为;然而,有肿瘤经历不规则或减速增长(31日]。更准确的描述不规则的肿瘤生长是由Gompertzian增长曲线(图2)。Gompertzian增长期间,倍增时间稳步增加肿瘤增大。进步Gompertzian增长放缓可能更细胞生产下降的结果,而不是增加的细胞(31日]。
人们普遍认为人类癌症生长在一个指数或Gompertzian方式。这种假设是基于分析移植动物肿瘤的生长和肿瘤的平均人口的增长。虽然不是所有个体肿瘤有效,平均指数增长可能准确地描述人类肿瘤生长的32]。然而,有数据显示不一致指数或Gompertzian动力学,可辩解的,不规则生长动力学。
模型参数化很大程度上取决于可用池的生物、生化、生物物理数量方程或模型中使用的算法。肿瘤生长时,动力学和动态属性都是设想的造型。细胞组成,体积倍增时间,生长因子,细胞损耗系数,标签索引,细胞周期phase-related属性(长度、辐射敏感度)和氧化状态的一些最常见的实现模型参数。也取决于模型的目的,治疗相关的因素是经常发现在输入参数。
2.2。无血管的肿瘤生长模型
最早的模型肿瘤生长和细胞周期模拟使用蒙特卡罗方法是CELLSIM [1]。CELLSIM运作有一个很大的初始数量的细胞,在细胞周期的不同阶段,在组织细胞是模仿,而不是单独被跟踪。因此每个小组一起进入和退出。当组织达到一定的数量限制,重新分配算法将把他们制造更大的群体,新参数使用以往的加权平均计算。CELLSIM模拟细胞周期分布和细胞周期和无细胞毒性治疗和它不关注肿瘤生长曲线。然而,模型的描述意味着指数增长行为。
元胞自动机模型,也称为镶嵌自动机或细胞结构模型,第一个类型的细胞增长模式发展在网上。这些模型由一个普通网格的细胞,每个细胞都有指定的某种状态。创建新一代的细胞根据预定义的规则确定每个单元的状态。肿瘤生长模拟、元胞自动机模型由于其易用性成为流行。Qi et al。33)开发了这种模型描述免疫系统对抗癌症的监测考虑为主要参数的微观机制malignantgrowth(细胞增殖),免疫系统的细胞毒性行为以及thetumour内部的机械压力。这些参数的影响在模仿Gompertzian肿瘤的增长。
一些早期肿瘤生长模型也认为Gompertzian分布来描述肿瘤生长曲线的形状。Gyllenberg和韦伯34)解释了Gompertzian由表达的细胞生长曲线过渡之间的可逆增殖和休息状态作为肿瘤大小的函数,因此将变量增长分数。他们的数学模型采用静止作为一种机制来解释Gompertz-type增长曲线特征。模型区分两种类型的细胞在肿瘤增殖和静止。肿瘤生长模型背后的理论是基于经验数据表明肿瘤越大,越有可能是,增殖细胞变得静止,越不可能静止细胞重新进入增殖周期,因此增长递减分数。同一组(35)后来被纳入模型的一个新参数定义单个细胞的大小和模型的依赖性肿瘤生长在这个参数,除了细胞车厢之间的过渡。
随机模型肿瘤生长和入侵研究肿瘤的组织学模式之间的关系和他们的功能性质是由Smolle和想要36]。模型表明,细胞分裂,移民,和死亡的影响通过自分泌和旁分泌生长因子,因此诱导肿瘤的变化模式。这些发现支持,观察肿瘤与肿瘤微环境的功能属性决定了肿瘤的组织学模式。
增长调控机制的实现三维模型(时空)上皮细胞群的焦点是一个单独的细胞模型旨在模拟的增长模式和行为不同的上皮细胞的数量由未分化的干细胞,肿瘤细胞(37]。模型实现的机制是:信息附着力,扮演一个角色在抑制上皮生长在高细胞密度、细胞基质的相互作用,在细胞周期进展中的作用。细胞之间的相互作用参数变异和选择淘汰赛的法规和控制机制表明,细胞基质安克雷奇有最大影响人口形态。此外,细胞基质锚地的力量之间的平衡和触发接触抑制决定了内在细胞生长时间影响到人口的增长。作者强调个别细胞模型的优势由可测量的参数化单元属性描述细胞人口增长的复杂的过程。
2.3。血管肿瘤生长模型
当造型clinical-sized肿瘤占108到1010肿瘤细胞,模拟氧化通常被认为是大多数肿瘤类型要求为了增长曲线模型与相匹配在活的有机体内数据。在组织缺氧,缺氧,通常被定义为一个pO2(氧气分压)阈值10毫米汞柱,虽然临床试验报告时使用2.5或5.0毫米汞柱的阈值实验结果如缺氧分数(高频)的肿瘤细胞。现在众所周知,低肿瘤氧化导致抗辐射性和治疗失败的主要原因是由于肿瘤复发(38]。因此肿瘤生长模型的研究通常需要考虑肿瘤细胞的氧含量和细胞的机制从血管接收氧气,例如,从圆柱形容器径向扩散到周围的肿瘤组织。在模型中,血管可能模拟三维晶格内,或者更简单,最终细胞氧分布可能是没有具体造型模仿船只本身。
从最初的实验和随后的数学模型组织缺氧的灰色et al。39基于扩散理论[]40),兴趣模型肿瘤缺氧一直相对稳定,虽然在其目标分割。后最初的兴趣在1950年代末和1970年代(41- - - - - -45]中更基本的基于数学扩散模型和动物实验工作进行了关于肿瘤缺氧和增长,1980年代到21世纪初看到出现的模型,旨在模拟vascularised肿瘤治疗和/或增长的文献[2,7,46- - - - - -51]。氧气交付的建模机制和响应这些模型的肿瘤范围从简单的考虑氧气扩散耗氧率的考虑,容器大小/密度/位置,减缓细胞周期,诱导细胞死亡通过坏死和氧增强的应用比率有关电离辐射的敏感性。
1980年代看到的第一个实时随机应用肿瘤计算机模型,为复杂铺平了道路当前时代的蒙特卡罗模拟。肿瘤模型报道在过去的十年中往往涉及到特定的动力学和更详细的细胞系还包括一个或多个治疗方法与个别病人数据输入的选项,例如,空间PET成像缺氧信息,审查将包含在本文的程序部分。然而,一群专注于肿瘤生长基于安德森等人的作品。52,53]提供了一个很好的例子的新造型的研究不仅对血管生成的过程,而且化学因素的分布包括VEGF、ECM、DMA、分子氧(54]。因此相关的血管压力和流体速度分布的空间分布在肿瘤可以生产及其对肿瘤生长的影响进行了研究。这组提供了一个全面的回顾angiogenetic造型的出版物。随机肿瘤生长模型从1980年代到现在经常模拟不仅肿瘤生长动力学,还治疗一个虚拟的肿瘤,例如,Duchting等的工作。7,8),布洛et al。20.,21),Stamatakos et al。14,15),Harriss-Phillips et al。29日]和Marcu Bezak [55]。
3所示。在网上癌症治疗的模型
3.1。造型Radiotherapy-Induced细胞杀死
使用模型预测的结果分次放射治疗最初开发利用等理论的幂律方程分离细胞杀死的名义标准剂量理论(56)和各种扩展理论,以及多目标和支安打细胞杀死1960年代和1970年代的模型,例如,科恩的靶细胞模型(57]。然而从1980年代初开始,线性二次型(LQ)模型的辐射诱导细胞杀死主导文学其使用在预测之间的关系分次剂量辐射剂量和细胞杀死附近的每一部分2 Gy。LQ理论是基于Lea和Catcheside[的开创性工作58)和单链和双链DNA的假说畸变作为源的辐射诱导细胞损伤。
使用标准的LQ方程在1980年代中期成为极受欢迎,很快就被延长许多作者通过添加各种改性等造型的影响因素的“时间因素”(59)迅速反应肿瘤和氧化增强比例(OER) [60为肿瘤经历由于缺氧抗辐射性。其他equation-based模型如二进制misrepair模型和模型的修复能力饱和也设计了后来LQ模式相比61年),在特定条件下产生了类似的结果,例如,2 Gy /分数。戴尔和琼斯的历史提供了一个彻底的对数学分次放射治疗模型(62年),建议所有肿瘤模型研究的主要文本,作为被福勒(评论文章63年,64年]和Bentzen [65年]。
与开发和广泛的临床实施LQ模型,其他模型出现在20世纪的最后二十年。这些模型最初的数学基础;然而,模型的一个子集很快扩展到利用随机建模技术来描述行动和电离辐射对活体组织的影响。随着模型变得越来越复杂,因此也要求不仅描述辐射的影响,更准确地说,但也在越来越小的尺度模型。成像模式开始收集数据的“毫米”细胞尺度取决于所使用的形态,创造巨大的数据集模型肿瘤的宏观卷。
宏观比较人类肿瘤模型是最相关的数据和最终翻译成临床使用,因此肿瘤血管系统的造型变得感兴趣的。包含氧化参数模型是由不断增加的重要性的认识肿瘤缺氧作为某些肿瘤的大型临床试验报告的网站,例如,头部和颈部(66年- - - - - -68年]。因此,使用的技术和理论,如扩散理论对氧气的运输组织(40)是受雇于建模。这个理论不是一个新的;然而,这样的理论现在越来越利用和纳入新的复杂的数学和混合mathematical-stochastic(自动机)模型(6,45]。
由于个人数字计算机的进步和提高可用性在1980年代,肿瘤和治疗领域的造型了,特别是在美国和欧洲国家,如德国和挪威。第一个随机肿瘤生长和/或放射治疗的模型被称为无血管的肿瘤CELLSIM后来2 dCELLGROW(1,2),如前所述。这个模型的处理组件包括随机“细胞组织”(代表组织的细胞)死亡基于LQ幸存的分数(SF)和集中在细胞周期动力学的影响细胞分组的统计结果相阻塞和细胞毒性药物。
在接下来的十年中,一个数学模型来描述的变化出现在开发过程中肿瘤生长和LQ-based细胞杀死(3),模拟细胞增殖指数在小尺寸和Gompertzian-shaped增长更大的尺寸。确定性方程用于情节肿瘤质量曲线作为时间的函数。放射治疗是模仿,与不同的政权,幸存的细胞分数决定作为时间的函数。在1980年代到1990年代,组织领导Duchting和Kocher每个发展中肿瘤生长和放疗的随机模型。Duchting et al。工作是第一个探索细胞通过细胞模型的肿瘤细胞群生长培养基(肿瘤)球状体,包含细胞氧化参数以及许多细胞动力学和辐射时间参数(6安排报道)供用户修改(7- - - - - -10]。Kocher等的工作(11,12)也被认为是细胞氧化的造型一个常规数组中肿瘤内血管三维质量,有3种不同的时间表模拟。两组模仿缓慢和快速增长动能和研究对治疗反应的影响,与LQ要么操纵方程通过单一OER值或独一无二的α和β参数值为缺氧组织。
另一个数学模型是在1990年代末从伍特斯和组13,69年),也关注造型肿瘤氧化和再氧化的过程中,考虑两级好氧的状态和全方位的阿宝2值。在未来几年内开发肿瘤生长的随机模型,模拟细胞的增殖能力范围(上皮层次),和调查重新加速的动力学和治疗包括放疗和化疗(4,5,70年]。模型显示,虽然细胞从静止阶段招聘到细胞周期不构成肿瘤的关键机制的重新放射治疗后,干细胞的不对称分裂,即使是一小部分的干细胞,可能是肿瘤再生的关键过程。
2002年,两个数学肿瘤治疗模型将随机参数分布报道,一个目标模型和临床验证准确微血管密度和异质性在2 d肿瘤截面圆柱形容器(18,19),另一个模拟提供基于氧状态改变剂量不同的细胞。在后来的模型中,慢性(永久)以及急性缺氧研究(时间),和整体提升20%至50%的剂量缺氧细胞群(慢性低氧体积高达20%)需要相同的剂量控制肿瘤含氧的肿瘤。
Søvik和他的同事们(27)开发了一个模型旨在“dose-paint”抗放射性的肿瘤子卷高于正常剂量,使用临床相关的氧化分布数学空间自动机模型。复氧也被考虑在内。该小组断定,处方不同剂量的不同部位肿瘤可显著提高肿瘤控制概率虽然再氧化的速率被发现的关键参数。肿瘤与没有再氧化剂量的大多数好处再分配。慢性缺氧影响结果的水平超过急性缺氧的程度。
的造型工作Daşu et al。23,71年,72年]探索不仅在肿瘤模型中关键参数的测量过程和辐射的影响,而且慢性和急性缺氧对肿瘤的影响控制在一个数学概率模型(24,25]。结果证明需要一个完整的描述的肿瘤氧化预测治疗效果和治疗之间的显示时间氧化变化分数更重要的存在慢性缺氧。
最后,有许多随机vascularised肿瘤生长和/或放疗治疗模型产生了在过去的十年。的审查,一个是纯粹的时序模型,而其他人则时空。一般来说,大多数现代模型模拟细胞生长在单个细胞的基础上;然而,有一种趋势在一些模型平均细胞特性和模型“肿瘤压”或“几何”细胞。这通常是由于大量肿瘤的应用和执行由于直接输入的成像(解剖学和/或功能)的数据模型。这直接输入用于一些模型代替模拟肿瘤生长的过程,而创建了肿瘤在全尺寸根据临床资料,准备治疗模拟。这种技术有优点也有缺点,包括缺乏理解/肿瘤的微观研究方面,也就是说,细胞动力学和动力学参数变化与肿瘤体积,而且赋予个性模型为特定患者的益处,因此提供更直接的结果与临床资料进行比较。
希腊的造型由Stamatakos发表了许多论文关于他们的增长模型和放射治疗肺癌和脑癌。初始工作始于一个3 d离散时间步模式16)(扩展Duechting开创性工作的1980年代)空间可视化和造型在体外肿瘤肺小细胞癌球状体。自2004年以来,该组织已经发表的模型在活的有机体内肿瘤系统(14,15,17,73年- - - - - -75年),专注于胶质母细胞瘤各种形式和实验和临床数据的整合到模型中。模型现在使用“几何单元”的概念(GC)平均细胞属性从图像数据获得和使用一个网格大小的1203。比较六放疗分馏时间表已经由不同的参数,比如细胞损耗系数,OER, OERβ、细胞周期时间和突变与野生型p53的地位。结果表明,加速时间表是优于传统分离的,野生型肿瘤(更高α/β)突变的肿瘤相比,反应良好。
布洛et al。20.)被认为是他们的工作和血管生成单个细胞的方法用于空间模型肿瘤生长和放疗治疗。毛细血管不时被放置在一个三维晶格,与基于距离最近的毛细血管细胞氧化细胞。细胞处于缺氧状态分泌的血管生成因素比例在肿瘤缺氧细胞的数量。放射治疗是基于LQ理论,再氧化,加速也重新建模。不同放疗计划相比,使用OER值为3.0和2.5。结果表明,总剂量86 Gy与78 Gy必须实现肿瘤控制常规和加速时间表,分别。德国哈丁已经延长了工作,她做了模特一个低氧诱导血管生成因子分泌径向从缺氧细胞(21,22]。
HYP-RT是一个时间随机模型(29日,30.),模拟单个肿瘤细胞分裂和分次放射治疗的影响,假定随机空间细胞肿瘤的位置。模型是基于上皮细胞的增殖的层次结构,模拟头颈部鳞状细胞癌生长和放疗、缺氧模型用现实的氧气分布和剂量每一部分依赖OER曲线。模型能够模拟缺氧复氧的肿瘤的影响以及加速粒子数再增。结果表明,加速粒子数再增和干细胞的比例是最重要的两个参数控制的增长率和放射治疗的结果。平均模拟缺氧肿瘤需要一个额外的16 Gy总剂量达到肿瘤控制使用传统的分离。加速粒子数再增的影响需要增加剂量每一部分0.5到1.0 Gy控制额外的细胞生长。Hyperfractionated安排使用Gy每天被发现是最有效的,合理的,有效的细胞杀死和早期和晚期正常组织毒性相对较低,所预测的生物有效剂量。
一个随机肿瘤仿真模型28]使用细胞系特定参数和功能预处理PET / CT数据开发调查的影响氧化HNSCC放射治疗的结果。而不是使用一个三维晶格,这个小组使用一维的“细胞组织”列表存储时间蜂窝数据,为了减少数量的随机计算和过程。病人数据导入(氧化和扩散信息)基于图像体素从PET扫描,用一个代表大约10体素6细胞。LQ细胞杀死应用于模拟放射治疗,OER值像素点考虑。慢性缺氧和再氧化被认为是,单个细胞周期阶段和辐射敏感度。结果表明,肿瘤肿瘤氧化水平降低的反应是不同的,而氧化不同时间在治疗人类肿瘤以类似的方式。组织生长曲线后在体外细胞系的数据未被辐射和辐照细胞系(HNSCC-1),一个精确的时间延迟的肿瘤收缩预测。
如前所述的前面的模型轮廓,大多数现代模型使用标准的LQ理论作为随机的基础细胞杀死;然而,一些模型试图重新细胞生存理论的新方程集。这样的一个例子是Hanin模型和扎76年)那些旨在开发一个细胞生存模型占micro-dosimetric辐射损伤的影响。基于泊松的DNA损伤理论不再是紧随其后,而不是正常的形状分布利用模型可能适用于低,中间值和高剂量每一部分方案。
In-silico肿瘤生长和/或治疗模型不同程度的复杂性,许多假设,固有的所有建模应用程序。通常,分析员的目标是确定最优的治疗策略,例如,剂量分数大小和时间,实现肿瘤控制或总细胞杀死特定的肿瘤类型。目标也应该实现优化肿瘤细胞杀死在最小的正常组织毒性水平,理想情况下病人个案为基础。然而,这个目标是非常具有挑战性的原因包括:从可靠的数据采集在活的有机体内实验中,大型多样的病人组在临床试验和极其复杂的生物和化学过程在致癌作用和肿瘤的进化。肿瘤放疗造型不仅需要准确的辐射损伤模型也实现肿瘤细胞如何应对亚致死的或致命的伤害,这可能改变剂量,肿瘤体积,氧化水平和许多其他特定细胞系和个人tumour-based因素。然而,模型的发展已经并将继续协助radiobiologists和临床医生在预测肿瘤的行为和理解对宏观和微观机制和影响参数,测量肿瘤,因此研究应继续和鼓励。
一组关键的肿瘤模型的文献列表如下关于无血管的肿瘤放射治疗模型(表1(表)和血管性肿瘤2)。读者应该注意到,许多成百上千的文章已发表在同行评议的科学期刊上扩张和临床数据拟合模型本文中提到的和许多其他模型在文献中(例如,使用辐射敏感度参数的值或氧化的数学分布参数,以及方程分隔成这些定制的专门为晚,早期响应组织(77年- - - - - -81年])。然而,它超出了当前的审查范围,探索临床数据的使用和/或解释的在网上放射治疗模式。
虽然绝大多数肿瘤生长和治疗反应模型模拟(如上面提到的)在细胞水平,模型规模较小是当前的热门话题的调查。蒙特卡罗模型针对细胞核和细胞质已经开发使用一类GEANT4 MC仿真工具包。Barberet等人都模仿不同的细胞几何图形中发现典型的细胞群,以评估从阿尔法粒子吸收能量和应对不同的辐照协议(82年]。图形结果亚细胞模型的能量沉积粒子相互作用后的协议实验获得的图像信号蛋白DNA双链断裂。吸收剂量纳米细胞照射后是另一个关注的焦点,在技术上类似的论文,将不同的α粒子源83年]。虽然这些论文的重点是在与肿瘤细胞的辐射交互microdosimetric方面,不同的角度可以带来更多的洞察放射生物过程在纳米级,因此更好的理解其微环境辐射对细胞行为的影响。
3.2。造型化疗所致细胞杀死
化疗药物通过很多不同的途径和他们截然不同的生化结构,分子的行动模式,药理学,间隙,副作用。此外,在化疗没有形式相当于放射治疗中使用的线性二次模型描述,简单而实用的方法,细胞生存。
虽然定量建模有很大潜力,但需要知识的多个参数的数值来描述化疗剂量方案。这些信息是很少可用;因此,结合化疗方案的造型(药物鸡尾酒),或大型类化疗药物,能引起错误和不准确的模拟过程。
化疗所致的细胞杀死模型是巨大的。类似于放疗、化疗模型分为分析和随机和他们目标的各个方面药物动力学/动力学和肿瘤的反应。在下面的段落中,所呈现的主要化疗模型类别清单从每组最具代表性的论文。除了最常见的细胞杀死肿瘤模型,研究相关性杀死/曝光时间和药物浓度(time-concentration曲线下的面积),有模型研究各种药物对肿瘤的作用沿细胞周期以及细胞杀死舱模型关注药物的药物动力学。此外,还有模型解决耐药性的问题,重新在chemotherapy-two主要因素可导致治疗失败。而耐药模型更常见的文献报道,肿瘤化疗期间重新造型时通常是一个被忽视的因素。
化疗的第一个评论发表的造型是Aroesty et al。84年]。论文的重点是在细胞循环的影响具体的治疗对肿瘤生长和细胞在细胞周期的分布。几个数学模型的化疗是后来考虑广义cycle-specific和cycle-non-specific疗法分析模型,分别。这两个类别之间的主要差异在于参数量化周期特异性和增长比例的变化85年]。许多这样的模型假设肿瘤细胞群的增长分数瞬间响应细胞化疗杀死。这是不现实的,因为药物药物动力学表明药物的存在“绑定时间”来实现细胞损伤,也不会瞬间发生。一些化疗药物需要几个小时的DNA加合物形成细胞毒性(86年]。此外,许多药物表达抑制细胞生长的特性,因此逮捕细胞死前为一个周期的阶段。逮捕细胞可以持续数天(87年];因此,瞬间杀死是无效的。
尽管化疗造型所强加的障碍,药物药物动力学和药效学模型已经发展在过去,使用分析或概率方法(85年]。事实上,第一个模型来描述通过药物引起的肿瘤生长抑制药效的影响在体外据报道1910年希尔(88年]。希尔的模型,也称为物流模式,仍然是常用来说明基于统计的各种药物的浓度效应关系符合s形曲线。然而,当细胞周期特异性进场,模型都有自己的局限性。
有几个模型研究不同药物浓度的影响和对肿瘤控制曝光时间。加德纳(89年)提出了一个指数杀死模型来预测剂量反应曲线的形状根据一些参数:周期阶段特异性的药物,周期时间,药物浓度和暴露时间。分析方程提出了能够预测抑制浓度达到一定比例的细胞杀死。
许多研究已经使用了“time-concentration曲线下面积(AUC)作为化疗方法模型。曲线下的面积是一种常用的药物暴露和获得的总策划代理的浓度作为时间的函数,获得AUC集成。而对于一些药物(如烷基化剂)正比于AUC的影响(90年),对另一些人来说,暴露的持续时间可能比浓度更重要;因此,AUC和肿瘤之间的关系反应是较弱的。对于某些药物,如顺铂,研究表明,AUC是一个很好的预测的响应(91年- - - - - -93年]。此外,由于暴露于顺铂的大小,通过DNA加合物的形成,主要决定因素的反应率,在AUA (DNA adduct-time曲线下的面积),还提供了一个可靠的预测肿瘤反应(93年]。
AUC模型通常基于在体外数据对时间依赖的药物效力,浓度效应曲线的斜率,和相对程度的耐药性。Levasseur et al。92年)已经创建了一个药效学模型来促进growth-inhibitory效果的定量评估的抗癌药物浓度和接触时间的函数。经验数学表达式建立成全球concentration-time-effect模型显示,可以调节药物效应,反应异质性,耐药性通过改变曝光时间到代理。
室模型
有方便的方法来描述药物体内药物动力学,即药物的血浆浓度随着时间变化而变化。根据它们的属性(分布、代谢、清除)药物遵循multicompartmental行为(通常是两个或两个three-compartment模型)(图3)。这些模型的共同目的是找到最优肿瘤控制癌症通过细胞周期特异性化疗。单舱模型是非常简单的,因为他们认为整个身体是一个单元(室)的药物浓度被认为是均匀的。这种假设是无效的肿瘤,化疗药物的吸收变化作为细胞增殖的函数(细胞毒性药物占目标细胞有丝分裂指数高的)。在两室模型药物处置biexponential,药物分布到另一个车厢,但第一个淘汰。三室模型更复杂,因为他们两个外围隔间药物分布之前消除从中央隔间。室模型是常用的宠物研究来评估特定的放射性同位素的药物动力学。
在细胞水平上,车厢为调查细胞循环动力学设计模型。在这些模型中,车厢由细胞周期的各个阶段,从增长阶段G1导致DNA合成阶段,紧随其后的是另一个增长阶段G2从而导致有丝分裂,m选项是将细胞周期划分为两个(通常和)或三个隔间(通常是G1,和)。这种分裂成隔间促进细胞的造型cycle-specific药物,也就是说,不同类型的化疗药物(如细胞毒性药物,抑制细胞生长的代理或招募特工人员在G0休止期也是考虑)。这种类型的细胞周期动力学模型被引入Swierniak等人在1980年代(94年),后来扩展到更复杂的模拟(95年,96年]。
Chemo-related因素,如药物扩散,吸收/绑定,间隙及其影响细胞周期进展分别纳入各种时空模型(97年- - - - - -99年]。更复杂的数学模拟已占所有上述参数与模型之间的交互意图的药物和异构的肿瘤微环境(One hundred.]。在这项工作中,multicompartment两种药物的药代动力学分析(紫杉醇和5 -氟尿嘧啶)有不同的传输特性与强调模仿药物扩散,间隙,和细胞毒性,导致细胞分布沿循环类似于实验获得的数据。仿真的一个重要发现是观察细胞循环特定药物可能不提供独特优势细胞循环非特异性药物。增加模型的结果是chemoresponsiveness紫杉醇的缓慢增长肿瘤显示高于快速增长的由于高的重新在化疗后肿瘤组周期之间无法补偿(药物的细胞毒性效应)。
另一个多级模型来预测不同细胞系的细胞反应有丝分裂逮捕暴露在紫杉醇是由Basse et al。(101年)与统计结果验证与流式细胞术分析。
舱造型相似的原理,顺铂被模拟的药效学91年)通过考虑运输反应过程在细胞外和细胞内的隔间,与药物种类分为浓度、细胞内浓度,浓度绑定到DNA和浓度释放DNA DNA修复的结果。模型基于假设细胞杀死的峰值水平取决于DNA-bound胞内铂和短曝光时间收益率预测造成类似AUC-type模型。室模型的主要问题,如与其他化疗模拟,是细胞周期的识别参数可以影响药物动力学,因此短期和长期影响。
化疗的一个主要挑战是与癌细胞耐药性突变所引起的。耐药模型开始被开发在1970年代末,与戈尔迪Coldman [102年模型在进化论克隆选择的耐药性。他们的模型是基于生物假设表明耐药性结果克隆选择的随机突变体发生完全不受药物影响。随后的分析模型的发展变异的细胞群以及敏感的肿瘤细胞,考虑到增长动力学同样适用于两组细胞。临床上,这种假设是不现实的,因为敏感的细胞比变异耐药的更容易死亡。另一个简化的模型是考虑耐药性无效果(突变体,被认为是更强的抵抗力,完全不会接受的药物)。因此,逐步更高水平的阻力可能出现继续治疗。
伯克et al。103年)设计了一种模型带来的原则Goldie-Coldman模型更接近实际的临床实践。模拟肿瘤细胞包括三个类别:细胞和固有电阻呈现,第二组表现为获得性耐药,第三组是一个敏感的人群,对药物反应。不同药物浓度进行研究肿瘤的反应时间。模型与化疗治疗,因此,为了模拟治疗策略,特定的值用于灭杀细胞和阻力。这个需求模型的局限性,由于缺少生物数据的现有值的不确定性较大的组的患者。
基因扩增的数学模型是由Kimmel和阿克塞尔罗德104年研究细胞的耐药性。他们的模型是基于原则,在每一个细胞一代,有一个概率的增加/减少每个细胞的基因副本。这种概率机制的结果反映在增加数量的基因(基因扩增)中发现的肿瘤细胞抵抗化疗药物。模型的新颖性在于描述概率变化的基因副本的数量在每个细胞,即基因扩增和衰减信号。负责模型调查机制和条件稳定的基因副本的数量分布实验数据支持。
充足的建模的耐药性是由Komarova (105年]和Komarova Wodarz [106年]。使用随机方法涉及一个离散状态空间马尔可夫过程,他们的模型分配每个细胞类型电阻特性。细胞可以获得抗药性的突变(抵抗一种药物并不意味着抵制另一种药物)。为了产生耐药性的药物,细胞必须积累突变。药物引起的细胞死亡是由耐药的程度,即细胞抵抗所有药物不被药物在细胞容易受到某些药物标签药物引起的死亡率取决于治疗强度。模型得出结论,成功的治疗是独立的流动率(自然死亡率的比例和复制率)一种药物治疗但依赖周转率香烟烟雾治疗。一个更具体的蒙特卡罗模型,研究肿瘤耐顺铂是由Marcu et al。107年)通过造型两类耐药性机制:一个导致低药物吸收,另一个负责减少对细胞凋亡的诱导。量化程度的耐药性,顺铂耐药性的因素(CRF)的定义。耐药被证明是一个累积的过程:低药物吸收,阻力似乎累积线性甚至supralinearly利用率很低。时减少对细胞凋亡的诱导是模仿,阻力增加在乙状结肠模式。
造型crossresistance循环化疗治疗解决了Katouli和Komarova108年]表明,循环的一般规则治疗,以避免抗力移转将“best-drug-first worst-drug-longer”,即最优策略是启动chemocycle更强大的药物,但使用长周期较弱的药物。
而重新在放疗是治疗失败,一个广泛研究方面肿瘤化疗期间的重新通常是一个被忽视的因素。如图所示,戴维斯和Tannock [109年)的影响周期的化疗治疗反应之间的重新与内在的或获得药物抗性。这些发现证实了肿瘤生长的随机模型和对化疗的反应(110年]。细胞招聘是模仿通过释放各种比例的静止细胞进入有丝分裂周期每个drug-caused细胞杀死之后。重新的开始也是模拟,立即开始与晚发型的细胞招聘。化疗期间重新被证实是一个非常强大的现象;类似于耐药性,因此,治疗期间不应被忽视。
模型是有用的工具来模拟小说治疗计划旨在提高治疗效果的治疗比例更高。这样的小说对顺铂方案是由Marcu和Bezak55),新辅助治疗使用概率方法基于以前生长的肿瘤模型的肿瘤发展和对治疗的反应。该模型表明,顺铂交付每三天就会导致肿瘤控制日常养生法类似,但有更好的保留器官和治疗比率高于每周的药物。
机械数学模型开发了改善化疗方案的设计被加德纳(总结111年和加德纳和费尔南德斯112年]。机械模型工具将具有细胞动力学参数和允许跨异构结果的预测病人。这样的模型,基于药物耐药性,药物动力学和动态整合群细胞分裂和凋亡率由加德纳(113年)活动定制治疗(小猫模型)个别病人。一个令人印象深刻的26896肿瘤模型建立决策树的预测和模拟预测的临床试验结果符合良好。这些模型需要解释香烟烟雾的相互作用,在肿瘤细胞耐药性的发展,细胞动力学和chemotherapeutical代理商的选择。
chemomodelling文献表明,很难获得最佳治疗策略主要是因为缺乏定量癌症化疗的生物参数的知识。虽然定量数据为一个特定的药物可以从特定的获得在体外实验中,未知参数的数量来自多种交互模型转化为一个迫切的任务。
3.3。造型结合治疗肿瘤反应
放化疗模式相结合的文学是稀缺的,一个可能的原因是缺乏定量实验数据radiation-drug交互。研究模型结合治疗技术目标重点向代理商之间的时间因素,如(1),(2)最优组合安排,(3)代理交互的程度(添加剂、拮抗或协同),(4)量(5)获得性耐药治疗,这些只是其中一部分。
戈尔迪和同事(114年)模拟交替肝癌化疗和放疗,基于实验数据。模型是建立在一个以前开发的肿瘤生长模型与三个离散的隔间:干细胞,分化的细胞,细胞和结束。模型的主要焦点是在干细胞已被分为各种耐药组:细胞抵抗化疗,但放疗敏感,细胞抗辐射,但是化疗敏感,敏感的细胞治疗,最后一组的细胞耐药治疗。组合模型的目的是替代放疗与化疗(环磷酰胺)在各种协议以达到一个最佳的肿瘤控制。他们得出结论,结合疗法更有效地消除干细胞比任何两个形态方案。
顺铂和先进的头部和颈部癌症的放射治疗被Marcu随机模拟等。(70年)观察细胞存活率(肿瘤控制)后不同的组合安排。治疗模块应用于肿瘤之前开发的虚拟动力学参数组成的头颈部鳞状细胞癌的特征。模型显示,虽然每周顺铂,目前的标准治疗,改善了放射治疗的仅为6%,日常管理的顺铂导致肿瘤控制相比提高了35%单独辐射。此外,获得最佳的治疗效果,顺铂是管理密切放疗(辐照)之前或之后立即将顺铂药物动力学。
除了放疗和化疗,免疫治疗癌症已成为当今的一个重要方面的管理。基于物流肿瘤生长法,结合化疗和免疫治疗最近被胡和他的同事模拟(115年解决敌对,添加剂和/或综合治疗的协同效应在网上为了选择一个最优chemotherapeutical协议。动态演化的理论模型模拟肿瘤人口密度下双耦合周期干预(治疗)。模型的结果是在良好的协议与洛伊的可加性模型,药物相互作用的通用参考模型,表明联合治疗的疗效是强烈依赖于强度、性质(子/超相加)和个体治疗的时机。本研究可以作为有用的临床前药代动力学评价药物之间或drug-immunotherapy交互。
4所示。结论
进一步提高复杂的肿瘤模型未来的力量,更深入的了解肿瘤生物学需要个体肿瘤的基础上。这些数据很可能是在微(细胞)水平以及基因和肿瘤内的化学水平。模型所需的数据输入,需要的必要性在活的有机体内肿瘤测量和/或成像(之前和期间定期治疗),可能包括特定的蛋白质合成和活动的水平,一个完整的描述肿瘤氧化从0到大约40毫米汞柱,内在辐射敏感度水平和细胞动力学行为所涉及的所有细胞类型包括所有主要的肿瘤细胞类型、容器(内皮细胞),周围正常细胞的信息,病人条件变量,如免疫系统响应DNA损伤修复的效率。
具体数据收集的困难肿瘤模型是列在表中3和一般包括以下:(我)患者之间的差异;(2)所需的参数的动态特性;(3)时间/费用由于测试过程的复杂性,例如,蛋白质分析;(iv)理解微观过程的机制在肿瘤往往是相互关联的。
而克服困难由这些参数可以是一个复杂的任务将在获得临床范围可量化的数据,总有一个选项来进行计算特定参数的敏感性研究在生物学上合理的范围之内。
的未来在网上肿瘤模型是具有挑战性的,但开放扩张通过放射生物学的奉献精神,医学物理学和计算机科学的研究人员。假设、估计、理想化和trial-end-error情况将不断被造型过程的一部分。然而,尽管有其局限性,数学和计算模型已经在几个方面扮演着一个不可或缺的重要角色的癌症管理和预计在不久的将来获得更多地补充其他临床前研究。