文摘

t - 1249是一种肽,抑制HIV的融合与目标细胞膜信封。最近的结果表明,t - 1249,如相关抑制剂的情况下肽T-20 (enfuvirtide),与细胞膜相互作用,更广泛的双层液体无序相比在液体中有序的状态,这可能是导致其有效性。广泛的分子动力学模拟(100 ns)进行调查的t - 1249之间的相互作用和影响1-palmitoyl-2-oleoyl-phosphatidylcholine (POPC)和POPC /胆固醇(1:1)。是观察到t - 1249相互作用不同区段与膜系统和肽与双分子层表面有一个地方对膜结构的影响。某些肽之间的氢键的形成残留和几双分子层分子的受体和供体组织观察。t - 1249表现出更高程度的交互影响T-20相比。这是最明显的在POPC /胆固醇膜,由于更多的缩氨酸残基作为H键体和受体之间的肽和双分子层脂质,包括H-bonds形成胆固醇。这种行为是在方差与T-20,不形成H与胆固醇。这可能更高的能力与膜相关的抑制效率更高。

1。介绍

人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)融合是由一组相互作用涉及细胞受体和病毒糖蛋白(1,2]。一般来说,病毒附件被认为发生相互作用通过gp120和CD4,连同趋化因子受体(如CCR5或趋化因子受体CXCR4)作为hiv - 1病毒coreceptors [3,4]。然后,gp41 /低聚物遭受gp120构象变化,使融合肽序列,位于N末端gp41,插入到目标细胞的膜(1,2]。的gp41 ectodomain形式fusion-active状态,据信将病毒相互靠近促进膜和细胞膜融合(1- - - - - -4]。

几个肽基于HIV的恒定区gp41已经用于临床试验尽可能艾滋病毒融合抑制剂(FI)(综述(5])。在这些T-20(也称为enfuvirtide)。T-20 HIV FI批准临床使用(6]。36-amino-acid肽,同源hiv - 1的c端区域的HR2 gp41 [7- - - - - -10]。

gp41的说明的核心结构有助于理解FI T-20等的抑制活性(9]。肽序列(序列643 - 678的艾滋病毒(7)对应部分的对应区域gp41相反它会绑定到NHR区域,防止发夹结构的形成和最终融合。尽管T-20的治疗力量,它遇到了耐药菌株的出现。

类似肽合成为了实现融合抑制没有这个挫折。39-aminoacid FI t - 1249,由序列来自hiv - 1、hiv - 2,和猴免疫缺陷病毒(SIV)就是这样一种肽(11]。初次与t - 1249的临床试验取得了可喜结果:这是一个更有效的比T-20 FI即使一个日常管理,而不是两个用于T-20和保留活动对大多数T-20-resistant菌株(7,9,11,12]。

详细的分子的抑制机制推行这些融合抑制剂仍不完整,这些缩氨酸的有效性的差异仍然是一个有争议的问题。T-20和t - 1249显示两性离子影响的一个有效的分区;然而,只有t - 1249能够互动/有效地吸附那些高胆固醇膜,这可能是其提高效率的主要原因(见[13,14详细讨论)。荧光光谱数据(13,14和模拟研究15,16)已经表明,这些肽有吸附能力/和双分子层表面,表明这是互动,至少,其作用机理的一部分。之前观察到t - 1249吸附(比T-20亲和力)表面的影响,没有插入的学习时间表,呈现螺旋结构(已相关文献中增加艾滋病毒融合抑制)的效率和传播的平面双分子层速度比双分子层脂质(但低于T-20)和留住一些自由旋转15]。

在这项工作中,我们研究的互动与1-palmitoyl-2-oleyl-phosphatidylcholine t - 1249 (POPC)和POPC /胆固醇(Chol)膜使用分子动力学(MD)模拟100纳秒时间尺度。结构和行为的干预分子物种得到解决。我们的结果是同意的模型Veiga et al。13)角色的脂质影响肽的作用方式和可以解释的相对更有效的行动对抗HIV肽融合与T-20[相比17),因为高亲和力的影响意味着当地肽的浓度,因此双分子层表面能够有效地采取行动的水库antifusion肽。

2。模拟和分析细节

最初的α螺旋模型的t - 1249(见图1(一)一级结构)建于Arguslab 4.01包(18]在中性pH值(这样,所有酸胺基酸残留−1,和所有基本的胺基酸残留有+ 1)和溶剂化与程控水立方模拟盒(19),允许肽和箱壁之间的距离为0.5 nm。POPC模型分子(图1(b))和保税nonbonded参数从从事组网页下载(http://moose.bio.ucalgary.ca/index.php?page=Structures_and_Topologies)。胆固醇分子(图模型1(c))和保税nonbonded参数取自[20.),并从GROMACS下载web页面(http://www.gromacs.org/index.php?title=Download_%26_Installation/User_contributions/Molecule_topologies)。初始模型的膜(POPC 126分子;和POPC /胆固醇(1:1),总共240个分子;参见图1)建造。这个目的,一个POPC分子(主要是拉伸和并行酰基链)的下载POPC双层pdb文件(连同胆固醇分子之一的t - 1249 / POPC /胆固醇系统)复制到构建定制的尺寸模型影响使用GROMACS模型制备包(21,22]。后者也被用来执行所有模拟。GROMACS力场(这是一个修改GROMOS87力场)是用于描述的所有交互(有关详细信息,请参阅GROMACS手册,ftp://ftp.gromacs.org/pub/manual/manual-3.3.pdf)。这些系统的分子动力学,在同等条件下作为最终MD(见下文),进行至少50 ns确保影响平衡前肽包含在系统,在此过程中失去记忆的初始结构。肽和双层模型相结合,100年之后获得的最终结构的t - 1249 ns仿真水作为初始结构的模拟肽与双分子层交互系统。Z模拟盒子的尺寸增加为此,肽分子定位,螺旋轴平行的双分子层表面(但否则随机取向的残留相对于双分子层),约为2.2 - -2.4纳米脂质P原子的平均位置上方的传单。添加程控水分子的数量足以确保完整的肽和双分子层水化在所有系统(9602个水分子添加到t - 1249 / POPC系统,平均尺寸为6.4×6.1×11.4海里³水分子和7398添加到t - 1249 / POPC /胆固醇系统,平均尺寸为6.7×6.9×9.4海里³)。与不添加肽也模拟系统,主要的结构脂质属性被成功验证用于验证目的,如下所述。生产MD模拟前,所有系统进行了结构的最陡下降能量最小化之后小MD运行正常允许溶剂分子调整/放松的肽或膜。广泛的MD模拟被执行在粒子数不变,压力(1条)、温度(300 K)和周期性边界条件。压力和温度控制进行了使用摘要Berendsen计划(23),与耦合1.0 ps和0.1 ps的时候,分别。各向同性压力耦合用于t - 1249模拟水和semi-isotropic压力耦合是用于所有其他模拟。所有债券都局限于其均衡值使用解决算法(24)对水和距离算法(25)对于所有其他债券。虽然我们的描述POPC基于联合原子模型中,肽和胆固醇包含显式的H原子。很快涉及H原子的振动需要使用非常小的积分时间的步骤,因此影响MD模拟的效率。限制债券长度允许更长时间的使用步骤,因此提高效率(26]。

100 ns的系统模拟的时间步长2 fs。计算的长程静电相互作用是particle-mesh埃瓦尔德(中外)求和方法27]。截止1.0 nm用于范德瓦耳斯和中外direct-space组件的静电相互作用。进行了分析,主要是,使用GROMACS 3.3.3分析包(21,22除了一些膜厚度进行了计算与GridMat-MD程序(28]。错误计算根据Flyvbjerg和彼得森的块方法29日]。

3所示。结果

3.1。膜的平衡系统

评估的过程系统的平衡、时间配置文件的表面积/ POPC(图2(一个))和表面积/胆固醇(图2 (b))计算(30.)(1)和记录生产模拟(100 ns;参见横截面积/脂和膜厚度下面详细分析的区域/分子值): 在这些方程,是每POPC分子横截面积,是每胆固醇分子横截面积,的面积是飞机的模拟箱,是模拟箱总量,是水分子的数量,水分子的体积(≈0.030纳米³在正常的温度和压力条件),= 0.00或0.50是胆固醇摩尔分数,是脂质分子的数量,是胆固醇分子的体积(0.593海里吗³)[30.),而= 12.245海里³t - 1249分子的体积,t - 1249模拟的水取决于平均在过去的25 ns的仿真。

表面积/脂质是一个慢慢收敛参数的MD模拟,但其平均值稳定在最后80 ns的仿真,我们得出的结论是,模拟系统达到稳定状态后20 ns的仿真(图2)。

3.2。肽一般行为

在初始配置,t - 1249是放置在膜表面上方大约2.2 - -2.4 nm,定义为的平均值所有的POPC P原子的位置。在所有情况下喜欢的t - 1249假定一个螺旋结构π螺旋在所有情况下(如前所述15同时观察T-20 [16),这表明这一趋势可能是最重要的功能。之前,在两种膜系统,膜表面的肽的方法并吸附在< 20 ns (15]。也是以前观察到的肽吸附位置,平衡,大约是平行于膜表面。在模拟系统,它假定一个倾斜(定义为时间的平均向量之间的角度定义为第二和38 Cα和飞机平行于膜表面)2.1°±1.5°t - 1249 / POPC /胆固醇双层系统和8.6°±3.1°t - 1249 / POPC系统(15]。POPC双分子层在液体无序状态,与自由体积增加相对于POPC /胆固醇液体膜。这或许就是为什么其糖基渗透膜表面以下,如前所述。这并不发生在t - 1249 / POPC /胆固醇系统,肽没有穿透双层,假设一个方向平行于膜表面(也明显的倾斜角度和典型数据的快照1(d)和1(e))。

要进一步了解背后的推动力量结合肽的影响,时间的变化和库仑Lennard-Jones肽/脂质和肽/溶剂相互作用能量图所示3。检查这些情节揭示了一个滞后时间的2 - 5 ns肽/脂质相互作用能基本上是零。在此期间,肽太遥远的影响能够与它们进行交互,在水介质中扩散。这种扩散最终肽区域框中脂质可以感觉的存在。从这个观点上看,t - 1249 / POPC库仑和Lennard-Jones交互能量逐渐减少和溶剂化作用相反的能量。在相互作用的早期阶段,这两个方面有类似的在两个系统级。然而,从18 - 20纳秒开始,库仑术语变成了绝对值最大的两个系统,可能反映出螺旋肽/脂质headgroup重新定位,同时伴随着形成良好的离子和H-bond交互。作为比较,T-20膜相互作用模型(16)重新审视和平均交互能量为100 ns的仿真计算。相同的t - 1249模拟计算。互动POPC双分子层和POPC /胆固醇双分子层,t - 1249的(负面)交互能量较低的膜组件(查看表1T-20总结的结果与t - 1249结果)相比,这表明一个更强大的交互影响比观察T-20 [16]。关于t - 1249 / POPC /胆固醇系统,在与以前公布的结果T-20行为(16),值得注意的是(我)t - 1249 /胆固醇交互不是微不足道的,(2)Lennard-Jones能源组件的t - 1249胆固醇高于库仑组件进行交互。

3.3。肽的相互作用与影响:径向分布函数(RDF)

计算径向分布函数(RDFs)之间所有的t - 1249原子和原子的磷酸盐(O7, P8, O9、O10 O11)和胆碱(C1, C2, C3和陶瓷)组,也只在POPC /胆固醇双分子层,胆固醇羟基(O6和H7)(数据4(一)和4 (c)),在过去的25 ns的仿真时间。

胆碱组密度最高的RDFs在每个系统(更高的t - 1249 / POPC系统比t - 1249 / POPC /胆固醇系统在所有情况下)和最低密度的分布函数是t - 1249与胆固醇的一个羟基,虽然高于T-20情况(16),和一个狭窄的高峰≈0.15 nm T-20中不存在的情况下(16]。虽然t - 1249 /磷酸RDFs低密度比胆碱POPC系统(但仍高于POPC /胆固醇双层),t - 1249似乎始终在一个较短的距离比其他所有的磷酸基(≈0.15海里)。这个距离和峰值显示一个非常狭窄的特定的某些氨基酸残基之间的相互作用肽和磷酸基。

为进一步了解,个别氨基酸残基之间的RDFs和提到的脂质极组计算。Trp04、Gln18 Lys21、Asn22 Lys31, Trp32被发现的主要贡献者0.15 nm密度峰值POPC /胆固醇系统(图4 (d)),而在POPC系统主要贡献者是Trp01, Trp04, Gln06, Gln14, Gln19, Gln27 Lys31, Trp32(图4 (b))。这些胺基酸残留都有能力作为一个H供体或受体H债券和交互的距离是支持这种假说。

的t - 1249 /胆碱RDF有非常广泛的高峰(在两个系统)~ 0.6 nm可能相关的界面位置胆碱一半和可访问性的溶剂,因此肽本身,而不是一个特定的t - 1249 /胆碱交互。与胆固醇的交互羟基T-20之间似乎比相应的交互和胆固醇16]。POPC /胆固醇混合物,胆固醇有望防止水通过PC headgroup(所谓的伞效应(31日]),但即便如此,t - 1249(与T-20)能够在时间尺度研究,位置至少有一个胺基酸残留在一个位置,让它与胆固醇分子如此近。

3.4。肽的相互作用与影响:H债券

在前一节中,个人之间形成H-bonds残留的t - 1249(以及整个)和双层系统相关组织调查。分析,债券对于一个给定的H donor-H-acceptor三合会注册每次亲距离< 0.35 nm, H-donor-acceptor角< 30°。

图5显示的时间变化的数量H-bonds t - 1249之间形成POPC分子和t - 1249和水分子。t - 1249能够绑定通常影响通过H债券和数量随时间在100 ns的仿真。吸附产生的数量急剧增加H键之间形成肽和双层POPC系统10 ns <t< 20 ns。增加数量的t - 1249 / POPC H债券更渐进POPC /胆固醇双分子层。在t - 1249 H债券的数量/ POPC /胆固醇系统明显低于t - 1249 / POPC系统在模拟时间的大部分时间里,这显著差异不能完全解释的细微差别POPC分子/传单(63 POPC双分子层和60 POPC +胆固醇双分子层)。在吸附,H与水分子形成债券的数量显著减少。这种减少的数量甚至超过H债券形成的双分子层。这似乎是由吸附过程本身引起的,因为它同时发生和稳定。因此H债券总数t - 1249能够形成减少≈POPC系统中的27%和22%在t - 1249 / POPC /胆固醇系统。t - 1249的低能力交互通过H债券POPC /胆固醇双层因此也反映在一个较低的影响在减少H键与水分子形成。

个人残留分析(25 ns的仿真)来确定哪些负责H键的形成双分子层(表2)。t - 1249相互作用通过H债券主要是磷酸O原子和羰基O16原子和胆固醇的哦POPC /胆固醇双分子层。与其他交互POPC酯和羰基O原子可以忽略不计。POPC双分子层中,H键捐赠残留导致H键形成Trp01, Gln02, Trp04, Gln06, Gln14, Gln18, Gln19, Gln27, Lys31, Trp32, Trp36 Trp38,同意RDFs的结果。POPC /胆固醇双层、Trp04 Gln16, Gln18, Lys21, Asn22, Gln27, Lys31, Ser34, Trp36, POPC和Trp38有助于H键,也同意RDFs的结果。相反T-20^”行为,t - 1249能够形成H与胆固醇(债券16]。在两个系统,一些捐赠者出现在集群:Trp01-Gln02, Gln18-Gln19, Lys31-Asn32 t - 1249 / POPC系统,和t - 1249 / Lys21-Asn22 POPC /胆固醇系统。这可能源于这一事实之间形成一个H键一个给定的残渣和磷酸O原子反过来有助于近似和/或提供足够的取向相对于相邻残基磷酸基,促进自己的参与H键的形成。肽H-bond捐赠者和受体跨度最肽的螺旋长度在两个系统,从而使早期和几乎平行的吸附影响。

3.5。横截面积/脂和膜厚度

横截面积/脂质(POPC或胆固醇)计算报告(30.)与少量修改,考虑到体积的肽当礼物。简单地说,这两个参数是根据计算(1)。POPC /胆固醇的影响,相比POPC影响,显示较低的地区每POPC如预期由于胆固醇的冷凝效果(30.,32,33]。

膜厚度测定的平均P原子之间的距离不同的层(P P距离)。膜厚度值很难比较实验结果,因为一个明确定义的双分子层厚度是仍然缺乏33]。整体POPC /胆固醇影响比POPC厚影响,如预期由于acyl-chain订购引起胆固醇(30.,33]。的存在和相互作用的t - 1249肽膜模型具有相同的效应在这两种情况下,尽管不同的区段:它诱发的膜厚度减少约0.5% POPC膜和大约3.8%的POPC /胆固醇膜(表3)。在吸附POPC或POPC /胆固醇影响,t - 1249诱导POPC人均使用面积减少约1.8%和3.9%,分别为(表3)。

相反POPC面积,面积/胆固醇分子增加大约6.7%在t - 1249吸附模型POPC-Chol膜(表3)。这意味着在全球范围内的面积POPC /胆固醇双分子层是稍微改变(≈减少0.5%)经肽吸附。这一事实,计算平均面积/ POPC和区域/胆固醇使用(1)导致减少在前,后者的增加,要谨慎对待,因为有一种强烈的Z依赖PC和胆固醇,增加截面之间的平均面积/磷脂和胆固醇在二元混合物中实际上是定义糟糕的参数(32]。

POPC双分子层是液膜吸附,t - 1249半渗透膜表面形成一个crater-like洞穴周围自己清楚当地双分子层厚度的2 d图所示(使用Gridmat-MD计算程序(28图所示)6。这张图代表一个2 d地图的双分子层局部双层厚度代表整个双层平面。一些POPC分子,正下方的肽,被推到双层核心(图6)。结果,这种压缩在顶部创建一个凹面传单,最终导致平均双分子层厚度减少,考虑整个双分子层(表3)。这种效应也观察到在t - 1249 / POPC /胆固醇系统但程度不一样(图6),因此小肽吸附膜厚度的减少。

概要文件的质量密度计算分子出现在双层系统研究(平均过去25 ns仿真)沿着正常的膜平面如图7。肽引起的压缩与传单顶部,两个系统,也可见POPC密度在这个地区(但不是胆固醇密度)。的传单,肽吸附,一贯POPC峰值较低密度和轻微POPC剖面变形相比,没有肽的影响。

3.6。命令参数

订单参数张量,被定义为: 在哪里(或)是由角(或)分子轴与双层正常克罗内克符号(表示合奏和时间平均)。在我们的模拟使用联合原子力场,饱和脂肪和不饱和碳原子的有序参数可以使用下面的关系34]: 沿着双层0.5之间可能会有所不同(完整的订单正常)和−0.25(沿着双层飞机完整的订单),而表示各向同性取向。由于该参数的收敛速度慢35限制),分析过去10 ns的仿真。

配置文件的sn1,sn2链POPC POPC /胆固醇,t - 1249 / POPC和t - 1249 / POPC /胆固醇系统如图8。在POPC /胆固醇双层,t - 1249吸附通常唤起下降酰基链C原子值。在POPC C2-C4原子的双分子层sn1酰基链略有增加,由于更多的地方和强烈的双分子层之间的交互和肽(在这个系统里,位于深处双层界面和接近双分子层疏水核心的t - 1249 / POPC /胆固醇系统),因为这种效果不是观察POPC /胆固醇双层肽吸附诱导链无序化。还原子C9 C11-C17遭受的增加。在POPC /胆固醇双层肽吸附的一般作用,如前所述,是一个减少酰基链C原子值。这种效果更加明显sn -1链和sn2酰基链C2-C7碳。

4所示。讨论

100 ns溶剂化影响的分子动力学模拟(POPC,在液体中无序阶段,和POPC /胆固醇1:1液体命令阶段)进行比较的目的,如前所述。这些影响也进行了分析和几个参数,确定与肽用于验证和比较模拟。我们的结果为每个POPC横截面积(表30.65 nm)同意实验值²(T= 298 K;Lantzsch et al ., (36),0.64海里²(T= 298 K;康尼锡et al ., (37),0.63海里²(T= 297 K;Smaby et al ., (38),以及从MD模拟获得的Bockmann et al。35)(T= 300 K,一个= 0.655海里²),Mukhopadhyay et al。39)(T= 298 K,一个= 0.62海里²),Gurtovenko和安瓦尔(40)(T= 310 K,一个= 0.65海里²),潘伟迪et al。41)(T= 303 K,一个= 0.63海里²)。命令参数也POPC酰基链(图的计算8)。同意两个实验获得的配置文件(例如,42,43])和模拟(例如,35,40,44)数据。计算横向脂质扩散系数(图中未显示)同意从核磁共振实验获得的值(45,46)和MD模拟(35]。在一起,这些研究结果验证我们的双层模型系统研究与t - 1249的交互。它最近提出了一个更好的描述cis-double债券在不饱和酰链可能是通过参数化,适应倾斜状态(47,48),这是在我们的模型中缺席。尽管它包含可能导致一个更准确的描述脂质双分子层系统(例如,略低阶参数POPC /胆固醇双分子层),因为我们的主要焦点在于相对肽作用的影响,而不是绝对属性影响自己,没有这些力场改进并不妨碍我们的讨论和结论。

这和之前的研究15)表明,艾滋病毒融合抑制剂肽t - 1249与POPC(液体无序阶段)和POPC /胆固醇1:1(液体命令阶段)影响程度高于T-20 [15,16]。本实验验证了由Veiga et al。13,14]。这些作者测量肽荧光强度的变化(从五Trp残留)和脂/水分配系数的确定在POPC,使用水和脂质阶段之间的分布形式(有效假设肽插入双分子层;见下文讨论的假设),明显高于T-20相同的系统()。Veiga等人证实重要的t - 1249吸附胆固醇丰富的膜/域和分别为18%和25%胆固醇POPC /胆固醇膜,表明足够强大与脂质膜的作者假设膜的一个重要的角色在t - 1249的行动方式。这些作者讨论的重要性绑定命令POPC-Chol影响提高效率可能相关的t - 1249相对于其他抑制剂如T-20。目前的工作支持这些观测以来没有观察到膜渗透,研究的时间尺度,但吸附的肽在大约相同的时间尺度,它发生在POPC液体结晶影响。这种行为明显不同于T-20 POPC /胆固醇膜,相互作用,相互作用弱得多,延迟16]。然而,没有有效的肽插入时间尺度的模拟,观察到和肽吸附在界面,在这种行为类似于T-20 [16]。

没有肽插入我们的观察并不意味着Veiga等人及其模型的分区处理的脂质膜的参与肽融合抑制剂的作用方式,这两种假设肽插入在Chol-free影响,是不正确的,因为不能排除肽插入较大的时间尺度,MD模拟无法访问。可以说从主要螺旋肽插入初始结构,如在我们的模型中可能更困难比从一个主要随机插入构象等报道的t - 1249 Veiga等人从圆二色性(CD)测量13]。然而,应该注意的是,从CD数据恢复二级结构是一个逆问题(天生ill-poised),和大多数算法用于这种效果只区分三个通用类型的二级结构。我们的决心的多数螺旋构象在解决方案和交互影响(15不受此限制。在我们的研究中,我们认为每一个胺基酸渣的质子化作用状态作为中性pH值,预期收益率全球肽的−4 (13]。一个不能排除,对于其他pH值和质子化作用状态,最终的二级结构的差异将允许更多的双层快速插入。

作为T-20观察到,我们的t - 1249与模型交互模拟表明,肽吸附膜明显相关的形成H债券之间的一些肽,主要有农药残留,但不仅限于,磷酸POPC O原子。更强的交互是观察到两个系统的t - 1249 H债券等与更大的平均数量在此系统中,与t - 1249 t - 1249能够建立一个平均水平的15.3%和26.5% H债券POPC和POPC /胆固醇的影响,分别比T-20形式(16])。之间的互动增加,即t - 1249和POPC /胆固醇双层,似乎是由于没有一个胺基酸,而是一组广泛的胺基酸残留,(更广泛的比T-20案例(15])传播在肽的长度更均匀,从而促进一个更稳定的吸附/双层肽的相互作用。更多的H t - 1249的债券形式与影响也与慢动力学假设,(早些时候报道15,16]。

5。结束语

总之,尽管有明显的局限性有关抽样时间尺度(杜绝慢交互过程的研究,如最终肽插入),模拟一个肽分子(有明显影响的统计;可能的方法来绕过这将是平均的短模拟具有不同初始结构),我们的模拟提供详细了解t - 1249之间的相互作用的性质与模型膜,表明肽吸附(比T-20亲和力)的表面POPC和POPC /胆固醇1:1影响(少强烈在后一种情况下,但仍然比观察更强烈T-20在同一系统),没有插入的学习时间表。t - 1249能够建立H债券POPC和胆固醇,尽管H债券的数量高于纯POPC系统,如与T-20 [16),t - 1249能够建立更多的H债券POPC /胆固醇比T-20双分子层,包括H债券与胆固醇T-20没有观察到的情况。这可以解释肽的高亲和力的双层系统。这些观察主要是同意的模型Veiga et al。13)角色的脂质影响肽的作用方式和可以解释的相对更高的效率肽对艾滋病毒与其他类似的融合相比,第一代肽(13- - - - - -16)因为高亲和力的影响意味着当地肽的浓度高,和双分子层表面从而能够有效地作为antifusion肽的水库。

虽然现在的工作很有用的描述t - 1249双分子层交互的主要决定因素,为了获得一个更全面的描述所涉及的能量障碍,自由能的计算的跨膜肽系统是必要的。由于高计算工作,这些计算不可能在这个阶段进行。然而,额外的仿真工作,效果目前设计在我们的实验室。

确认

作者承认资金由菲德尔,通过竞争计划,FCT,项目参考fcomp - 01 - 0124 -菲德尔- 010787 (FCT PTDC QUI-QUI / 098198/2008)和感谢米格尔a . Avillez博士访问计算设施。