溶血卵磷脂鼠模型中的评价髓放射性示踪剂焦脱髓鞘:谨防陷阱!

文摘

淀粉样蛋白的观察放射性示踪剂为阿尔茨海默病与脑白质开发铺平了道路的髓核成像多发性硬化症。溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine (LPC))大鼠模型的髓鞘脱失被证明是有用的在评估和比较候选人放射性示踪剂目标髓磷脂。焦脱髓鞘后立体定位注射LPC的大于实验性自身免疫性脑炎模型中观察到的病变,是自发的进步remyelination紧随其后。此外,侧半球可能作为内部控制在给定的动物。然而,髓鞘脱失可以伴随着并发局部坏死和/或邻心室扩张。这些副作用在影像学表现的影响从未仔细评估。本研究描述了一个优化的LPC模型,强调了使用核磁共振成像控制模型的可变性和陷阱。典型的放射性示踪剂(淀粉样蛋白¹¹C]加以显示在活的有机体内宠物不提供足够的灵敏度可靠地跟踪髓磷脂的变化和LPC的副作用可能是敏感而不是脱髓鞘。体外自动射线照相术应该首选氟放射性示踪剂,充分评估和比较放射性示踪剂髓磷脂的评估内容。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性炎性脱髓鞘疾病影响生活质量,就业,全球大约有210万人的社会关系。焦脱髓鞘病变的形成和进步的失败remyelination是女士的主要特征,并进一步导致神经元轴突损伤和损失(1]。磁共振成像(MRI)对诊断和持续管理至关重要的女士(2]。然而,常规MRI测量(病变负担、位置和类型)关联差与残疾和缺乏长期预后价值。新的疾病修饰治疗促进remyelination现在进入临床评估(3]。因此,迫切的挑战是确定最好的客观、可靠和remyelination预测生物标志物。没有共识,应该使用成像技术。先进的核磁共振成像技术,如磁化传递成像(MTI) [4)或髓鞘水分数(MWF) [5)是越来越受欢迎的作为研究工具,但尚未标准化广泛的临床应用。量化并不简单,因为髓内容推断间接从水绑定到脂质双分子层大分子(6,7]。

相比之下,正电子发射断层扫描(PET)可能提供更直接的定量评估髓内容,通过注入放射性标记的探针定位髓磷脂蛋白。几个独立的团体已经说明的能力(¹¹C]加以检测脑白质改变[女士8,9和其他病理条件10,11]。这些开创性的研究激发了寻找新的髓放射性示踪剂增强特定(白质)绑定比在非特异性(灰质)绑定比(12与氟18],理想情况下,标签,使更广泛的临床使用(13,14]。可用模型中髓鞘脱失,颅内注射lysophosphatidylcholine组成的简单模型(LPC的或溶血卵磷脂)15)似乎对第一步的吸引力评价放射性示踪剂:洗涤剂LPC的作用产生焦髓鞘脱失,紧随其后的是自发的进步remyelination,而侧半球可能作为内部控制在给定的动物。因此,一些成像研究使用了LPC模型大鼠,评价MRI生物标记(16,17)或宠物放射性示踪剂(12,18]。然而,正如前面几组报道,LPC-induced脱髓鞘可能与并发相关局灶性坏死(16,18,19)和(或)心室扩张(20.]。这些副作用在影像学表现的影响从未仔细评估。

本研究描述了一个优化的LPC模型,强调了使用核磁共振成像控制模型的可变性和陷阱。使用典型的放射性示踪剂[¹¹C]加以和[¹⁸F] AV-45,我们表明,(我)在活的有机体内宠物不提供足够的灵敏度可靠地跟踪髓鞘改变这个模型和(2)体外放射自显影法,而应使用充分评估和比较放射性示踪剂的性能。

2。材料和方法

2.1。动物

完成到达(体内实验动物研究:报告)指导方针作为补充材料清单(S1)。所有实验进行了下一个协议批准的当地伦理审查委员会(“拉西'ethique倒l 'Experimentation Animale里昂神经科学”,注册码:C2EA-42),法国外交部授权的高等教育和研究(n 5892 - 2016063014207327°- v2),并按照欧洲指令的保护和使用实验动物(理事会指令2010/63 /问题,法国法令2013 - 118)。

2.2。住房

成年男性的雄性SD大鼠中(ILAR代码Crl: CD (SD))被命令从查尔斯河(L 'Arbresle,法国)和至少五天给适应传统的住房设施,在温控范围(20 - 24°C)条件下,12:12 h光暗周期,灯光在07年:00在19:00。动物被安置在群6开放聚碳酸酯笼子(Tecniplast 2000 p,l×W×H= 610×435×215毫米,面积2065厘米²),不锈钢盖子。环境包括浓缩spruce-based床上用品2 - 4毫米粒度测定法(Lignocel 3/4年代),圆有色聚碳酸酯隧道(153×75毫米,SERLAB)和淡褐色嚼块(小农场)。动物得到颗粒的小麦和玉米(Teklad全球18%的蛋白质啮齿动物的饮食,ENVIGO)和自来水随意。在住房期间,动物每天监测健康状况。在实验的开始,动物重250 - 350克。

2.3。手术

立体定位注射引起的髓鞘脱失是LPC (Sigma-Aldrich ref。L4129) 1%生理盐水成正确的胼胝体和盐水侧网站注入为0.1μl / min。三种不同喷射条件先后测试(没有随机化):(我)在组1 ( ),注射部位是改编自先前的研究:美联社−0.3毫米;毫升±3.0毫米;DV−3.5 / / 4.5−−−4.0 5.0毫米;2.5μl,从深到浅(2)组2 ( ),注射部位略调整:美联社−0.3毫米;毫升±3.3毫米;DV−3.0 / / 4.3−−−3.7 5.0毫米;2.5μl,从深到浅(3)组3 ( ),注射部位是局限于胼胝体:美联社−0.3毫米;毫升±3.3毫米;DV / 2.8−−3.5毫米;2.5μl,从深到浅

老鼠在麻醉诱导麻醉与异氟烷吸入空气箱,然后转移到立体定位器(Stoelting)配备一个面具交付期间在1.0 - -2.5%异氟烷的实验。体温是由一组电热垫在37°C和监控使用直肠探头。疼痛控制的丁丙诺啡(Buprecare Axience),一个强有力的阿片类镇痛药,注射皮下注射剂量为0.05毫克/公斤20分钟之前手术进行行动。局部镇痛(5%利多卡因和丙胺卡因,皮埃尔·法布尔)也被应用于头皮切口。双边颅骨切开术后,LPC和盐水慢慢充满30-gauge针(RN类型,NH-BIO)通过油管(细孔聚乙烯管材,Portex,史密斯医疗Intl)连接到注射器安装在注射泵(世界精密仪器)。2分钟的针头留在那里,然后慢慢撤回。注射后,头皮被缝合,防腐剂(聚乙烯吡咯酮碘)和局部镇痛(利多卡因)应用。老鼠被允许从麻醉中恢复过来。丁丙诺啡的长期行动(ca 6小时)允许动物完全恢复不需要另一个政府。没有观察到的不良事件。

成像研究进行一个额外的批动物(10动物注射在3组,用一个动物实验单元)和MRI开始接受7天。一种动物显示没有MRI变化和排除在外。在活的有机体内宠物,或体外放射自显影法,进行了8至15天接受9动物,一段期间没有明显的自发性remyelination预计[12,17,18]。

2.4。在活的有机体内研究

所有成像会话被批准在空气中异氟烷麻醉下进行交付系统(TEM世嘉)。

2.4.1。先生成像

动物们被安置在卧姿在一个专用的塑料床上配备一个立体定向持有人(力量Biospec动物处理系统)和维护下气体麻醉通过锥面具在核磁共振成像协议。体温维持在37±1°C通过电路整合在塑料调节水床。呼吸传感器被放置在腹部持续监测呼吸率在专业设备(心电图触发单位人力资源V2.0,快速生物医学)。

MRI收购进行水平7 t力量Biospec MRI系统(力量Biospin MRI GmbH)与一组400吨/ m渐变控制力量ParaVision 5.1工作站。力量鸟笼卷线圈(外径= 112毫米,内径= 72毫米)是用于信号传输和力量单回路的表面线圈(25毫米直径),放置在动物的大脑,对接收信号。

磁共振成像协议,2 d T2-weightedfat-saturated图像(T2WI)快速采集与relaxation-enhanced(罕见)方法得到轴向片。采集参数如下:回波时间(TE) 60 ms,重复时间(TR) 5000 ms,罕见的因素= 8,和平均= 4。总共有15.1毫米片获得的视野(FOV) 3厘米×1.5厘米和矩阵大小为256×128,提供平面分辨率为117×117微米,4分钟的扫描时间。

2.4.2。(¹¹C]加以PET / CT成像

(¹¹C]加以标记(如前所述)(21]。放射化学纯度> 95%。一个尾静脉导管插入后,动物( )容易被定位在micro-PET / CT设备(Inveon,西门子)头(FOV)领域的集中视图。通过锥气体麻醉维持面具,和呼吸率监控整个实验。(¹¹C]加以平均14.2兆贝可(383活动μCi)(范围9.6 - -20.2兆贝可)静脉注射丸。动态的宠物在列表模式下收购超过60分钟后立即开始放射性示踪剂注入。CT扫描进行正确的衰减和散射。所有宠物图片被3 d重建普通采用泊松命令子集(OP-OSEM3D) 4迭代和2的缩放因子。重建体积159片128×128像素点组成,在一个边界框49.7×49.7×126毫米。名义平面决议∼1.4毫米在视场中心半宽度。

2.4.3。图像分析

使用MIPAV(医学图像处理、分析和可视化)应用程序(https://mipav.cit.nih.gov/先生),图像视觉检查在搜索领域的胼胝体展示本地hyposignal(图的规范化1(一)),为任何水肿hypersignal包括胼胝体和邻近地区(图1 (b))。感兴趣的区域(ROI)包括异常区胼胝体的手工画在片先生和反映到对侧的胼胝体。此外,大脑切片筛选识别和测量的最大宽度沿中间外侧的侧脑室飞机(图1 (c))。这两个尺寸是由两个运营商(忽视其他数据)。先生的图片然后进口Inveon研究工作包(IRW,西门子)和注册在PET / CT图像。总结示踪剂摄取(%注射剂量每克)的roi计算从20到40分钟的收购。

2.5。体外研究

2.5.1。(¹⁸F] AV-45放射自显影法

(¹⁸F] AV-45是标记如前所述22,23]。放射化学纯度> 95%。异氟烷麻醉下,动物( )通过静脉注射12.6兆贝可(340μCi)(范围8.6 - -18.9兆贝可)(¹⁸F] AV-45和安乐死放射性示踪剂注入后10分钟。大脑被迅速删除,snap-frozen−20°C,所以cryosectioned到30μm片,安装在玻璃幻灯片。后在室温下用电吹风、幻灯片被暴露于敏感成像板(BAS-IP女士2025年,富士胶片)4小时。放射性是数字化的分布在bioimaging分析仪(bas - 5000,富士胶片)。

2.5.2。髓鞘组织学染色

放射自显影法后,大脑部分与4%甲醛在PBS后缀,然后简要在70%乙醇脱水。幻灯片是在孵化0.1%苏丹黑B (SBB)解决方案(Sigma-Aldrich ref。199664)在室温下10分钟,在70%乙醇洗10 ~ 30年代,然后进入蒸馏水安装在水介质(Roti-Mount,卡尔罗斯)。幻灯片和脱髓鞘病变在显微镜下观察和拍摄(Axioplan 2,蔡司)。

2.5.3。图像分析

放射自显影图上可视化Multigauge软件(富士)。roi是手工画的有针对性的注射部位由一个运营商,胼胝体和lesion-to-contralateral吸收比率计算。相应的roi也组织学上手工绘制图像,和同侧和对侧的髓磷脂含量胼胝体由一位有经验的观察者忽视放射自显影法半定量的测量结果,使用Image-Pro + 6.0软件(媒体控制论),表示为单位面积上的光密度。lesion-to-contralateral比率被计算出单位面积上的光密度。4日对于每个动物,量化了大脑部分包括整个体积显示降低绑定,因此导致20测量。

2.6。统计分析

数据在SPSS 19.0软件进行了分析。组比较进行二值化后利用克鲁斯卡尔-沃利斯测试和Mann-Whitney测试副作用的检测。挤牙膏式自动射线照相术和组织学测量之间的相关性,以及运营商之间的相关性,用枪兵的测试。意义阈值被设定为 。

3所示。结果

3.1。mri优化LPC的注射

优化注射协议是由需要获得大面积的胼胝体髓鞘脱失,清楚地发现在活的有机体内在宠物。然而,坏死和相邻心室扩张陷阱一般报道LPC的注射后(12,18- - - - - -20.]。符合这些报告,我们第一次尝试建立一个纯粹的髓鞘脱失模型强调了需要保持低LPC的浓度(1%)和较低的注射速度(0.1μL / min)(数据没有显示)。因为视觉尸检的脑组织,看见在大脑在低温恒温器,可能会有偏见的提取和处理,在活的有机体内解剖t2加权MRI用于评估不同的注入协议。尽管T2对比可能受到多个并发进程,飞行员组织学比较显示一个公平的协议(i)的损失本地hypointense胼胝体和成功的髓鞘脱失(图的对比1(一))和(2)强烈的hypersignals肿胀,坏死(图1 (b))。因此,为了提供立即可用的标准入学动物陷入后续宠物协议,以下简单的核磁共振成像指标用于评估优化过程:(i)手册描述的信号异常胼胝体作为脱髓鞘的代理(图1(一))和(2)手动测量的最大宽度侧脑室的代理异常扩张(图1 (c))。两个独立运营商执行这两个测量整体良好的再现性(相关性都是重要的级别)。重要的是,偏差低于PET成像的分辨率。原始数据提供补充数据集S2,意思是两个测量报告。

图2总结了三个实验小组这个优化过程的结果。在第一组,我们改编之前报道注入条件(组1:4注射部位在纹状体和胼胝体;总量10μl)。这导致检测水肿hypersignals一半的动物和平均心室宽度为1.9±0.5毫米。在组2中,增加4注入点之间的距离和外侧的距离前囱稍微减少水肿的速度(4)/ 9动物)和减少脑室宽度(1.7±0.5毫米)。水肿的焦点主要是观察到纹状体,我们简化了注入协议,只有两个注射部位,上下水平的胼胝体(组3;总量5μl);通过这个协议,没有动物显示局部水肿,脑室宽度是进一步降低(1.2±0.5毫米)。平均体积异常信号归一化的胼胝体增加与减少LPC的副作用,达到2.4±0.9毫米³,建议增加脱髓鞘。然而,这些测量组之间没有显著差异( ),强调模型的残余可变性和促使我们审视宠物信号受到影响。应用了以下排除标准:(i)焦水肿hypersignal或(ii)最大侧脑室宽度> 1.4毫米(平面对应宠物分辨率)只有5动物/ 27日将被视为没有副作用和选择(1组1和4组3)。值得注意的是,异常信号归一化的体积在胼胝体,或“明显”脱髓鞘,明显高于在这5个老鼠比22人(至少有一个副作用 )。

3.2。在活的有机体内(¹¹C]加以宠物

在新一批的动物中,注入条件组3、4个额外的老鼠被选,反映了各种损伤和缺陷之后LPC的注入。这些动物接受(¹¹C]加以PET成像立体定位注射后8至15天。明显的髓鞘脱失成交量MRI和[¹¹C]加以吸收在这个体积和侧镜像卷的胼胝体被发表在表1。A和B的老鼠,¹¹C]加以吸收并不是减少(比≥1)尽管大的髓鞘脱失区域没有水肿的病变或心室扩张(数字3(一)和3(b))。大鼠C和D呈现一个更小的髓鞘脱失和一个副作用:焦水肿在大鼠C(图3(c))和心室扩张(马克斯宽1.4毫米)在大鼠D(图3(d))。MRI-driven量化显示略有下降(¹¹C)加以吸收大鼠C(比0.88)但不是鼠D(比1.00)。重要的是,宠物图片突出显示减少加以吸收坏死和心室扩张网站。这些结果强烈建议在活的有机体内(¹¹C]加以PET成像不能可靠地检测LPC-induced啮齿动物模型中髓鞘脱失。此外,副作用的LPC注射可能导致假阳性检测的髓鞘脱失,当并发MRI是不可用的。这些定性,但明确的结果被认为是作为宠物研究的一个端点。

3.3。体外(¹⁸F] AV-45放射自显影法

因为在活的有机体内检测LPC-induced脱髓鞘可能不准确的空间分辨率,从而减少由于缺乏敏感性,5个额外的动物,第三组注射在相同条件下,接受了体外高分辨率的放射自显影法。获得体外图像的可测量的信噪比要求改变carbon-11加以示踪剂对氟18放射性示踪剂,如(¹⁸F] AV-45。在这100年μ米空间分辨率,动物模型的缺陷很容易确认为完全缺乏信号的二维图像(补充图S3),不能混淆与绑定在退化胼胝体的损失。绑定在身体的同侧的胼胝体明显减少所有的动物(图4(一)),确认MRI观察(图4 (b))。ipsi-to-contralateral [¹⁸从4 F] AV-45吸收比,平均每个动物的大脑部分,类似在所有5个动物(0.78±0.02)。此外,后续的髓磷脂组织学相关视觉(图在同一部分4 (c))和定量(图4 (d),r= 0.559, )与相应的(¹⁸F] AV-45信号。

4所示。讨论

单边LPC-induced脱髓鞘获得了日益流行的一线临床前动物模型评价成像生物标志物。与其他脱髓鞘的啮齿动物模型相比,它的优势(i)生产模型[脱髓鞘病变比实验性自身免疫性脑脊髓炎24)和(2)不需要另一组控制动物,至于转基因老鼠哆嗦了一下(25]或cuprizone-induced髓鞘脱失(26]。本研究的目的是建立一个评估工作流新的髓使用这个LPC模型大鼠放射性示踪剂。

作为第一步,我们观察到,之前报道,胼胝体的髓鞘脱失可以伴有坏死和/或侧脑室扩张(19,20.]。坏死可能是由于局部过度LPC的浓度,和心室扩张被认为是由炎症。在这里,我们使用解剖MRI监控这些副作用的发生率在活的有机体内(图1)。通过只针对胼胝体白质(没有纹状体),并通过增加注射部位的中间外侧的距离,我们可以减少动物的比例没有任何副作用。进一步细化注入过程可能包括(i)的使用玻璃毛细管微减少组织损伤和非特异性炎症反应27)和(2)T2映射而不是T2加权成像,从而允许一个operator-independent,基于阈值的,估计心室体积,胼胝体明显的髓鞘脱失(28]。

尽管以前的研究报道测试几个注入条件(17,19),对成像的影响从来没有评估。因此,在第二步中,数量有限的PET成像与参考放射性示踪剂(¹¹C]加以进行额外的动物代表LPC的注射后病理条件下观察到的范围。结果明确显示同侧的示踪剂吸收区域的髓鞘脱失不减少LPC的注射后(老鼠A和B),虽然他们的数量超过了小动物PET扫描仪的分辨率。更让人关注的是观察坏死明显减少吸收的网站或心室扩大(大鼠C和D)。因此,在缺乏个人MRI, PET-driven分析可能错误地显示髓鞘脱失(假阳性检测)。这些结果强调的低灵敏度¹¹在小动物模型中C]加以检测髓鞘脱失。几个因素可能会提出,包括mm-range小动物PET扫描仪的分辨率,结合低容量的高度有髓鞘的轴突在啮齿动物,但也的相对较高的非特异性结合¹¹C]加以。由于道德原因,我们认为这些定性,但明确的结果作为我们的宠物研究一个端点。

在第三步中,我们使用体外放射自显影法代替在活的有机体内成像。五个额外的动物被注射氟18放射性示踪剂(¹⁸F] AV-45,因为短半衰期carbon-11防止积累足够的信号。应该注意的是,在体外自动射线照相术是没有价值的评估与髓鞘放射性示踪剂结合,因为白质灰质对比完全取决于洗涤条件(数据没有显示)和可能不反映在活的有机体内吸收。体外自动射线照相术似乎是一个可行的战略评估放射性示踪剂性能的LPC模型有几个原因。首先,副作用很容易识别和区别于周围组织对大脑部分。第二,信号注入的胼胝体下降达到20%,这是高度可再生的5大鼠之间(变异系数< 3%),与组织学测量。虽然量化是局限于离散二维测量大脑在四个部分每个动物在这个概念验证实验中,三维重建方法致力于放射自显影法可用于未来的研究来评估信号连续下降体积相似在活的有机体内成像(29日]。总的来说,这些可喜的成果符合最近的报告废物利用氟18标记放射性示踪剂淀粉样蛋白在医学患者(florbetapir或¹⁸F] AV-45 [30.)和florbetaben或(¹⁸F] av - 1 [31日])。

5。结论

本研究旨在关注常见缺陷与LPC的注射在中枢神经系统和髓核成像的影响。虽然这种动物模型是有吸引力的评价成像生物标志物脱髓鞘和remyelination在活的有机体内小动物PET成像可能敏感的副作用LPC注射而不是真正的髓鞘脱失。我们得出结论,适当使用啮齿动物模型需要MRI与纯粹的髓鞘脱失和正确识别动物体外放射自显影法跟踪空间髓磷脂的变化有足够的敏感度。另外,纵向研究在活的有机体内PET成像可能执行LPC的注射后在大型动物,比如兔子(32猪(),33),或灵长类动物34]。

数据可用性

所有的数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

公关,吕克·齐默是一个学术的编辑对比媒体与分子成像。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

分钟Zhang博士是由中国国家自然科学基金(81501499)、上海交通大学Med-X跨学科研究经费(YG2017MS61)和上海浦江计划(18 pjd030)。这项工作进行的框架内CERMEP-Imagerie du的场面Labex质数(ANR - 11 - labx - 0063)里昂大学的,根据“Investissements d未来”计划(ANR - 11 -国际防务展- 0007)由法国国家研究机构(ANR)。

补充材料

文档S1:完成“到达指南清单”报告动物数据在这个手稿(从下载https://www.nc3rs.org.uk/arrive-guidelines)。数据集S2:个人执行措施,观察大鼠组1 - 3,由两个独立的运营商。图S3:体外[18 f] AV-45放射自显影法部分显示的视觉识别(红色箭头)空化产生的坏死组织(A)和(B)心室的扩张。(补充材料)

引用

1. h·l . Zwibel和j . Smrtka”改善多发性硬化症的生活质量:一个未满足的需求,”美国管理式医疗杂志》上,17卷,不。5,139 - 145年,2011页。视图:谷歌学术搜索
2. a·j·汤普森,b . l . Banwell f . Barkhof et al .,“麦当劳的多发性硬化症的诊断:2017修订标准,“《柳叶刀神经病学,17卷,不。2、162 - 173年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . r . Plemel W.-Q。刘,和v . w .勇,“Remyelination疗法:一个新的方向和挑战在多发性硬化症,”自然评论药物发现,16卷,不。9日,第634 - 617页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c . r . McCreary t . a . Bjarnason诉Skihar, j·r·米切尔,v . w .勇和j·f·邓恩,“Multiexponential MRI T2和磁化转移小鼠脊髓脱髓鞘和remyelination的”科学杂志,45卷,不。4、1173 - 1182年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j . Zhang s . h . Kolind c . Laule和a·l·麦基,“髓水分数比较多次回声T2衰减曲线和稳态方法,”磁共振医学,卷73,不。1,第232 - 223页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. c . Enzinger f . Barkhof o . Ciccarelli et al .,“非传统多发性硬化大脑MRI和显微结构的变化,“自然神经学评论》,11卷,不。12日,第686 - 676页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c . Louapre b . Bodini c . Lubetzki l·弗里曼和b . Stankoff“成像多发性硬化的预后的标志,”目前在神经病学的意见,30卷,不。3、231 - 236年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. b . Stankoff l·弗里曼M.-S。Aigrot et al .,“正电子发射断层扫描成像中枢神经系统髓鞘的使用[甲基-多发性硬化症¹¹2 - (4′-methylaminophenyl 6-hydroxybenzothiazole。”神经病学年鉴,卷69,不。4、673 - 680年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. b . Zeydan v . j .劳c·g·施瓦兹et al .,”匹兹堡化合物b宠物白质成像和认知功能在多发性硬化后期,“多发性硬化杂志,24卷,不。6,739 - 749年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 李l . Glodzik h . Rusinek j . et al .,“减少保留匹兹堡化合物B的白质病变,“欧洲核医学与分子影像杂志》上,42卷,不。1,第102 - 97页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . e . Goodheart e . Tamburo d Minhas et al .,”匹兹堡化合物b约束力降低区域的白质hyperintensities,”科学杂志:临床9卷,第483 - 479页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. d . de保拉·法里亚s Copray j·w·a . Sijbesma et al .,“PET成像焦脱髓鞘和remyelination多发性硬化症:大鼠模型的比较(¹¹C]梅达,[¹¹C]中投和[¹¹C)加以,”欧洲核医学与分子影像杂志》上第41卷。。5,995 - 1003年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. b . c . Wu艾克,s . Zhang et al .,“发现1、2、3-triazole衍生品多峰性PET / CT / cryoimaging中枢神经系统的髓鞘形成”医药化学杂志,60卷,不。3、987 - 999年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 朱公元女子,c .吴j . et al .,”的氟化放射性配体设计、合成和评价髓成像,”医药化学杂志卷,59号8,3705 - 3718年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s·m·霍尔,”注射lysophosphatidyl胆碱的影响到成年小鼠脊髓白质,”《细胞科学,10卷,不。2、535 - 546年,1972页。视图:谷歌学术搜索
16. m . n . Degaonkar r . Jayasundar, n . r . Jagannathan”顺序diffusion-weighted磁共振成像研究lysophosphatidyl choline-induced实验脱髓鞘病变:多发性硬化的动物模型,”磁共振成像杂志》上,16卷,不。2、153 - 159年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . s . a . Deloire-Grassin b·布罗谢b Quesson et al .,“体内评价remyelination老鼠大脑的磁化传递成像,”神经科学杂志》上,卷178,不。1,10到16,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a . v . c . y . Wang Wu Caprariello et al .,“体内量化的髓磷脂脊椎动物神经系统的变化,”神经科学杂志》上卷,29号46岁,14663 - 14669年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. d . de葆拉·法里亚,e . f . de Vries j·w·a . Sijbesma c . a . Buchpiguel r . a . Dierckx和s . c . Copray“PET成像的葡萄糖代谢,神经炎症和髓鞘脱失溶血卵磷脂鼠模型多发性硬化症,”多发性硬化杂志,20卷,不。11日,第1452 - 1443页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. t . Tourdias Dragonu, y故事et al .,“水通道蛋白4与表观扩散系数和脑积水老鼠大脑的严重性:MRI-histological相结合的一项研究中,“科学杂志卷,47号2、659 - 666年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m . Verdurand g .圆粒金刚石诉Tadino f . Bonnefoi d . Le酒吧,和l·齐默,“自动辐射合成的匹兹堡化合物b使用商业合成器,”核医学通讯卷,29号10日,920 - 926年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 朱l . y . Liu, k Plossl et al .,“优化的自动辐射合成的¹⁸F] AV-45:一个新的阿尔茨海默病,PET显像剂”核医学和生物学,37卷,不。8,917 - 925年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 学术界。姚明,K.-J。林,c c。翁et al .,“GMP-compliant自动化合成¹⁸F F] AV-45 (florbetapir 18)成像β在人类大脑淀粉样斑块应用辐射和同位素,卷68,不。12日,第2297 - 2293页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. d . de保拉·法里亚·m·l·h·“Vlaming”而来,s . c . v . m . Copray et al .,“PET成像的疾病进展和治疗效果在实验性自身免疫性脑脊髓炎的鼠模型中,“核医学杂志》,55卷,不。8,1330 - 1335年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. c·瑞和l .罩”dysmyelinating老鼠突变颤抖(shi)和髓磷脂不足(shi mld)”行为遗传学,20卷,不。2、213 - 234年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 即Tagge, a·奥康纳,p . Chaudhary et al .,“时空模式的髓鞘脱失和remyelination cuprizone小鼠模型,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。4篇文章ID e0152480 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. l .竟敢管美国坎贝尔·d·安东尼,和s·m·艾伦,”老鼠大脑的炎症反应应对intra-cerebral管理的不同方法,”神经免疫学杂志,卷194,不。1 - 2,即,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. Liachenko和j . Ramu矿“量化和再现性的评估区域大脑T₂放松在7 t天真的老鼠,”磁共振成像杂志》上,45卷,不。3、700 - 709年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. e .普列托m .裤m . Delgado et al .,“统计参数的地图¹⁸F-FDG宠物老鼠大脑和3 d放射自显影法:交叉验证研究。”欧洲核医学与分子影像杂志》上,38卷,不。12日,第2237 - 2228页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . m . Pietroboni t . Carandini a Colombi et al .,“淀粉样宠物作为一个标记在多发性硬化症早期正常白质损伤:相关性与CSFβ淀粉样蛋白水平和脑容量。”欧洲核医学与分子影像杂志》上,46卷,不。2、280 - 287年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . a . Matias-Guiu m . n . Cabrera-Martin j . Matias-Guiu et al .,”淀粉PET成像在多发性硬化症:一个¹⁸F-florbetaben研究。”BMC神经学,15卷,不。1,p。243年,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. s . g . Waxman j·d·柯奇士便因和k . c . Nitta Lysophosphatidyl choline-induced焦脱髓鞘的兔子胼胝体。Light-microscopic观察。”神经科学杂志》上,44卷,不。1,45-53,1979页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. l . Kalkowski Malysz-Cymborska, d . Golubczyk et al .,“颅内convection-enhanced mri引导下注射胶霉毒素诱导猪焦髓鞘脱失,”《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。10篇文章ID e0204650 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 诉Dousset b·布罗谢a重要et al .,“Lysolecithin-induced脱髓鞘灵长类动物:初步的体内研究先生和磁化传递”美国神经放射学杂志》(AJNR),16卷,不。2、225 - 231年,1995页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2019分钟Zhang et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。