肝脏疾病的无创监测回归后丙型肝炎根除使用Gadoxetic Acid-Enhanced MRI

文摘

我们评估相对肝脏增强的变化(RLE)通过gadoxetic acid-enhanced MRI (GA-MRI)肝胆的阶段和脾体积变化(SV)根除后丙型肝炎病毒(HCV)以及他们的预测价值的发展(进一步)随访期间肝代谢失调。这项回顾性研究由连续31 HCV-induced先进的慢性肝病患者接受GA-MRI interferon-free治疗之前和之后的成功,以及一群14与配对GA-MRI治疗慢性丙型肝炎患者。RLE增加了66% (20% - -94%;)从pre -后处理,而SV减少−16% (−−8% 28%;)。然而,SV增加16%(5/31)的患者中,相同的受试者显示减少RLE (GA-MRI-nonresponse)。我们观察到一个相关关系的变化在RLE和SV ()。在未经治疗的患者中,有一个减少RLE−11% (−−3% 25%;)和SV增加23% (7% -43%;)(对治疗的病人)。有趣的是,GA-MRI-nonresponse与显著相关的风险增加(进一步)肝代谢失调2年结束后治疗:80%和8%; 。GA-MRI可能区分个体在低和高的风险(进一步)肝代谢失调(GA-MRI-nonresponse)后丙肝病毒消灭。这可能允许个性化的监控策略。

1。介绍

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染影响全世界约8000万人(1]。持续的肝脏炎症可能导致肝纤维化、肝硬化,最终和门静脉高压,这可能是复杂的腹水,静脉曲张的出血和肝性脑病。此外,病人风险相当大的肝细胞癌(HCC)的发展(2]。

基于使用干扰素(IFN)治疗晚期肝病患者是有限的由于不良事件以及其有限的功效[3,4]。相比之下,小说IFN-free方案是高度有效的和一般耐受性良好5- - - - - -8]。兜售利率持续病毒学应答(SVR),它定义了治疗慢性丙型肝炎(CHC),超过95% (5- - - - - -7],关注的焦点已经转移到回归HCV-induced肝纤维化、肝硬化,门脉高压治疗后(9]。

监测患者实现了SVR仍然是一个重大的挑战在post-HCV时代(10]。在缺乏完善的生物标志物对风险分层,实现了病人SVR但晚期肝纤维化或肝硬化上消化道内镜治疗前应该进行筛选的静脉曲张1 - 3年的间隔,超声(美国)监测HCC每6个月(10,11]。然而,美国有很多的局限性,导致假阳性或假阴性结果,因此,治疗方案或处理不足的大部分患者12]。

Gadoxetic acid-enhanced MRI (GA-MRI)被认为是更敏感的诊断肝细胞癌(12]。基于其独特的药代动力学特性,同时GA-MRI给形态学和功能的信息在弥漫性肝病患者肝胆的系统。RLE测量20分钟后通用航空管理,也就是说,在肝胆的阶段(HBP),最近被证明与肝功能有关(13]。RLE便于选择主要的肝切除可能患肝衰竭的患者术后(14]。同样,RLE已被证明是一个预测肝移植后的移植物存活率(15]。RLE最近被证明与肝脏炎症和纤维化有关的非酒精性脂肪肝炎(纳什)[16]。因此,我们假设RLE可能识别患者持续的肝脏炎症和纤维化,以及门静脉高压尽管丙肝病毒消灭。

因此我们分析CHC先进的慢性肝病患者实现了SVR IFN-free方案和接受GA-MRI IFN-free治疗之前和之后都作为非侵入性的工具来评估其潜在用途区分患者在低和高的风险(进一步)随访期间肝代谢失调。我们使用相对肝脏增强的变化(RLE)源自GA-MRI HBP和脾体积变化量(SV)作为潜在的肝纤维化和炎症指标的回归(16)和改善门静脉高压,分别17,18]。RLE的变化和SV丙肝病毒根除后观察治疗慢性丙肝病毒感染过程中评估GA-MRI配对。

2。材料和方法

2.1。研究设计和人口

我们医院的机构审查委员会批准的数据收集方法和分析和放弃了知情同意的回顾性研究的必要性。我们机构的查询数据库产生了4973名患者接受了标准化3.0特斯拉MRI (3.0 T-MRI)肝脏2011年6月至2016年4月。我们的入选标准是由31 CHC患者GA-MRI肝肝癌监测过程中执行之前和之后都IFN-free治疗。所有这些病人SVR。排除标准是描绘在图1。病人的特点如表所示1。

此外,我们的研究由一群14成对GA-MRI患者未经治疗的慢性丙肝病毒。

2.2。核磁共振成像协议

所有与3.0 T-MRI MRI检查单位(TrioTrim,西门子,埃朗根,德国)。详细的核磁共振成像协议包括考试参数如表所示2。

2.3。临床和实验室参数

流行病学特征进行评估从病人的病史。预处理终末期肝病模型(MELD)和儿童(CP)得分计算是基于实验室参数和病人的病史。实验室参数使用标准的实验室评估方法和记录的时候1(抗病毒治疗前)和第二GA-MRI(抗病毒治疗后)。

丙肝病毒基因型决定使用熟悉的HCV基因型2.0测定线性探针测定(脂肪酶)(西门子医疗诊断,塔里敦,纽约,美国)。HCV-RNA评估使用雅培实时丙肝病毒试验(美国雅培分子、德斯普兰斯IL)的量化和检测下限的12 IU毫升⁻¹。SVR定义了不被察觉地HCV-RNA结束后12周的抗病毒治疗。

2.4。丙肝病毒疗法

患者接受sofosbuvir (SOF)结合simeprevir (SMV) daclatasvir(直流电压),或ledipasvir (LDV),或3 d方案。SOF (Sovaldi(基列,剑桥,英国)400毫克每日一次),SMV (Olysio(詹森,Beerse,比利时)150毫克每日一次),直流电压(Daklinza(百时美施贵宝,中的,英国)60毫克每日一次),SOF / LDV (Harvoni(基列,剑桥,英国)400毫克/ 90毫克每日一次),和3 d方案(Viekirax ombitasvir (AbbVie,处女膜,英国)12.5毫克,75毫克paritaprevir,和50毫克例如每天一次+ Exviera (AbbVie,处女膜,英国)250毫克每天两次dasabuvir)都是处方药或由制药公司提供。治疗持续时间从12到24周不等。

2.5。图像分析

信号强度的测量(SI)进行商用图像存档和通信系统工作站(IMPAX EE R20十五,SU3、爱克发医疗、Mortsel,比利时)由三个读者的共识:放射科医生拥有超过20年的经验在腹部MR成像(Ba-Ssalamah)和两个放射科医生2 nd-3rd年培训(海德尔和贡高伦)。所有观察家都失明患者的临床记录和实验室数据,以及时间点。肝实质的信号强度测量基于unenhanced和GA-enhanced图像,获得的动脉,静脉,HBP的过渡,以及。测量由定位感兴趣的九个独立的圆形区域(roi),这是一个最小的直径1厘米在每个奎诺肝段包括段4 a和4 b。选择感兴趣的区域避免可见血管和胆管结构和腹壁。RLE按照下列公式计算:RLE = (SI_帖子−SI_精准医疗)/ SI_精准医疗,如果_精准医疗unenhanced信号强度和SI吗_帖子信号强度是衡量GA-enhanced HBP(16)的图像。使用syngo SV测量。通过(德国西门子,埃朗根)使用徒手体积感兴趣的工具在多通道阅读模式。RLE和SV的变化表示为基线和随访MRI之间的相对变化。门体静脉的络脉是分级的最大轴直径为缺席,小(< 4毫米),或主要(≥4毫米),分别。

2.6。GA-MRI响应

GA-MRI反应是由增加RLE平行的SV减少,而减少患者RLE和SV的增加被称为GA-MRI nonresponders。

2.7。临床事件在随访中

患者随访的发展(进一步)IFN-free治疗后肝代谢失调。(进一步)肝代谢失调是由静脉曲张的(重新)出血、腹水/事件恶化腹水(穿刺术的要求),以及事件发生肝性脑病(他)/恶化他(3/4级他承认)。

2.8。统计分析

使用IBM SPSS统计分析进行统计24(美国、IBM、纽约Armonk)和GraphPad棱镜7(美国GraphPad软件,拉霍亚,CA)。

分类变量被当作号码(百分比)和可伸缩的变量作为中位数(四分位范围)。

Mann-WhitneyU和克鲁斯卡尔-沃利斯测试被用于连续变量(即组比较。,comparison of treatment-induced changes in RLE and SV between patients with or without portosystemic collaterals). Intraindividual comparisons were performed using the Wilcoxon matched-pairs signed rank test (i.e., treatment-induced changes in SI, RLE, and SV). Spearman’s correlation coefficient was calculated for correlation analyses (i.e., the correlation between the time interval from pretreatment MRI to treatment initiation and ΔRLE/ΔSV, the correlation between relative ΔRLE and ΔSV in treated patients, and the correlation between changes in platelet count/biochemical liver function tests and RLE/SV).

(进一步)肝代谢失调的发展进行了分析使用kaplan meier方法;由logrank测试组进行了比较。

值< 0.05被认为是具有统计学意义。在多重比较的情况下,值(即被Bonferroni修正过程。,comparison of pre- and posttreatment SI values on unenhanced and GA-enhanced images, obtained in the arterial, venous, transitional, as well as in the HBP).

3所示。结果

3.1。病人和治疗特点

大多数患者(31日,70%)儿童(CP)肝硬化,9(8)的平均融合点。百分之五十二的患者()有食管静脉曲张(表1)。

预处理磁共振成像和治疗之间的平均时间起始(2-24)11个月。治疗后的MRI表现的平均10(6-13)个月结束后治疗。预处理和后处理MRI之间的平均时间是20(11-29)个月。没有相关性的时间间隔从预处理治疗起始和ΔRLE磁共振成像()或ΔSV (),或治疗持续时间和ΔRLE ()或ΔSV ()。同样,没有相关性的时间结束治疗后治疗MRI和ΔRLE ()或ΔSV ()。

3.2。SI和RLE治疗患者的变化

在两个时间点(pre -和post-IFN-free疗法),肝脏显示特征如果unenhanced扫描与GA政府后逐渐增加,达到峰值HBP(补充图1)。

HBP,如果治疗后在统计学上显著增加,相比,预处理:447(339 - 525)与551年(456 - 667); 。此外,有统计上显著的过渡阶段(如果增加434(343 - 500)与511年(408 - 597);)。信号强度在unenhanced扫描(244(219 - 270)与251年(220 - 278);),动脉扫描(330(277 - 374)与338年(279 - 382);),和静脉图像(460(384 - 522)与496年(426 - 588);)没有显著变化统计从pre -后处理(补充图1)。

的RLE从pre -治疗后显著增加了66%(20% - -94%)的配对分析()。26例(84%)显示增加RLE抗病毒治疗后,而RLE减少5 31例(数字2和3)。

3.3。SV治疗患者的变化

虽然RLE增加IFN-free治疗后,有一个显著的减少SV−17%(−−8% 28%)配对分析()。然而,SV增加了31日的5个病人(16%),相同的病人显示RLE减少(图2)。

我们观察到一个中等强度ΔRLE和ΔSV之间的负相关( ;图4)。

3.4。RLE和SV的变化根据存在的门体静脉的络脉治疗病人

RLE的增加明显降低患者的门体静脉的络脉表明临床上重要的门静脉高压的存在。我们观察到增加RLE抗病毒治疗后83%(53%对139%),45%(−5%到-70%),10%(−2%到-81%)的患者没有小,小,和主要门体静脉的络脉,分别为( ;补充图2)。在脾脏体积相对减少患者如下:没有门体静脉的络脉:−22%(−−9% 29%),其次是小患者门体静脉的络脉:−14%(−21%到23%),和主要门体静脉的络脉:−2%(−23% -8%)(图5)。观察到的差异没有达到统计学意义()。

没有统计上显著的变化之间的相关性血小板/生化肝功能测试和RLE / SV(补充表1和补充图2)。

3.5。RLE和SV治疗组的变化

中位数时间之间的初始和未经处理的队列随访MRI(2-24) 11个月。与治疗的病人相比,我们观察到减少RLE−11% (−−3% 25%;)和SV增加23% (7% -43%; ;补充图3)。

3.6。发展(进一步)根据GA-MRI响应IFN-Free治疗肝代谢失调

在后处理中位数25.2(17.9 - -34.8)个月的随访中,6例发达(进一步)肝代谢失调,与血管曲张)、腹水(),或者他()是第一个事件。两个病人接受了肝脏移植,和一个病人死于发展中进一步肝代谢失调。

有趣的是,GA-MRI-nonresponse与显著相关的风险增加(进一步)肝代谢失调2年结束后治疗:80%和8%;(图6)。

4所示。讨论

我们的研究结果表明,GA-MRI可以区分高低风险个体(进一步)肝代谢失调(GA-MRI-nonresponse)后丙肝病毒消灭。因此,GA-MRI可能识别患者改善肝功能(即。,regression of liver fibrosis and portal hypertension) and those with persistent liver damage despite SVR to IFN-free therapies.

总的来说,我们观察到显著负相关RLE之间的中等强度的相对变化,可能表明肝脏炎症和纤维化(16)和脾脏体积,可能表明门静脉高压(17,18]。绝大多数(84%)的患者显示增加RLE丙肝病毒根除后,这是伴随着SV(减少17,18]。相比之下,未经处理的控制显示RLE和SV的变化相反,这是由于CHC符合进步的肝脏疾病。

如果进一步的研究证实了评估肝脏组织学和/或肝静脉压力梯度(HVPG) GA-MRI可能作为临床有用的生物标志物监测肝功能的改善与肝脏炎症和可能的回归相关与回归HCV-induced后肝纤维化和门脉高压与IFN-free方案成功的丙肝病毒消灭。众所周知,肝纤维化,因此,门脉高压驱动患者CHC liver-related事件的发展。因此,有必要重新评估这两个变量在丙肝病毒消灭。

重要的是要考虑到临床重要门户高血压可能会持续尽管正常化肝功能检测丙肝病毒根除后,和临床上重要的门静脉高压患者保持在相当大的肝代谢失调的风险,即使获得SVR [19,20.]。同样,先进的肝纤维化可能会持续,因此,患者仍在为肝癌发展重大风险。回归的肝纤维化和门静脉高压可以评估肝活检和HVPG测量,分别为(21,22]。因为减少HVPG转化为临床有意义的好处,它被认为是一个可接受的病原学的治疗[代理端点23]。然而,使用肝活检和HVPG测量监测患者丙肝病毒根除后由其侵袭性是有限的。因此,发展的非侵入性方法来区分病人受益于IFN-free疗法(即。,resolved liver fibrosis and portal hypertension) and patients who remain at a considerable risk for liver-related events is of high clinical relevance.

在最近的研究中,从pre -后处理RLE显著增加配对分析。SV的观察到的动态支持这些结果。我们的研究结果与其他临床研究报道,有一个实质性的变化在肝纤维化的回归和丙肝病毒根除后门静脉高压(21,22,24]。

在一项研究21)由60个病人HVPG测量之前和之后的抗病毒治疗,作者观察到非常均匀减少HVPG亚临床患者门静脉高压(HVPG 5 - 9毫米汞柱)。然而,在临床上重要的门静脉高压患者(CSPH;HVPG≥10毫米汞柱),在HVPG异构变化,一些病人甚至有增加HVPG尽管SVR。这些发现又符合本研究的结果,由于门体静脉的络脉只发生在患者CSPH [23患者,门体静脉的络脉显示低RLE和SV下降趋势不太明显。

最近发表的另一项研究评估瞬时弹性成像(TE),最常用的方法为肝纤维化的分期和监测肝脏疾病SVR回归后,由成对HVPG测量(评估24]。有趣的是,TE是次优的诊断性能更先进的肝病患者。这强调了需要其他非侵入性标记物危险分层,例如,GA-MRI [25]。

重要的是,GA-MRI预测(进一步)肝代谢失调的发展,这是一个高度相关的直接端点晚期慢性肝病患者(23]。尽管这一发现的重要性低的事件数量的限制,GA-MRI nonresponders显示预后显著恶化,80%概率的发达(进一步)肝代谢失调治疗结束后2年。相比之下,GA-MRI反应更有利的预后。

一些限制应考虑在解释研究结果时还是劝告我们的研究:首先,由于回顾性研究设计,我们不能排除选择偏见。我们没有获得肝活检或HVPG预处理和后处理;然而,变化RLE(肝脏炎症和纤维化的代理)相关与脾体积的变化(门静脉高压的代理)。此外,未经处理的队列的结果(SV显示减少RLE和增加,符合自然历史的CHC)支持的敏感性GA-MRI慢性肝脏疾病的动态变化。值得注意的是,之间的时间间隔GA-MRI评估之间的不同处理和未经处理的病人。因此,我们从之间的直接比较两组投了弃权票。其次,GA-MRI响应IFN-free治疗还预测临床事件。样本大小是相当小;然而,它足以达到统计上显著的结果。最后,中间间隔时间预处理磁共振成像和治疗起始相当长,显示显著的变异性,11(2-24)个月; however, there was no correlation between this time interval and changes in RLE or SV.

5。结论

这是第一次研究证明GA-MRI可以区分个体在低和高的风险(进一步)肝代谢失调(GA-MRI-nonresponse)后丙肝病毒消灭。因此,它可能预后有重要影响。如果大型前瞻性研究证实,GA-MRI可能促进个性化post-SVR监测。

的利益冲突

这张Mandorfer收到酬金詹森的咨询,从勃林格殷格翰集团支付讲座,百时美施贵宝,基列,戈尔,詹森,罗氏,以及旅游AbbVie和罗氏公司的支持。托马斯Reiberger收到勃林格殷格翰集团和飞利浦的资助,从勃林格殷格翰集团支付讲座,默沙东,戈尔和罗氏公司,以及旅游勃林格殷格翰集团的支持,基列,戈尔,默沙东,罗氏。迈克尔·特劳纳收到拨款MSD咨询从AbbVie谢礼,基列,詹森,默沙东公司,支付讲座从基列,默沙东公司,和罗氏公司,以及旅游支持在基列山旁。哈罗德基督教收到西门子、拜耳和拨款支付从Hologic讲座。此外,基督教赫罗尔德Hologic持有股票或股票期权。马库斯Peck-Radosavljevic收到基赠款,默沙东,罗氏公司的董事会成员和咨询酬金AbbVie,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,基列,詹森,默沙东公司,以及支付从AbbVie讲座,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,基列,詹森,默沙东,罗氏。艾哈迈德Ba-Ssalamah收到拜耳的谢礼,咨询以及支付从拜耳讲座,拦截和西门子。

作者的贡献

卢卡斯海德尔,泽贡高伦,尼娜Bastati,艾哈迈德Ba-Ssalamah执行辐射特性。这张Mandorfer,马库斯Peck-Radosavljevic托马斯·Reiberger大卫Chromy hepatological进行鉴定。卢卡斯海德尔和这张Mandorfer进行统计分析。卢卡斯海德尔,这张Mandorfer,艾哈迈德Ba-Ssalamah起草的手稿;卢卡斯海德尔,这张Mandorfer,泽贡高伦,马库斯Peck-Radosavljevic,托马斯•Reiberger大卫•Chromy尼娜Bastati,迈克尔·特劳纳基督教哈罗德,杰奎琳·c·霍奇,艾哈迈德Ba-Ssalamah修订草案。卢卡斯海德尔,这张Mandorfer,泽贡高伦,马库斯Peck-Radosavljevic,托马斯•Reiberger大卫•Chromy尼娜Bastati,迈克尔·特劳纳基督教哈罗德,杰奎琳·c·霍奇和艾哈迈德Ba-Ssalamah批准最后的手稿。

确认

本研究已收到由医学科学基金资助的主要城市的维也纳(17035)。

补充材料

补充1。。图1:gadoxetic acid-enhanced肝脏磁共振成像在两个时间点(pre -和posttherapy)显示低信号强度的特点与随时间逐渐增加unenhanced扫描峰值在肝胆的阶段(HBP) 20分钟后管理gadoxetic酸。之间的一个统计上的显著差异(基线)和posttherapy(后续)中可观察到信号强度(TP)和HBP过渡阶段。所有值是Bonferroni调整。

补充2。。图2:(A)血小板的变化和生化肝功能测试,(白蛋白(B)、(C)胆红素和(D)凝血酶原时间)后抗病毒治疗。

补充3。。图3:(A)的相对变化相对比较肝脏增强(RLE)和(B)脾脏体积之间的一个未经处理的对照组和治疗病人。

补充4。。表1:在实验室肝功能测试相对变化之间的联系和相对肝脏增强(RLE) /脾脏体积(SV)。

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