高抗菌素耐药性的临床意义在社区获得性尿路感染

文摘

背景。尿路感染(尿)影响全球每年1.5亿人,主要是由于大肠杆菌(大肠杆菌),克雷伯氏菌。耐多药(MDR)的出现和传播的细菌在增加,代表对人类健康的最大威胁之一。我们的研究的目的是描述抗菌素耐药性的模式和识别风险因素与MDR尿路病原体有关。方法。我们在296年进行了一项横断面研究社区获得性泌尿道感染患者进行了临床和微生物学的分析,和临床协会MDR尿路病原体。发现。微生物分析包括大肠杆菌(55%)、ESBL -大肠杆菌(26%),肠球菌(6%),克雷伯氏菌(5%),其他(8%)。更高频率的MDR ESBL -细菌被发现大肠杆菌,耐氨苄西林(100%)、头孢曲松钠(96%)、庆大霉素(57%)、环丙沙星(89%)、和TMP / SMX (53%)。然而,他们敏感磷霉素(6.6%)、呋喃妥英(1.3%),和碳青霉烯(0%)。磷霉素MIC90 ESBL -大肠杆菌是5.78μ克/毫升。唯一临床变量重要协会ESBL生产商是并发症的存在:高血压和2型糖尿病或(95% ci) 和 ,分别。结论。在大多数情况下,电阻率常用抗菌素在尿路高,除磷霉素、呋喃妥英、碳青霉烯。提供适当的治疗,风险因素的识别和尿路病原体很重要。在社区积极监测尿是必需的因为ESBL生产者的比例正在增加。

1。介绍

尿路感染(尿)被定义为古典迹象的存在和/或症状和尿文化展示的存在高于给定阈值已知的尿路病原体(> 100 cfu /毫升尿液100000 cfu /毫升尿液)(1]。尽管这个组合并不总是存在,据估计,近20%的女性可以表现症状没有积极的尿液文化和大量的细菌可以在无症状的个体(2,3]。尿被归类为复杂或简单的;第一取决于解剖或功能的存在泌尿异常,怀孕、免疫抑制、症状和体征相关组织入侵或系统性的感情4]。尿影响每年在全世界范围内有1.5亿人(5];发病率变化跨洲的报告每年每100000名妇女2400在欧洲和美国的每年800万例。这个数量的情况下提供数据估计1 3女性将开发一种泌尿道感染且需要抗生素治疗的24岁和1 2的女性会一生中至少有一个集尿路(6]。成功细菌侵入尿道取决于几个因素,要么归因于宿主,如屏障防御机制,激素调节免疫系统,和生殖器微生物群的变化,或由于病原体本身因素如接种体大小、毒力因子,针对尿路上皮细胞的粘附或入侵,和生物膜的形成提供保护对宿主免疫反应或抗生素治疗(7]。常见的尿路病原体导致community-associated尿包括大肠杆菌(大肠杆菌),肺炎克雷伯菌,Enterococci,第一个是主要病原体(80%)在大多数研究[8]。此外,在大肠杆菌隔离,它已经发现,从1.6%到3.9%的生产者延伸spectrum-beta内酰胺酶(ESBLs)在门诊设置在法国和美国,分别为(9,10],在我们自己的经验,但不同的方法,可以找到ESBLs在门诊(69.5%11]。2010年IDSA临床指南治疗无并发症尿建议选择一个治疗方案:(1)呋喃妥英一水/连续5天每天两次大晶体100毫克;(2)TMP / SMX 160/180毫克连续3天,每天两次(3)磷霉素3毫克作为单一剂量;(4)pivmecillinam 400毫克每天两次(12]。尿路病原体在社区设置了高抗性,特别是碳青霉烯喹诺酮类抗生素和第三代头孢菌素,由于细菌生产extended-spectrum-beta内酰胺酶(ESBLs) [13]," [14),细菌和生物膜的生产,它允许承受敌意的环境条件,使它们能够引起广泛的慢性疾病(15]。习得的机制可以通过这些蛋白质新创携带基因突变或移动元素抗性基因(16]。耐多药(MDR)细菌的出现和传播日益在世界范围内,定义为至少一个阻力三个或更多的抗生素类的代理,和代表对人类健康最大的健康威胁之一,近年来,但将是一个主要问题在未来几十年,一直到2050年灾难性的问题,除非我们找到替代治疗(17]。由于这种现象发生的原因包括有限的治疗选择,诊断设施有限,不合适的处方行为,病人教育不足、抗菌素的未经授权的销售,和缺乏适当的新型功能药品监管机制(18]。而一些并发症增加易感性尿,其中大部分发生在健康女性;因此,这项工作的目的是描述抗菌素耐药性的模式在我们的社区,以及风险因素的识别与抗多种抗菌素的病原体的存在导致尿路。

2。方法

我们进行了一项横断面研究,在职业医学诊所”de Patologia失去我们“在瓜达拉哈拉,日航。、墨西哥。这项研究回顾和批准瓜达拉哈拉大学健康科学中心的机构审查委员会之前启动。

2.1。包含的主题

在目前的研究中,我们从职业诊所招募受试者的几家公司(提供服务设施在哈利斯科),以及病人从私人诊所和公共卫生系统在瓜达拉哈拉,哈利斯科。

合格的受试者入选标准和评估被邀请参加这项研究解释后知情同意和接受参与这项研究。

受试者评估从瓜达拉哈拉大学全科医生在职业诊所设施。入选标准是被怀疑尿路的的治疗医生,主题> 18岁,能够回答问卷,自愿接受参与这项研究。排除标准科目,宣布的摄入广谱抗生素或在医院或托儿所回家3天前包容。

预先设计的调查问卷被用来获得临床数据与尿路感染有关。所有包括患者接受尿样收集。尿路感染病例定义为至少一个迹象或症状的存在之前与疾病相关的结合存在的10³细菌/毫升或无症状菌尿的唯一存在10⁵细菌/毫升尿液样本中没有临床表现。在所有情况下,收集的尿液样本清洁捕获方法;分析了样本保存在室温下之前(不超过30分钟)。所有样品进行了验尿和文化。

2.2。微生物分析

我们使用标准的技术文化和病原体识别(19]。细菌对抗菌药物敏感性测试进行采用方法(VITEK 2 XL @ Biomerieux),与面板由不同浓度抗生素药物,除了磷霉素。为每个孤立被定义为敏感,抑制中间,或耐药,根据临床和实验室标准协会的指导方针(CLSI) [20.]。识别ESBL生产商菌株表型构象,我们使用了AST-N286卡包含头孢吡肟(1毫克/毫升),头孢噻肟(0.5毫克/毫升),头孢他啶(0.5毫克/毫升),头孢吡肟/克拉维酸(1/10毫克/毫升),头孢噻肟/克拉维酸(0.5 / 4毫克/毫升)和头孢他啶/克拉维酸(0.5 / 4毫克/毫升)CLSI推荐的。以上细菌生长筛查青霉素类及头孢菌素类抗生素浓度对所有被确认为ESBL生产。

的在体外对磷霉素的敏感性是衡量肉汤稀释和商用磁盘包含200扩散μ克磷霉素和50μ克G6P。磷霉素敏感性的解释大肠杆菌使用CLSI 2012指南:执行敏感(≤64毫克/毫升),中间(128毫克/毫升),或耐药(≥256毫克/毫升)20.]。麦克风和最低杀菌浓度(MBC)磷霉素的微生物菌株也由肉汤稀释(21]。总之,Mueller-Hinton琼脂(尼古拉斯)介质是适应不同浓度的磷霉素(5 - 160μg / mL)和glucose-6-phosphate (G6P)添加;介绍了细菌培养液,以前量化(O.D600海里= 0.1;每毫升约1×108⁻¹),在生理盐水稀释1:10。培养皿中18 - 24小时孵化在37°C。这一次后,细菌菌落进行评估根据他们的增长和对控制相比。斑块被用于控制细菌生长在没有抗生素,以确定细菌生长和生存能力。

2.3。统计分析

为了描述,分类变量是作为数字和百分比和连续变量均值±标准差,除非另有指示。推理的目的、分类变量比较使用χ²分析和连续变量与正态分布相比,使用学生的t以及。对于非正态的分布的变量,我们使用确切概率法。测试差异多个组的细菌连续变量,我们使用1路的方差分析(方差分析)与Bonferroni多重比较检验。除了年龄,变量的非高斯分布(Shapiro-Wilk的测试, )。多变量分析,我们使用逻辑回归。假设测试95%可信区间(CI),双面的,类型的水平我是错误一个= 0.05。所有统计分析都使用占据/ IC 15.1软件。

3所示。结果

后12个月,共有500名受试者中研究;29个病人排除由于样本或临床信息的损失。从471年开始,我们能够确认阳性296例尿液文化。从这些,247人被确诊病例尿与临床症状和10的存在³CFU /毫升,在49例,≥10尿液文化是积极的⁵CFU /毫升,但缺乏典型的临床表现。从这些社区获得性尿路和无症状菌尿的296例确诊病例,平均年龄为54±19年;262人(89%)是女性;其中,130例(50%)绝经后,13(5%)怀孕了。没有主题报道的意识在尿路解剖或功能异常或免疫抑制状态。

228年报道最常见的症状是频尿(77%),最常见的是热在47 (16%)。我们发现83例(28%)病人至少有一个以前的泌尿道感染在当前一年需要使用抗生素治疗。在采访中,我们要求并存病的存在;最常见的是80年高血压(27%)的病人,其次是糖尿病和甲状腺功能减退。表1招募临床变量情况下的尿。

这些观察后,成立,从247例泌尿道感染,56(23%)复杂,通过下列之一的存在或组合在怀孕和发烧。

对孤立社区获得性尿路病原体的病原体在我们的研究中,最常发现大肠杆菌(n= 240),紧随其后粪肠球菌(n= 18),肺炎克雷伯菌(n= 14),葡萄球菌sp。n= 7),铜绿假单胞菌(n= 6),变形杆菌(n= 4),枸橼酸杆菌属freundii(n= 3),白色念珠菌(n= 2),粘质沙雷氏菌(n= 1)链球菌agalactiae(n= 1)。从大肠杆菌隔离,76(25.6%)被列为ESBL生产商。

抗菌素耐药性测试常用的抗生素包括beta-lactams (monobactams,青霉素、头孢菌素及碳青霉烯)、大环内酯类、氨基糖甙类、磺胺类药、为原料,硝基衍生物和喹诺酮类。根据磁化率模式,为每个病原体不同数量的抗生素进行了测试。

电阻率抗菌素,在20%以上的报道大肠杆菌隔离,据报道,氨苄青霉素,TMP / SMX和环丙沙星。重要的是,ESBL -大肠杆菌耐多药耐药(MDR)具有高耐氨苄西林(100%)、头孢曲松钠(96%)、庆大霉素(57%)、环丙沙星(89%)、和TMP / SMX (53%)。相反,低电阻是确定磷霉素(6.6%)、呋喃妥英(1.3%),和碳青霉烯(0%)。呋喃妥英被发现之间的电阻率最高假单胞菌和普罗透斯隔离。频率分离的最常见的病原体及其抗菌素抗性在图表示1,考虑到治疗的指导community-associated尿路,除了pivmecillinam在墨西哥还没有可用的。更多和更精确的信息,请参见补充表1。

48株uropathogenic大肠杆菌(UPEC)和4株肺炎克雷伯菌被随机选中确定磷霉素的敏感性程度。24 UPEC菌株ESBL生产商,而其余菌株non-ESBL生产商。磷霉素的MIC90 ESBL-UPEC non-ESBL-UPEC菌株为5.78μ和5.62克/毫升μ分别g / ml。此外,显著差异观察在MBC ESBL-UPEC磷霉素的菌株(63.75μg / ml),关于non-ESBL-UPEC菌株(44.32μg / ml)。52株的分析,只有十对磷霉素(4株肺炎克雷伯菌和六个UPEC菌株)的最大浓度160μg / ml;提供了完整的信息表2。

当尿液分析结果,根据尿路病原体,我们发现亚硝酸盐和细菌的存在显著差异(表3)。我们发现酸性pH值(5.2)尿路由于显著不同克雷伯氏菌后Bonferroni多重比较检验 。情况下,由于普罗透斯似乎有一个更基本的博士然而,我们只有少数情况下,这是不包括在统计分析。几乎所有的样本有白细胞(94.7%)和白细胞酯酶(88.6%)不考虑尿路病原体。

确定临床变量与ESBL——的存在有关大肠杆菌,我们进行了多变量分析,发现唯一临床变量与重大协会ESBL生产商的存在出现并发症,包括高血压和糖尿病;都表现出一个重要的协会或(IC95%) 高血压和 为糖尿病。没有其他的临床变量导致重大协会ESBL -大肠杆菌,如老年人、女性性别、怀孕、绝经前尿或甲状腺功能减退。在调整了混杂在多变量模型中包括所有的风险因素,唯一的变量仍明显是高血压或(IC95%) 。

4所示。讨论

病原体主要负责社区获得性简单的尿大肠杆菌和ESBL -大肠杆菌;然而,后者的病例数低于自己以前发表的发现(25%比68%)(11]。这种差异是高度由于研究设计上的差异,因为我们之前发表的工作仅仅是基于实验室报告数据库,通常病人只发送到实验室是否有或没有回应治疗复发性感染。

在目前的工作中,我们展示了惊人的简单的常用的抗生素耐药性尿(氨苄西林、头孢曲松、使用和环丙沙星)。

当比较我们的结果在其他国家先前的报道(22),我们确定了一个更高的抵抗beta-lactams ESBL -大肠杆菌在我们的社区。MDR基因包括AmpC——的存在β内酰胺酶、ESBLs "是复杂的经验性抗菌药物的选择和与治疗失败23]。以前公布的尿指南推荐的起始治疗后尿的完整临床评价和性能分析和文化,合理使用抗生素,在本地信息阻力模式。还有一个一般建议避免抗生素的使用在无症状菌尿;所有这些措施将帮助减少博览会抗生素,避免抗菌素耐药性的增加率(8,24]。在我们的研究中,最常见的临床发现频尿(64%),只有13%的报道出现发烧,这是与先前的研究一致,最常见的临床发现膀胱温柔在93%,92%其次是频尿,最常见的是发烧在7%的情况下7]。

一些以前由于ESBL-producers感染复发的危险因素,年龄,糖尿病,女性性,泌尿程序,使用抗生素之前,解剖异常,尿路异物,免疫抑制,无症状菌尿23]。在我们的研究中,我们证实糖尿病与ESBL -大肠杆菌,甚至高血压与高强度有关。本协会成为引人注目的,因为我们发现两个以前的研究报道大肠杆菌为未来高血压发展菌尿症风险增加。虽然发病机制并不完全了解,有一个明确的证据大肠杆菌,症状菌尿与高血压的发展(25,26]。应该进一步研究高血压作用与ESBL协会- e。杆菌殖民。本研究的局限性包括回忆偏倚,因为我们没有获得完整的医疗记录;我们也不能注册在前尿对治疗的反应。

4.1。考虑治疗尿路

我们发现低比例的抗磷霉素甚至在ESBL生产商,可能由于其有限的使用在美国大陆(12]。这种杀菌剂磷酸烯醇丙酮酸类似物共价结合的氨基酸残基Cys155色差和防止肽聚糖的生物合成,对细菌细胞壁的形成很重要(27]。磷霉素目前推荐作为一线治疗无并发症尿由于干扰生物膜的形成能力;它可以结合使用喹诺酮类或氨基糖甙类增加治疗效果8]。此外,磷霉素对单核细胞发挥免疫调节作用,通过生产T和B淋巴细胞的炎性细胞因子;然而,从不同的研究一直矛盾的结果28]。然而,成立,中性粒细胞孵化与磷霉素能够增加他们的杀菌能力与ESBL-producing挑战时大肠杆菌(29日),尽管阻力也最近报道的基因突变染色体编码的传输系统铜绿假单胞菌(30.),这就解释了我们的发现情况下由于磷霉素抗性假单胞菌,肺炎克雷伯菌,变形杆菌;虽然我们有数量有限的情况下,一个先前的研究发现中间电阻在13隔离enterococci磷霉素(n= 6),铜绿假单胞菌(n= 5)克雷伯氏菌spp。(n= 2),高阻在5分离磷霉素m . morganii(n= 2),铜绿假单胞菌(n= 1),肠杆菌属aerogenes(n= 1)变形杆菌(31日]。

另一方面,呋喃妥英仍然是一个可靠的代理经验治疗无并发症尿,因为大多数尿路病原体被证明是明智的。然而,它的使用一直沮丧专门为老年人由于其潜在的肺毒性报道美国老年病学会更新啤酒标准(32]。此外,呋喃妥英没有达到足够的血清或组织水平,因此不应使用在严重疾病和禁忌在怀孕和肾功能衰竭患者8]。使用和喹诺酮类应该丢弃作为第一治疗社区获得性尿路由于选项大肠杆菌,因为整体电阻率持续高(20%以上),推荐的国际临床实践指南12]。

此外,每当有涉嫌ESBL -大肠杆菌应避免阿摩西林β-内酰胺,除了碳青霉烯和最近发达beta-lactams ceftolozane-tazobactam和ceftazidime-avibactam等(33]。在的情况下粪肠球菌,喹诺酮类在我们的媒体是一个很好的治疗选择。最后,碳青霉烯的最大级别的活动对多数尿路病原体和被推荐为一线经验治疗;尽管如此,我们认为应该限制其使用严重感染,由于其频繁使用可能会与殖民与特拉细菌(34]。

5。结论

最常见的病原体是社区获得性尿路的病原体在我们的研究中大肠杆菌和ESBL -大肠杆菌。对于这些,电阻率常用抗生素很高,除磷霉素,呋喃妥英、碳青霉烯。等其他病原体克雷伯氏菌和变形杆菌,电阻率使用喹诺酮类和低。高血压和糖尿病是与ESBL显著相关大肠杆菌ESBL-non-producers相比。一般建议,识别额外的风险因素,如糖尿病或高血压的存在,可能产生更好的治疗选择,以及病原体识别。我们的研究结果表明,电阻模式的积极监测尿在社区是必需的因为ESBL生产者的比例代表一个警告。最后,当前使用磷霉素的美洲大陆可能会阻碍由于缺乏当地的体外敏感性数据和临床经验;我们希望在这里提供的数据,可以进行更多的临床试验支持和进一步探索提出的信息。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包含在这篇文章,补充信息文件(s)。

伦理批准

这项研究是由健康科学机构审查委员会批准。

同意

所有的病人提供他们同意参与这项研究,他们的个人信息是保密总是在研究过程中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

(1)MGZC IZT,快速概念研究;(2)MGZC JARC, RG负责方法;(3)JARC、快速、RG验证研究,(4)MSC, SFNP,和MGZC负责正式分析,调查,和数据管理,(5)MSC, RG, IZT, SFNP, JARC,快,和MGZC草稿准备,负责审查和编辑。

确认

研究资助(尿液、尿液文化、实验室用品、和全科医生的工资)的科研补助金laboratorio Senosiain SA de CV公司独占鳌头环丙沙星、左氧氟沙星、磷霉素在墨西哥。MGZC和IZT收到资金从laboratorio Senosiain,包括交通和住房参加国际会议。制药公司没有参与研究设计、数据收集、分析,和准备的手稿。

补充材料

补充表1:主要分离病原体(n≥4)患者的尿液样本中社区获得性尿路及其抗菌模式。(补充材料)

引用

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版权

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