LncRNA SNHG17有助于扩散、迁移和肝细胞癌的预后不良

文摘

长非编码rna (lncRNAs)已大幅报道近年来肿瘤发生的调控起到关键作用。然而,SNHG17的表达模式和生物功能在肝细胞癌(HCC)尚不清楚。生物信息学分析和存在进行检测SNHG17在肝癌组织的表达模式,相邻nontumorous组织和细胞系。SNHG17细胞增殖的影响,移民,和肝癌细胞凋亡被击倒了,overexpressing SNHG17肝癌细胞株。RNA序列被用来探索底层机制。利用公开TCGA-LIHC、GSE102079 HCC数据集和存在,我们发现SNHG17显著调节在肝癌组织和细胞系,特别是与较大的肿瘤大小有关,低分化、血管侵犯,和先进的TNM阶段。此外,增益和功能丧失的研究表明SNHG17促进细胞增殖和迁移,抑制肝癌细胞凋亡。利用RNA序列,我们发现击倒SNHG17 1037个差异表达基因引起的,高纯度的几个途径,包括代谢、PI3K-Akt,细胞粘附,调节细胞增殖、凋亡通路;其中,92人重叠在TCGA-LIHC SNHG17-related基因数据集。此外,二,TBCA、TDO2 PDK4被成功验证,发现明显在肝癌组织中特异表达。 Moreover, HCC patients with higher SNHG17 expression had a relatively poor overall survival and disease-free survival, and ERH and PDK4 also played a marked role in the prognosis of HCC. Broadly, our findings illustrate that SNHG17 acts as a noncoding oncogene in HCC progression, suggesting its potential value as a novel target for HCC therapy.

1。介绍

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一(1]。它在中国特别流行,撒哈拉以南的非洲,亚洲东部和东南部地区,超过50%的在中国被发现(2]。尽管肝细胞癌的诊断和治疗策略,大大提高了在过去的十年中,肝细胞癌患者的预后仍然很差。调查肝癌的分子机制开发和识别有效的生物标志物和治疗肝癌的目标非常紧急3]。

随着高通量转录组分析的发展,最近长非编码rna (lncRNAs),一个子类的功能ncRNAs没有蛋白质编码能力,包括超过200个核苷酸,已在很多研究中是一个至关重要的球员在人类疾病包括癌症4- - - - - -7]。异常表达lncRNAs产生抑制或致癌作用在许多癌症如肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌8- - - - - -10]。越来越多的证据表明,lncRNAs扮演一个广泛的函数在肝癌的发生和进展。例如,热空气,MEG3 Lnc-SchLAH被发现参与肝细胞癌扩散,自噬,转移(11- - - - - -13]。

小核仁的RNA宿主基因17 (SNHG17),作为1186 - nt lncRNA和位于人类染色体20日报道作为致癌基因在结直肠癌,胃癌,非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤,并通过调节神经胶质瘤细胞增殖、凋亡和转移14- - - - - -19]。然而,表达式模式、生物功能和底层SNHG17在肝细胞癌的分子机制仍不清楚。

在这里,我们发现SNHG17显著调节肝细胞癌组织和细胞系和显著相关的肝细胞癌患者的临床特点和预后较差。此外,SNHG17促进细胞增殖和迁移,抑制细胞凋亡的肝细胞在体外获得和SNHG17研究的功能丧失。599年RNA序列,调节和438个表达下调基因在肝癌击倒SNHG17引起的被发现和高纯度的各种途径,如代谢途径、PI3K-Akt、细胞粘附、细胞增殖,调节凋亡信号通路和积极的监管;其中,92人重叠在TCGA-LIHC SNHG17-related基因数据集。二,TDO2、TBCA PDK4成功进一步验证,发现明显在肝癌组织中特异表达。此外,二和PDK4也扮演着重要的角色在肝细胞癌的预后。总的来说,我们的数据显示,SNHG17在HCC进展的重要角色,表明其潜在价值作为肝癌的治疗目标。

2。方法

2.1。TCGA和地理数据集分析

基因表达谱和肝细胞癌患者临床特点从TCGA数据库(下载https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcgaTCGA-LIHC)。数据集包括374肿瘤和相邻样本。GSE102079数据集包含相邻肝组织肝细胞癌患者肿瘤的152和91从地理下载(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)。R软件及其包被用来处理这些数据。kaplan meier情节决定在线生存分析显示基因表达之间的相关性和总生存期(OS)或肝癌患者的无病生存期(DFS) (https://gepia.cancer-pku.cn/index.html)。单变量和多变量Cox回归分析用来探索基因表达之间的关系和整体生存。

2.2。组织样本和道德的声明

互补脱氧核糖核酸的28配对肝癌组织和匹配相邻nontumorous组织购买从超越(上海,中国)。肿瘤组织是实验组,和邻近组织的对照组。这项研究是研究伦理审查委员会批准TCM-Integrated南方医科大学癌症中心。

2.3。细胞系,细胞培养

正常肝上皮细胞系(LO2)和人类肝癌细胞系(smmc - 7721) 1640年RPMI培养基培养(美国Gibco)含10%胎牛血清(美国Gibco的边后卫),100单位/毫升青霉素和链霉素37°C,和5%的公司₂。其他肝癌细胞系,包括HuH-7 Hep3B, HepG2,和PLC /脉冲重复频率/ 5,包含的边后卫在DMEM培养基培养,青霉素和链霉素如上所述。所有细胞都从钟获得周乔鑫生物技术(上海,中国)和在细胞培养中培养菜(喷气Bio-Filtration、广州、中国)。

2.4。RNA干扰和质粒转染

的具体siRNA SNHG17设计并提供RiboBio(广州),和过表达SNHG17是pcDNA3.1向量(GENECHEM、上海、中国)。小干扰rna序列的si-SNHG17-1: CGGATCCACTGTTCAATCT;si-SNHG17-2: GCCTGGAATGACTTTAATA。Lipofectamine 3000转染试剂(美国英杰公司)是用于瞬时转染根据制造商的指示。siRNAs转染到Hep3B和PLC /脉冲重复频率/ 5,而pcDNA3.1_SNHG17质粒转染到HuH-7和smmc - 7721。

2.5。RNA隔离和存在

总RNA被使用从细胞中提取总RNA隔离设备(Foregene,成都,中国),然后相对地记录与PrimeScript RT互补dna试剂盒(豆类、日本)。存在分析使用SYBR预混料交货Taq II(豆类、日本)在480年LightCycler II(美国罗氏),遵循制造商的指示。表达式的目标rna被规范化β肌动蛋白的2^−△△Ct方法。如下列出的特定的引物是:SNHG17: 5“-AGAGAATGGAGAGTGAGGCTACC-3”(向前)和5“-CCAGGCATGGACAGAGGGAT-3”(反);ADAM9: 5“-TCACGCAGTTACTCGCTTCC-3”(向前)和5“-AGGAAGCTACTAGGAGACACAA-3”(反);二:5“-AAGAGAGTTTGGCGCGATGT-3”(向前)和5“-AAGTTCTGCCTTCTGGCCTC-3”(反);GLI1: 5“-GGCTATTCTGGATGAGCCCC-3”(向前)和5“-CATCTTGTGCATGGGACTGC-3”(反);PDK4: 5“-CAGACAGGAAACCCAAGCCA-3”(向前)和5“-GACGAGAAATTGGCAAGCCG-3”(反);SIRT4: 5“-ACTGTGGGGTGTGAAGTGTC-3”(向前)和5“-GGCCAGCCTACGAAGTTTCT-3”(反);TBCA: 5“-CAGGTTGGAAGCCGCATATT-3”(向前)和5“-AGCGGTATAAAGGGCAAGTGA-3”(反);TDO2: 5“-GAGACGATGACAGCCTTGGA-3”(向前)和5“-TGCAAACTCTGGAAGCCTGA-3”(反);和β肌动蛋白:5“-TGGCACCCAGCACAATGAA-3”(向前)和5 -CTAAGTCATAGTCCGCCTAGAAGCA-3(反向)。

2.6。细胞增殖实验

细胞增殖实验用细胞计数工具执行8 (Dojindo、日本)。完成,转染后细胞收获和暂停与5000细胞/ 96孔板。细胞生存能力在不同组监控通过测量细胞的光谱吸光度在450 nm波长每24小时根据制造商的指示。

2.7。细胞凋亡检测

FITC的膜联蛋白V凋亡检测设备(美国BD生物科学)来执行细胞凋亡测定根据制造商的指示。10⁵细胞被镀成6-well板和第二天与siRNAs或质粒转染。转染48小时后,流式细胞仪口径流式细胞仪(美国BD生物科学)是用来评估凋亡率。的早期和晚期凋亡细胞测量。Unstained-isotype细胞作为负控制(图S1)。

2.8。细胞迁移试验

Transwell室插入(美国BD生物科学)被用来执行细胞迁移试验。10⁵细胞被播种在上部腔体无血清培养基,钱伯斯在500年低μl中有10%的边后卫和细胞培养24小时。细胞迁移到下议院固定和沾0.1%结晶紫。所有实验都在三倍执行。

2.9。RNA序列

从Hep3B细胞总rna转染si-NC或si-SNHG17-1被孤立的试剂盒试剂(豆类、日本),质量和数量符合以下标准:OD260/280 = 1.8 - -2.2, OD260/230≥2.0, RIN≥6.5,和28 s: 18岁≥1.0和> 10μ20 g。然后,μl从每个样本发送高质量的RNA的RNA序列Illumina公司HiSeq2000平台。清洁读取被对齐的人类基因组(GRCh38版)使用HISAT2 [20.,21]。蝶形领结(21)被用来计数的基因。我们使用DESeq2算法来过滤后的差异表达基因分析和显著价值在下列条件:(1)≥2倍变化和(2) 。KOBAS 3.0 (https://kobas.cbi.pku.edu.cn/index.php)和大卫(6.8版本,https://david.ncifcrf.gov/)在线工具进行浓缩功能和途径,包括京都基因和基因组的百科全书(22)(KEGG)通路和基因本体论(23)(去)富集分析。所有RNA-seq数据已上传在地理数据集(GSE152256)。

2.10。统计分析

所有的数据进行了分析与GraphPad棱镜6(美国GraphPad)。所有的结果都显示为±SD方法。学生的t以及与双尾或双向方差分析是用来确定组之间的差异。并运用生存率较生存率进行比较。一个值< 0.05被认为有统计学意义。

3所示。结果

3.1。SNHG17表达式是调节在肝细胞癌组织和细胞系与控制

为了解决SNHG17在肝细胞的功能,我们首先检查SNHG17在肝癌组织的表达和邻近组织从两个online-available数据集从TCGA-LIHC下载和地理(GSE102079)。阐明在数据1(一)和1 (b)相比,SNHG17显著调节肝细胞癌组织中相邻两TCGA-LIHC组织( )和GSE102079数据集( )。此外,35 50肝癌组织与高架SNHG17表达相比,配对相邻组织(图1 (c), ,n= 50)。此外,通过执行中存在,我们发现SNHG17在肝癌组织的表达一直调节相比,在成对非癌变组织( ,图1 (d),n= 28)。此外,在肝癌细胞株SNHG17水平高于LO2(图1 (e))。

3.2。在肝癌细胞SNHG17增加细胞增殖

评估SNHG17在肝癌的作用,SNHG17沉默在PLC /脉冲重复频率/ 5和Hep3B smmc - 7721和HuH-7和过表达。转染后完成48 h,存在被用来表明SNHG17的表达明显减少PLC /脉冲重复频率/ 5和Hep3B细胞和增加smmc - 7721和HuH-7细胞(数字2(一)和2(b), )。如数据所示2(c) -2(f),击倒SNHG17明显抑制细胞增殖的PLC /脉冲重复频率/ 5和Hep3B细胞( )而过度SNHG17显著提升smmc - 7721细胞增殖和HuH-7细胞( )。总的来说,SNHG17促进肝癌细胞的细胞增殖能力。

3.3。在肝癌细胞SNHG17加速细胞迁移

SNHG17在肝癌转移的角色被transwell化验检查。结果表明,SNHG17击倒抑制细胞迁移的PLC /脉冲重复频率/ 5和Hep3B细胞(数字3(一个)和3 (b), )。与此同时,随着数据3 (c)和3 (d),超表达SNHG17显著促进smmc - 7721和HuH-7细胞迁移( )。此外,过度SNHG17显著提升的入侵能力Huh-7肝癌细胞(图S2)。这些结果表明,SNHG17加速肝细胞的细胞迁移。

3.4。SNHG17抑制肝癌细胞凋亡

确定SNHG17在肝癌细胞凋亡的影响,流动仪分析利用。转染48 h后,流式细胞仪分析被处决,以及提出了数字4(一)和4(b),击倒Hep3B SNHG17明显诱导细胞凋亡的细胞转染si-SNHG17 ( )。此外,过度SNHG17抑制smmc - 7721细胞的细胞凋亡(数字4(c)和4(d), )。这些结果表明,SNHG17可以抑制肝癌细胞的凋亡。

3.5。核糖核酸测序和生物信息学分析探索SNHG17调控的下游基因在肝细胞癌

检查SNHG17在肝细胞癌的分子机制功能,我们进行RNA的基因表达谱测序Hep3B细胞转染si-NC或si-SNHG17-1。599基因调节,438个基因表达下调SNHG17沉默后si-SNHG17在肝细胞癌(≥2倍的变化, ,图5(一个)和表S1)。此外,为了进一步解释这些基因在肝细胞的功能,KEGG进行注释。如图S3和表S2KEGG包括代谢途径,丰富了通路,PI3K-Akt信号通路,单纯疱疹病毒1感染和细胞粘附分子(摄像头)。有关,这些差异表达的基因主要是富含细胞粘附、细胞增殖的调控,积极调节凋亡信号通路(图S4和表S3)。

此外,皮尔森相关分析被用来找到SNHG17-related基因在肝细胞癌组织TCGA-LIHC数据集。总共有9535 SNHG17-related基因关系指数在0.2被发现在肝细胞癌组织内,有趣的是,在这些基因,92与1037个差异表达基因重叠表S1(图5 (b)和表S4)。以上七个基因识别被选择性地使用中存在验证。如图5 (c)击倒后,二和TBCA下调SNHG17 PLC /脉冲重复频率/ 5和Hep3B细胞( )虽然TDO2和PDK4调节( )。随后,二和TBCA调节过度的smmc - 7721和HuH-7 SNHG17 ( )虽然TDO2和PDK4表达下调(图5 (d), )。此外,二和TBCA的表达水平显著调节在肝细胞癌组织(图S5),而TDO2和PDK4明显的肝细胞癌组织中表达下调TCGA-LIHC和地理数据集(图S6)。

3.6。SNHG17预测肝癌的预后不良

随后,理解SNHG17在肝细胞癌的临床意义,SNHG17表达与患者预后的关系和临床病理特征是评估。这个评估结果显示,高SNHG17表情显然是与更大的肿瘤大小,分化差,血管侵犯的存在,和先进的TNM阶段(数字6(一)-6(d))。此外,kaplan meier SNHG17-high组患者生存分析显示,显示一个非常短的操作系统( ,图6(e))和DFS ( ,图6(f))。此外,SNHG17明显的表达与HCC的整体存活率的单变量(HR = 1.257, 95% CI -1.511 = 1.046, )和多元(HR = 1.229, 95% CI -1.474 = 1.025, )Cox回归分析(图S7)。广泛地说,这些发现表明SNHG17是一个独立的预后预测肝癌患者。有趣的是,如图所示6(g) -6(j),肝癌患者ERH-lower组大大延长操作系统( )和DFS ( )当病人PDK4-lower组有较短的操作系统( )和显著缩短DFS ( ),这也验证了单变量和多变量Cox回归分析(数据吗S8和S9)。

4所示。讨论

越来越多的证据显示lncRNAs在肿瘤发生和发展的重要意义的肝细胞癌,如热空气,MEG3, Lnc-SchLAH [11- - - - - -13]。除了良好的lncRNAs,大多数的生物功能和潜在机制lncRNAs在HCC尚不清楚24,25]。在这项研究中,我们发现LncRNA SNHG17是肝癌的重要调节。

先前的研究已经发现SNHG17起着重要的作用在癌症的发展,如结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(8- - - - - -10]。然而,SNHG17在HCC癌形成的作用和分子机制尚不清楚。我们目前的研究表明,SNHG17显著调节公共数据库和收集肝癌组织和肝癌细胞株。此外,SNHG17表达明显升高与较大的肿瘤大小有关,分化差,血管侵犯,先进TNM阶段,预后不良,指示SNHG17可能是一种癌基因预测肝癌患者的不良预后。获得和功能丧失的实验证明SNHG17促进细胞增殖和迁移,抑制肝癌细胞凋亡,证实了SNHG17在肝细胞的功能。然而,由于缺乏预测和预后指标HCC患者免疫抑制剂检查站(艾多酷)或酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),肝癌患者艾多酷或TKIs治疗历史应该包括治疗反应预测关于SNHG17表达式在未来的研究中,这将有助于临床医生对治疗方法的选择和日常管理26]。由于BRAF通路在肝细胞癌起到了显著的作用,未来的研究可能需要探索SNHG17和BRAF通路之间的关系27]。

探索SNHG17在肝细胞癌的具体机制,RNA序列进行,和1037个差异表达基因被发现由击倒SNHG17;其中,92人重叠在TCGA-LIHC SNHG17-related基因数据集。根据KEGG和注释,SNHG17可能影响肝癌的发生和进展通过调节几个途径,包括代谢途径、PI3K-Akt信号通路、细胞粘附、增殖和凋亡信号通路。此外,二,TBCA、TDO2 PDK4基因被成功验证。

有趣的是,二、TBCA积极SNHG17-related基因在肝癌也调节,二还预测肝癌患者的预后不良。二是非常需要基因组稳定性和癌细胞生存通过调节细胞周期通过信使rna剪接活动(28]。翁等人报道,二是调节肝细胞癌和扮演了一个角色作为管理者的DNA损伤反应的基因(29日),这与我们的研究结果是一致的。TBCA被发现规范发展,入侵和转移的透明细胞肾细胞癌(30.]。随后,TDO2和PDK4负SNHG17-related基因表达下调在肝细胞癌;此外,PDK4还预测一个相对更好的对肝癌病人预后。此外,Strowitzki等人报道,高的肝脏表达PDK4改善生存的多通道治疗结直肠肝转移(31日),而白等人发现TDO2肝癌中表达下调(32]。然而TBCA的作用和潜在机制,PDK4, TDO2 HCC尚未说明,值得进一步研究。

核糖核酸测序和生物信息学分析公共数据集可以部分阐明SNHG17调节细胞增殖的机制,迁移,细胞凋亡的肝细胞癌,并提供一个新方法测量的潜在机制。然而,进一步的研究如RNA拉下来,质谱,救援实验,免疫印迹需要探索下游SNHG17机制。然而,结果可能是不同的在体内和体外实验,由于一些原因,如肿瘤微环境,和动物研究需要进一步探索SNHG17体内的作用。

5。结论

我们的研究证实,SNHG17,调节肝细胞,促进细胞增殖和迁移,抑制细胞凋亡并预测肝癌的预后不良。利用RNA序列,我们初步探索肝癌的基因和通路由SNHG17监管。因此,我们的研究结果说明SNHG17作为非编码癌基因在肝癌进展并探讨其潜在目标基因在肝细胞癌。

数据可用性

中使用的数据集分析和/或当前的研究可以通过请求获得相应的作者。

伦理批准

这项研究是研究伦理审查委员会批准TCM-Integrated南方医科大学癌症中心。

同意

所有患者签署书面知情同意。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

主要由YL和JHL执行实验。古银,JKZ DYZ、FSC和XFZ进行了生物信息学分析。手稿被XHL起草。AML还参与设计实验和写作手稿。综述了手稿的作者在提交之前。

确认

这个项目是由中国国家自然科学基金(81872251和81872251号);广东省自然科学基金(2018号a030313730);广州科技项目(202002030075号);和总统基金综合医院中医(1201902004)。

补充材料

补充图传说:图S1。Unstained-isotype控制Hep3B (A)和图S2。smmc - 7721 (B)。SNHG17促进肝癌细胞入侵。(A)的代表图片transwell化验HuH-7细胞(放大100倍)。(B) transwell导致HuH-7细胞的定量数据。 。图S3。KEGG条件分布1037个基因改变(≥2倍的变化, )降价后的SNHG17 Hep3B细胞。图S4。分布的条件,包括分子功能,生物过程,和细胞成分,1037个基因改变(≥2倍的变化, )降价后的SNHG17 Hep3B细胞。图S5。的表达水平二(A)和TBCA TCGA-LIHC (B)和GSE102079 HCC数据集。图S6。的表达水平TDO2 (A)和PDK4 TCGA-LIHC (B)和GSE102079 HCC数据集。图S7。单变量和多变量Cox回归分析关于总体存活率SNHG17表达肝细胞癌。图S8。单变量和多变量Cox回归分析肝癌二表达的关于总体生存率。图S9。 Univariate and multivariate Cox regression analyses of PDK4 expression in HCC regarding overall survival. Supplementary tables: Table S1. The 1037 genes altered (≥2-fold change, )Hep3B细胞SNHG17击倒后,有三个重复的RNA序列。表S2。1037个基因改变KEGG术语的列表(≥2倍的变化, )降价后的SNHG17 Hep3B细胞。表S3。条款1037基因改变的列表(≥2倍的变化, )降价后的SNHG17 Hep3B细胞。表S4。SNHG17-related的重叠基因RNA-sequencing结果和肝细胞癌组织(TCGA-LIHC)。(补充材料)

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