全外显子组测序识别两个小说在UC患者突变与PSC和SSA有关

文摘

背景。病人诊断为溃疡性结肠炎(UC)与原发性硬化胆管炎(PSC)和固着锯齿状腺瘤(SSA)是罕见的。本研究旨在确定UC患者的潜在诱发基因突变与PSC和SSA有关。方法。从血液样本中提取DNA和组织SSA的样本,其次是全外显子组测序(韦斯)分析。利用生物信息学分析预测确定的deleteriousness变体。多重序列比对和守恒的蛋白质域分析使用在线软件。桑格测序是用于验证所确定的变体。确定突变基因的表达和诊断分析中执行GSE119600数据集(外周血样本PSC和加州大学)和GSE43841数据集(肿瘤样本SSA)。结果。在目前的研究中,共有842个单核苷酸变异(SNVs)在血液样本728个基因被确定。两种变体,整合素β4 (ITGB4)(c.C2503G;p.P835A)和粘蛋白3 (MUC3A)(c.C1019T;p.P340L),进行了进一步的分析。MUC3A与炎症性肠病有关。桑格序列血液中显示ITGB4突变是完全cosegregated韦斯在病人的结果。此外,一个变种,肿瘤蛋白质p53基因(TP53)(c.86delA;p.N29Tfs15)被发现在SSA的组织样本。在正常对照组相比,ITGB4在加州大学和PSC调节,MUC3A分别是调节和表达下调在PSC和加州大学,然后呢TP53在SSA表达下调。ITGB4和TP53有一个潜在的UC诊断价值,PSC和SSA。结论。目前的研究表明ITGB4(c.C2503G;p.P835A)和MUC3A(c.C1019T;p.P340L)突变可能是潜在的致病变种UC患者与PSC和SSA有关。TP53(c.86delA;p.N29Tfs15)突变可能与SSA有关这个病人。

1。背景

主硬化胆管炎(PSC)是一种慢性疾病,炎症和纤维化的内部和肝外胆管闭塞,从而导致胆汁郁积和肝纤维化1,2]。PSC与潜在的炎症性肠病(IBD),主要是溃疡性结肠炎(UC) [1]。没有有效治疗这种情况下,肝移植是治疗终末期患者的首选(3]。在西方国家,大约52 - 90%的加州大学(PSC患者并发4- - - - - -8]。与此同时,UC患者的数量,以及其他类型的炎症性肠病,在西方国家继续增加(9,10]。几个当前报告表明PSC患者与加州大学(PSC-UC)逐渐增加在一些欧洲人口(11]。PSC-UC患者的肠道细菌的参与是被广泛接受的12,13]。越来越多的证据表明,肠道失调和异常胆汁酸代谢产物参与PSC (14]。然而,PSC的致病的机制远未明朗。此外,患者PSC-IBD结肠癌的风险增加,胆管癌与炎症性肠病组相比单独(15]。

无柄锯齿状腺瘤(SSA)产生20 - 30%的结直肠癌(CRC)。SSA显示内镜特征诊断和监测提出了挑战。SSA越来越发现结肠切除术标本CRC患者。SSA与传统腺瘤在几个方面有所不同。他们出现在任何年龄,在年轻患者(代表5,6]。组织学检查它们的外观变化小的多数停留时间之前发育不良的发展。然而,一旦发育不良发展,SSA迅速进展CRC (7]。介绍英国被认为是负责“间隔”crc结肠镜检查间隔内出现(7]。遗传因素导致SSA的发展不是很好理解,但微卫星不稳定性(MSI)被认为是参与。Rajagopalan et al。16]450年HumanMethylation数组用于确定甲基化基因SSA与正常粘膜相比,紧随其后的是RNA序列。三个基因被甲基化和SSA表达下调,包括骨形态形成蛋白3 (BMP3),红细胞膜蛋白带4.1 3 (EPB41L3),胱硫醚beta-synthase (哥伦比亚广播公司)。使用一个定制的甲基化芯片,海滩等。17)确定32基因甲基化的介绍与正常粘膜和六个最有前途的候选人进行了免疫组织化学。

全外显子组测序(韦斯)被广泛用于探索罕见疾病的遗传机制(18- - - - - -20.]。本研究调查了UC患者与PSC和SSA有关。结果突变基因的遗传可能提供小说信息病理机制这种不寻常的情况。

2。方法

2.1。病人

本研究的目的,UC患者与PSC和SSA招募。UC的诊断是由于临床症状、内镜检查、和结肠粘膜活检。PSC的诊断是基于放射成像和肝脏活检。SSA的诊断是基于内镜特点和组织学研究。病人的外周血收集。韦斯基因组DNA提取。SSA的组织样本结肠镜检查活检也用于韦斯分析。我们的研究是研究伦理委员会批准的北京协和医学院医院(批准号2603,2898)。书面的知情同意是获得这个病人之前的研究。

2.2。外显子组捕获的分析

的基因组DNA提取血液样本按照标准程序。3μ克的基因组DNA分散了约200个基点,与适配器的结扎,放大了ligation-mediated聚合酶链反应(PCR)。合格的基因组DNA用于外显子组捕获和高通量测序。SureSelect XT图书馆准备工具被用来进行外显子组目标浓缩。捕获的图书馆被测序Illumina公司HiSeq X-Ten音序器paired-end 125 bp和平均覆盖率200 x [21]。

2.3。基本的生物信息的分析

FastQC和SeqPrep利用外显子组测序检测原始数据的质量。原始数据被过滤删除适配器,污染了读和劣质读通过SeqPrep和镰状,仍是干净的。外显子组测序清洁读取被映射到参考人类基因组序列(hg19) (http://hgdownload.soe.ucsc.edu/goldenPath/hg19/bigZips/)使用burrows - wheeler对齐(BWA)工具(http://bio-bwa.sourceforge.net/bwa.shtml),它可以做短读对齐参考基因组和支持paired-end映射。序列比对/地图(SAM)文件生成的。皮卡德工具(http://picard.sourceforge.net/)是用于马克和排除重复的读取。变异(单核苷酸变异(SNVs)、插入和删除)执行调用使用基因组分析工具包(GATK) [22]。

2.4。热点突变基因的功能注释

为了研究热点突变基因的生物功能,73年热点突变基因在基因本体论(去)分析了功能类别,在线孟德尔遗传在人(人类)和基因和基因组的京都百科全书(KEGG)生化途径使用GeneCodis3 (http://genecodis.cnb.csic.es/analysis)。

2.5。桑格测序验证的变体

系统过滤后,两个候选人变体ITGB4(c.C2503G;p.P835A)和MUC3A(c.C1019T;验证p.P340L)被选为变体。从病人基因组DNA制备。在寡核苷酸引物设计通过使用Primer-Premier 5.0(美国总理Biosoft国际,帕洛阿尔托,CA)。PCR分析和桑格测序被执行。放大过程中15分钟在95°C紧随其后40 10秒的周期在95°C, 30秒55°C, 32秒72°C,在95°C和15秒,60秒60°C和15秒在95°C扩展。PCR产品用于Sanger测序。

2.6。在计算机分析

多序列比对ITGB4和TAS2R46在不同物种进行使用在线工具(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/cobalt/cobalt.cgi?LINK_LOC=BlastHomeLink)。此外,保守域搜索服务(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgi)是用来确定保守蛋白质域。

2.7。表达和突变基因的诊断分析

GSE119600数据集(外周血样本,包括45 PSC病例中,93例UC病例,和47名正常对照组)和GSE43841数据集(肿瘤样本,包括6 SSA 6例和正常对照组)被用于表达和突变基因的诊断分析。ROC分析被用来评估突变基因的诊断价值。突变基因的表达结果框图所示。

3所示。结果

3.1。临床表现

目前的研究中,一位男性患者(63岁)被诊断为加州大学与PSC和SSA并纳入研究。他腹泻带血,下腹部疼痛在入学前8年。在结肠镜检查检查,弥漫性水肿、侵蚀和瘀点被发现在整个结肠和直肠。UC的诊断是根据临床、内镜和组织学数据。扁平息肉的大小0.6厘米的盲肠中检测并切除(图1)。SSA的组织学诊断是根据隐窝的锯齿状增生和基底扩张(图2)。PSC是诊断基于放射图像(图3)和肝脏活组织检查(图4(一))。组织学检查显示中性微脓肿的隐窝和单核细胞和浆细胞浸润在固有层(图4 (b))。图4(一)揭示洋葱据变化,浆细胞、淋巴细胞浸润和分散与纤维化和pseudolobulation嗜酸性粒细胞。两个门户领域增生性小导管。

3.2。遗传和计算机分析

基因组DNA样本在病人的血液样本进行了分析。总共842个单核苷酸变异(SNVs) 728年基因被确定。其中,26个基因有三个或更多的罕见的错义突变,和47个基因有两个罕见的错义突变。根据韦斯在病人和随后的桑格测序结果,6 SNVs, c。C2503G突变(从P替换)ITGB4(Chr17: 73736495), c。C1019T突变(P L替换)MUC3A(Chr7: 100550438), c。G418C突变(替换从D H)抗原,c。C40664T突变(P L替换)MUC16,c。T869A突变(替换从F Y)TAS2R46和c。C3414A突变(替换从D E)MUC5B可能与加州大学与PSC和SSA有关。在病人的组织样本诊断为SSA,TP53突变(c.86delA;p.N29Tfs15)(Chr17: 7579710)确认。有趣的是,的错义突变ITGB4,MUC16,TP53 CRC的肿瘤组织中发现癌症基因组图谱(TCGA)数据集(包括471 CRC 41例和正常对照组)。这是建议的突变ITGB4,MUC16,TP53 SSA和CRC显著相关(补充图1)。

3.3。73年热点突变基因的功能注释

在补充图2基于GO, KEGG,人类富集分析,TAS2R31,TAS2R46,TAS2R43明显丰富味觉转导(罗斯福= 0.005854)。MUC3A与炎症性肠病11(罗斯福= 0.004677)。MUC5B与肺纤维化特发性(罗斯福= 0.013961)。抗原与严重的皮肤不良反应和(罗斯福= 0.028276)spondyloarthropathy(罗斯福= 0.028276)。ITGB4参与表皮松解大疱单纯形(罗斯福= 0.008169)。

3.4。在计算机分析

c。C2503G突变ITGB4p.P835A导致蛋白质的变化。此外,c。C40664T突变MUC16p.P13555L导致蛋白质的变化。此外,它是高度保守的跨多个物种,包括人类,解剖,亩骶,羊属白羊座,Castor黄花(图5)。此外,氨基酸在13555的位置MUC16蛋白质序列是位于海洋领域,它是高度保守的跨多个物种,包括人类,黑猩猩,Cricetulus将,Eumetopias jubatus,Theropithecus狒狒(图6)。

3.5。桑格排序候选致病变种

为了进一步证实了c。C2503G突变加州大学associated with PSC and SSA, Sanger sequencing was performed on the patient. The results demonstrated that the c.C2503G mutation inITGB4完全与病人招募cosegregated韦斯(图7)。

3.6。表达和突变基因的诊断分析

首先,我们调查的表达ITGB4和MUC3A在加州大学和PSC的外周血GSE119600数据集和的表达TP53SSA GSE43841数据集(图的肿瘤8)。结果表明,ITGB4在加州大学和PSC调节,而在正常控制。MUC3A在加州大学调节在PSC和表达下调,而正常对照组。TP53在SSA表达下调,而正常对照组。以上建议突变基因可能与基因表达有关。第二,我们进行ROC分析评估的诊断价值ITGB4,MUC3A,TP53(图9)。中华民国结果表明,AUC的ITGB4和TP53超过0.6,这表明他们已经UC的诊断价值,PSC和SSA。

4所示。讨论

患者被诊断为加州大学与PSC和SSA临床上罕见。加州大学目前影响超过350万人在欧洲和北美23]。复发的疾病,主要症状复发期间腹泻、直肠出血和腹痛24]。大约每20 IBD受到PSC患者,慢性胆管疾病的特点是闭塞的纤维化。这是一个无法治愈的,进步的条件与胆管癌和结肠癌的风险增加25,26]。目前,加州大学遗传机制与PSC发病机理仍有待阐明。之前报道,大卫Ellinghaus小说确定了两个风险位点,35 G protein-coupled受体(GPR35)和转录因子4 (TCF4),在全基因组水平的意义。GPR35显示关联在加州大学和PSC,而TCF4代表一个PSC风险位点与加州大学(27]。韦斯技术是一种有效的方法来识别潜在的致病基因疾病表型(28]。在目前的研究中,韦斯进行识别潜在的致病基因的病人被诊断为加州大学与PSC和SSA有关。两个突变(c。C2503G c.C1019T)ITGB4和MUC3A基因,分别被发现与加州大学与PSC和SSA有关。MUC3A与炎症性肠病有关。此外,桑格测序验证ITGB4突变的病人。

我们的结果证明了至关重要的作用MUC3A在加州大学与PSC和SSA的发展。黏蛋白分为11个包围的黏蛋白和分泌黏蛋白。类似于MUC3A, MUC1 MUC3B、MUC4 MUC12, MUC13, MUC15, MUC16, MUC17 MUC20, MUC21都包围的黏蛋白(29日]。膜结合黏蛋白分享守恒的领域,如海胆精子蛋白肠激酶和微笑地(海)域或表皮生长因子(EGF)。由于其定位在细胞表面和结构,它们可能参与细胞信号,cell-matrix,和相互作用,调节生物属性在正常和病理条件下(30.]。MUC3A位于7号染色体的时候和17种氨基酸的串联重复序列分为膜相关粘蛋白(31日]。MUC3A包括两个细胞外cysteine-rich表皮生长因子以域可能涉及细胞增殖通过生长因子(31日]。不良预后与异常高MUC3A表情一直在研究乳腺癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌、阑尾的,和前列腺癌32- - - - - -37]。齐默等人发现的异常表达MUC2和MUC3Menetrier病在缓解胃上皮的加州大学(38]。之前的研究报道,b - raf protooncogene丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF),喀斯特protooncogene GTPase (喀斯特)突变,是早期分子改变锯齿状损伤和互斥在结直肠肿瘤16,17]。在目前的研究中,基因突变(c.C1019T;p.P340L)MUC3AUC患者的基因检测与PSC和SSA有关。此外,MUC3A分别是调节和表达下调PSC和UC患者的外周血。这是建议的突变MUC3A可能与它有关的表达。有趣的是,ITGB4有一个潜在的加州大学和PSC的诊断价值。此外,MUC3A是高度保守的在不同的物种,包括人类,羊属白羊座,狐阿勒克图,Theropithecus狒狒,Octodon八。MUC3A丰富的维护胃肠道上皮细胞和细胞外基质的结构组成和与炎症性肠病有关。因此,该MUC3A突变可能被认为是一个候选药物分子在加州大学与PSC和SSA的发病机理。

微卫星是短串联重复序列,发现整个人类基因组(39]。肿瘤组织与正常组织相比,微卫星改变微卫星的长度的插入或删除重复单位,称为微卫星不稳定性(MSI) [40]。众多研究表明,MSI是由缺陷引起的错配修复(MMR)基因与肿瘤发生密切相关(41,42]。MSI已临床应用作为一种重要的分子标记对CRC的预后和辅助治疗的发展,用于协助筛选林奇综合症(43]。SSA股分子特性和结肠肿瘤MSI和甲基化表型,说明这些病变是前兆,进步通过锯齿状的瘤形成通路。但SSA的发病机制的基因突变是需要完全澄清。作为整合素家族的一员,ITGB4通常与整合素形成6实现其生物功能和整合素分子也可以配合受体酪氨酸激酶(rtk)调节下游信号通路。最近的研究表明,ITGB4中扮演了一个重要的角色在促进肿瘤发生在前列腺癌(44],乳腺癌[45),胃癌46),和肺鳞状细胞癌(47]。在目前的研究中,基因突变(c.C2503G;p.P835A)ITGB4UC患者的基因检测与PSC和SSA有关。此外,ITGB4是调节在加州大学和PSC患者外周血。这是表明突变ITGB4可能会影响它的表达。突变是参与结肠癌的发病机制48]。ITGB4包括人类在内的不同物种之间的基因是高度保守的,解剖,亩骶,羊属白羊座,Castor黄花。因此,ITGB4突变可能被视为另一个候选药物分子在这个病人的发病机制。

此外,一个变种,TP53(c.86delA;p.N29Tfs15)被发现在病人的组织样本诊断出患有SSA。此外,TP53在肿瘤的SSA表达下调。这应该是变异的TP53的表达水平可能与TP53。值得注意的是,TP53SSA的潜在诊断价值,这是一种诊断SSA的生物标志物。TP53扮演着一个重要的角色在细胞衰老和细胞凋亡与受损基因(49]。之间的联系TP53突变和IBD-associated CRC报道(50]。更高的频率TP53突变在UC-CRC而零星的CRC。的频率的增加TP53胆汁的PSC患者恶性肿瘤已被证实。此外,锯齿状腺瘤的子集TP53突变。我们的研究表明,TP53(c.86delA;p.N29Tfs15)突变可能与疾病进展相关的加州大学与PSC和SSA有关。

总之,突变ITGB4 (c.C2503G;p.P835A)和MUC3A (c.C1019T;p.P340L)可能使UC患者PSC和SSA。MUC3A与炎症性肠病有关。这些发现可能揭示了高度的遗传异质性UC患者与PSC和SSA有关。此外,TP53(c.86delA;p.N29Tfs15)可能被视为一个风险诊断因素对病人SSA发达。未来的工作将提高对这种疾病的理解。然而,本研究的一个限制。首先,样本容量很小。更大的UC患者的外周血和肿瘤样本与PSC和SSA需要进一步分析。第二,确定突变进一步需要验证在结肠肿瘤或癌前病变。第三,在体外研究中需要进一步验证突变引起的分子生物学变化,如细胞增殖、去分化,肿瘤发生表型的肠上皮细胞系或动物模型。第四,分析肠道失调和微分代谢物在PSC进一步需要研究。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的罕见疾病研究中心,中国医学科学院,北京,中国(批准号2016 zx310174-4,吴董),和北京协和医学院(批准号2019 zlgc0503)。

补充材料

补充图1:突变基因的分布(ITGB4,MUC16,TP53)在SSA和CRC。补充图2:显著富集的条款和KEGG通路73热点突变基因。现货的大小表示项突变基因在术语或KEGG途径,丰富和现货的颜色表明罗斯福/显著性水平的丰富pathwasys或条款。(补充材料)

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