AICAR-Induced AMPK活化抑制中的NF -B途径减弱肝损伤和纤维化BDL老鼠

文摘

背景。评估活化蛋白激酶(AMPK)介导的信号和NF -κB-related炎症通路导致胆汁郁积的疾病在胆管结扎(BDL)大鼠模型的慢性胆汁淤积和验证5-Aminoimidazole-4-carboxamide1——的保护作用β-D-ribofuranoside(爱卡)对肝脏损伤和纤维化cholestasis-related引发的炎症。方法。动物被随机分为三组:sham-operated集团BDL集团和BDL +爱卡组。淤胆型引起的肝损伤是常见的BDL。两周后,大鼠在BDL +爱卡集团开始接受爱卡治疗。肝脏病理学检查了苏木精和伊红())和小天狼星红染色和羟脯氨酸测定进行评价肝硬化的严重程度。实时聚合酶链反应和免疫印迹进行RNA的RNA基因表达和蛋白质的水平,分别。结果。BDL组显示肝损伤就是明证组织学变化和高程在血清生化药剂,ductular反应,纤维化和炎症。的mRNA表达规范NF -κB炎性细胞因子如TNF -α,il - 1βTGF -β的蛋白质中的NF -κB, P100, P52调节BDL老鼠的肝脏。爱卡的BDL老鼠与政府可能诱发AMPK活化抑制中的NF -κB途径减弱肝损伤和纤维化BDL老鼠。结论。BDL模型肝淤胆型损伤导致枯氏细胞的激活和招聘的免疫细胞可能通过激活启动炎症反应的NF -κB通路。的AMPK激活爱卡显著缓解BDL-induced在大鼠炎症主要抑制中的NF -κB通路,从而防止BDL引发的肝损伤和纤维化。

1。介绍

胆汁郁积的定义是减少胆汁流由于内部或肝外胆管梗阻或受损的肝细胞分泌。这发生在一系列的慢性肝脏疾病,如原发性胆汁性肝硬化(PBC) (1)和原发性硬化性胆管炎(PSC) [2),导致肝功能异常,肝纤维化,最终失败。这些淤胆型疾病很难治疗有效和移植需要与门脉高压晚期或肝功能衰竭(3]。

胆管结扎(BDL)是一种实验动物模型肝外胆管阻塞,需要肝内小胆管组织的衍生物伴随着白细胞浸润和随后的纤维化(4]。BDL模型广泛应用于淤胆型疾病的实验研究5]。

慢性淤胆型疾病的早期研究集中在bile-acid-induced肝细胞损伤和凋亡6]。近期作品强调了炎症的作用在这些疾病的病理生理学。炎症引起的保留胆汁酸被认为发挥重要作用的发展为终末期肝脏疾病(7]。Cholangiocytes的胆管上皮细胞可以分泌细胞因子和趋化因子,随后激活枯氏细胞及免疫细胞发炎肝组织(8]。它也知道。在慢性炎症,cholangiocytes扩散并激活肝星状细胞导致的肝纤维化的发生和发展9]。然而,这些疾病的分子机制和病理变化还不清楚。

核因子kappaβ(NF -κB)是氧化应激和炎症反应的主要监管机构10]。它扮演了一个中央监管作用,各种细胞因子的表达参与肝纤维化的发生(11]。NF -κB是维持细胞溶质的活性,但不同的刺激能引起我κB磷酸化(12]。活跃的NF -κB随后可以进行从胞质核激活转录的基因,包括il - 6、TNF -α,il - 1β,进气阀打开,参与炎症反应,导致细胞损伤。活化蛋白激酶(AMPK)的上游蛋白质NF -κB是一个关键的信号高分子和公认的关键细胞代谢传感器保持ADP / AMP / ATP的水平(13]。据报道,激活AMPK可以抑制NF -κB信号通过其下游目标分子如SIRT1, Forkhead盒O (FOXO)和过氧物酶体proliferator-activated受体共激活剂1α(PGC-1α),随后降低炎症因子的表达14]。最近,AMPK吸引了研究者的注意其潜在作用在细胞信号传导和细胞极性的规定,纤维化,胆汁酸体内平衡在淤胆型肝炎15]。5-Aminoimidazole-4-carboxamide1 -β-D-ribofuranoside(爱卡)是一个音箱模拟,从而激活AMPK和增加AMP / ATP比在细胞和模仿。据我们所知,很少有报告的影响长期管理AMPK-agonist爱卡在慢性胆汁淤积引起的肝脏炎症16]。此外,增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路在真核细胞是一个无处不在的和重要的信号通路调节细胞增殖、分化、凋亡、应激反应和被报道与NF -的激活密切相关κB通路(17]。

在这项研究中,我们分析了肝脏的炎性细胞因子的变化BDL老鼠的贡献来确定BDL-triggered肝纤维化的炎症。我们专注于AMPK-mediated信号的影响和NF -κB通路以及MAPK-related信号在淤胆型肝炎和评估爱卡对肝损伤的保护作用和纤维化cholestasis-related引发的炎症。

2。材料和方法

2.1。动物

24岁男性的雄性SD (SD)大鼠中4 - 6周(体重150 - 200克)是用于当前的研究。老鼠被安置环境温度恒定的条件下(22°C),湿度,12 h光/暗周期。老鼠被喂食商业饮食(盟军的食物)。本研究通过西安交通大学实验动物保健委员会。

2.2。胆管结扎

7天后,老鼠被均匀地分为三组:Sham-operated集团BDL集团和BDL +爱卡组。Sham-operated老鼠受到虚假的手术,无胆管结扎。整整BDL和BDL +爱卡老鼠,异氟烷麻醉下进行手术与0.4升/分钟(2%异氟烷氧流)。短暂,双重结扎胆总管和完成在中点进行切割。三组操作标准老鼠老鼠维持商业饮食和水随意。

2.3。爱卡管理

两周后手术,老鼠BDL +爱卡组开始接受爱卡治疗2周皮下注射(160毫克/公斤·天,0.5毫升生理盐水稀释)。老鼠在BDL组0.5毫升生理盐水同时皮下注射。

2.4。血清和肝组织准备

BDL 4周后,大鼠被吸入麻醉乙醚,随后麻醉维持的腹腔内注射氯胺酮(10毫克/ 100克体重)和甲苯噻嗪(0.1毫克/ 100毫克体重)。两毫升血液从下腔静脉。离心分离后,得到血清用于肝功能等生化指标的检测。所有的老鼠被血液诱导法牺牲。部分肝组织收集和固定在4%缓冲甲醛和嵌入在石蜡组织学分析或快速冷冻和储存在-80°C。

2.5。组织病理学研究

肝脏组织学评估在5μm石蜡切片苏木精和伊红染色())或天狼星红染色。图片拍摄Lecia DFC 490数码相机。结果证实了两个人的观察家。

2.6。羟脯氨酸测定

4周后的羟脯氨酸测定进行造型的三组来确定胶原蛋白沉积在肝脏(羟脯氨酸测定设备;Sigma-Aldrich)。简而言之,样本水解后3小时以内的120°C的野猪tritum。样本离心机和上层清液被转移到96 -孔板。分析试剂随后被添加到井和孵化60°C为90分钟。羟脯氨酸浓度决定通过比较样品的吸光度标准曲线在560海里。

2.7。RNA分离和定量实时PCR (qPCR)

从大鼠肝组织总RNA的提取与执行RNeasy工具包(试剂盒,瓦伦西亚,CA)根据制造商的指示。1000 ng的互补脱氧核糖核酸是反向转录RNA使用一个表达载体上标第一个链合成系统。量化的mRNA表达是由定量实时PCR (qPCR)使用步骤1 + qPCR平台(应用生物系统公司)。正向和反向引物的序列表列出了所有的基因1。

2.8。西方免疫印迹分析

冷冻肝组织粉和溶解提取缓冲(50毫米Tris-HCl (pH值7.4),1毫米EDTA, 1%钠脱氧胆酸盐,1% Triton X,和150毫米氯化钠)和细胞溶解冰1 h,然后离心机在14000 rpm 15分钟,4°C。20微克的水溶性肝组织中提取10% sds - page凝胶进行了分析。凝胶是electroblotted Hybond-P上额外的硝化纤维膜(Amersham生物科学)和阻塞的1 h 22°C TBST包含5%的脱脂奶粉。阻塞后,膜与抗体(AMPK,我探索κB, P100, P52 STAT3、ERK和物;细胞信号技术,Inc .) TBST含有5%牛血清白蛋白在一夜之间在4°C,其次是二次抗体(antirabbit或antimouse;σ)1 h 22°C。免疫反应性的乐队是由化学发光检测(超级信号西毫微微和皮科;热科学)。膜也探讨了GAPDH抗体加载控制。

2.9。数据分析和统计

定量数据被表示为平均值±标准误差方差/√。统计分析控制和治疗组之间进行使用SPSS 19.0的学生的学习任务。P值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。爱卡组织学改善肝脏炎症和纤维化

二十动物存活实验周期的持续时间,和老鼠受到BDL展出黄疸和减肥(虚假的群:353±22.5 g, BDL组:314±18.5 g, BDL +爱卡组:321±23.8 g, P < 0.01)。肝脏组织学结果显示正常肝组织学结构sham-operated组(图1(一)),而有大面积的实质坏死和炎性细胞浸润BDL老鼠(图1(b))。此外,新成立的多个数字胆管观察门户地区扩展到邻近的肝实质。小天狼星红染色正常出现在sham-operated老鼠(图1(d))和显示广泛的地区的纤维化BDL老鼠(图1(e))。BDL +爱卡的肝脏组织学结果显示改善,表现出数量减少的新成立的胆管,减少炎症细胞浸润(数据1(c)和1(f))。BDL老鼠与虚假的组织羟脯氨酸含量显著增加(P < 0.01)。管理爱卡减毒的肝纤维化程度的羟脯氨酸含量的减少BDL +爱卡(图组(P < 0.01)1(g))。

3.2。爱卡可以稍微改善受损的肝脏功能

BDL大鼠的肝功能严重受损。总胆红素(TB)(25.3倍,P < 0.01),丙氨酸转氨酶(ALT)(1.6倍,P < 0.01)、天冬氨酸转氨酶(AST)(1.7倍,P < 0.05),谷酰基转肽酶(GGT)(8.2倍,P < 0.01),白蛋白(铝青铜)(0.7倍,P < 0.05)显著增加而sham-operated老鼠。管理的爱卡BDL老鼠后,上述生物指标略有反弹,结核病和铝青铜减少了0.5和1.3倍,分别而AST、ALT、GGT显示没有明显变化(数据2(一个)- - - - - -2 (e))。

3.3。相关的炎性细胞因子的变化和目标基因BDL鼠模型

的mRNA表达规范NF -κ炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α2.6倍(P < 0.01), il - 1β1.8倍(P < 0.05), TGF -β4倍(P < 0.01),增加BDL老鼠比虚假的老鼠(数字3(一个)- - - - - -3 (c))。此外,经典之中NF -κB特定的目标基因,如CCL19(2.0倍,P < 0.01)和CCL21(6.5倍,P < 0.01),也增加了BDL老鼠(数字3 (j)和3 (k))。CD68、巨噬细胞炎症标记在BDL老鼠增加了2.5倍(P < 0.01),有一个明显的upregulation肿瘤坏死因子超家族成员基因如CD40(1.7倍,P < 0.01)和CD40配体(1.9倍,P < 0.01)在BDL老鼠的肝脏(数字3 (d),3 (g),3 (h))。此外,辅助T 17效应细胞细胞因子,如IL17a(3.2倍,P < 0.01)和IL-21(4.1倍,P < 0.01),增加BDL鼠肝脏(数字3(我)和3 (e))。此外,IL-23表达式显示没有变化的三个组(P > 0.05)(图调查3 (f))。

3.4。通过激活AMPK爱卡抑制NF -κB途径减弱肝损伤和纤维化BDL老鼠

NF -κB激活可以通过规范中的通路,诱导我κB, P100, P52表达式测试来评估这些通路的活性,分别。结果表明,P-AMPK / AMPK比率和导出κB /我κB比率增长了2.6倍(P < 0.05)和2倍(P < 0.05)和P100(18倍,P < 0.01)和P52(130倍,P < 0.01)水平急剧增加BDL老鼠。BDL +爱卡老鼠,P-AMPK / AMPK比率增长了2.56倍,但》κB /我κB比率(0.84倍,P < 0.05)和P52(0.5倍,P < 0.01)降低显然与BDL老鼠相比,虽然P100保持不变(数字4(一)-4(d))。此外,与BDL老鼠相比,肿瘤坏死因子-α0.5倍(P < 0.01), il - 1β0.6倍(P < 0.05), TGF -β0.51倍(P < 0.01)降低BDL +爱卡的老鼠,和CD68显著下降(P < 0.05), CD40 0.78倍(P < 0.05), IL17 0.78倍α0.5倍(P < 0.05), IL-21(0.6倍,P < 0.05),和CCL19(0.7倍,P < 0.01),而CD40配体和CCL21保持不变(图3)。

信号传感器和激活的转录3 (STAT3)途径广泛报道调节炎症和增殖,我们进一步指出,STAT3磷酸化是增长了2.3倍BDL老鼠比虚假的大鼠(P < 0.01)和总STAT3蛋白水平增加了1.5倍(P < 0.05)。BDL +爱卡老鼠,似乎没有STAT3的表达变化与BDL老鼠(数字4(e) -4(g))。MAPK家族也被证实是密切相关的增殖和活化肝星状细胞。我们发现phosphor-ERK、phosphor-JNK和p38 MAPK增加了2.4,2.1,和3.2倍BDL老鼠相比sham-operated大鼠(P < 0.01),而没有统计学意义在磷/总比表达这些指标在BDL +爱卡老鼠(数字4(h) -4(p))。

4所示。讨论

NF -κB是一个无处不在的转录因子,激活多种细胞因子和促分裂原被认为是基因调控的重要炎症,对感染的反应,和压力(18]。的信号通路调节NF -κB激活可以分为规范和不在经典里的通路。在目前的研究中,我们发现高表达的导出κB /我κB比率,P100, p52规范化的重要信号蛋白和不在经典里的通路,在BDL老鼠。此外,特定的经典之中NF -κB目标基因CCL19和CCL21有较高表达在BDL老鼠的研究中,表明该规范和经典之中NF -κB通路发挥重要作用在慢性淤胆型疾病的发生。

最近,据报道,AMPK抗炎蛋白起着重要的作用在调节细胞能量体内平衡(19),其天然配体爱卡展品抑制性影响免疫反应在许多炎症动物模型(20.]。目前的研究表明,NF -κB信号介导肝损伤和纤维化BDL老鼠,因为它已经表明,AMPK和NF -κ在肝损伤(B信号具有密切的关系21]。因此,爱卡是用来激活AMPK探索AMPK和NF -的底层机制κB在肝损伤和修复研究中。有意义的,在管理的爱卡BDL老鼠,mRNA表达结果显示NF-kB炎性细胞因子如TNF -α,il - 1β,TGF -β明显下降而BDL老鼠。此外,蛋白质P52和特定的目标基因CCL19(2.0倍,P < 0.01)和CCL21中的NF -κB下降明显与BDL老鼠相比,这表明NF -κB通路(更可能是经典之中)是抑制可能与这些经典pathway-related炎症因素。这些发现表明AICAR-activated AMPK信号在肝细胞可以抑制NF -κB,主要不在经典里的通路,减轻肝脏炎症和纤维化,可能是有益的治疗肝损伤或肝硬化引起的胆汁郁积的肝脏疾病。类似的研究报道,姜黄素的表达AMPK增加和减少NF -κB蛋白在糖尿病小鼠肝脏减轻肝脏功能障碍(22),它已经表明,AICAR-induced激活AMPK可以改善肝脂肪变性和高胆固醇血症与高TSH水平亚临床甲状腺功能减退患者(23]。此外,组织学发现在爱卡+ BDL老鼠显示新成立的胆管数量减少,减少炎症细胞浸润,而结核病和铝青铜等生物学指标已经稍微恢复与BDL老鼠相比,这进一步表明,爱卡提供受伤的肝脏在细胞水平上显著的好处。

先前的研究表明,MAPK信号通路参与肝纤维化的形成是通过调节肝星状细胞(HSC)激活、增殖和凋亡。细胞外信号调节激酶(ERK) c-Jun n端激酶(物),和p38 MAPK的家人很重要24]。此外,不同刺激因素作用于相关受体的HSC激活MAPK信号通路(25]。据报道,MAPK和NF -κB通路有协同效应CCL4-induced肝纤维化(26]。此外,研究表明,AMPK活化与爱卡抑制心脏成纤维细胞生长和增殖,抑制ERK和AMPK之间的相互作用有关27]。我们的研究发现phosphor-ERK的表达,phosphor-p38, phosphor-JNK显著增加BDL老鼠但除了P-JNK / JUK比率的表达是增长了1.6倍BDL老鼠比虚假的老鼠。没有重大变化的三个激酶爱卡管理后,在我们的研究中,这表明MAPK通路在肝损伤可能不能发挥作用引起的响应中BDL爱卡治疗,这是专门针对AMPK。此外,这可能归因于复杂的过程之间HSC的活化和肝纤维化的形成,因为它涉及多个信号通路和细胞因子。因此,机制的激活AMPK减少肝损伤可能是复杂的,需要进一步的调查解释更具体的机制。

众所周知,巨噬细胞在炎症反应和HSC发挥关键作用和肝脏fobrosis淤胆型肝炎,可以诱导巨噬细胞浸润HSC扩大炎症的影响。我们的研究结果显示,信使rna表达的巨噬细胞标记CD68和炎性细胞因子如TNF -α和il - 1β高架BDL老鼠的肝脏,与严重的肝坏死、炎症细胞浸润、纤维化BDL老鼠(图1)。此外,炎性细胞因子TNF -α,il - 1β,TGF -β,以及CD40 IL17a IL-21,和CCL19规范化和经典之中NF -密切相关κB通路。与爱卡政府后,CD68表达有显著下降以及在这些相关的炎性细胞因子。肝脏组织病理学,受伤的显示显著改善和恢复。这些发现表明,爱卡可以减少肝损伤通过抑制炎症反应与上述各种途径有关。此外,最近的研究表明广泛的表达CD40肝脏炎症性疾病,包括同种异体移植物排斥反应、自身免疫性疾病和病毒性肝炎(28,29日]。同样地,我们发现一个增强表达CD40、CD40L BDL老鼠的肝脏和降低CD40在BDL +爱卡老鼠,促使B细胞相关炎症反应,也参与BDL模型中肝损伤和在BDL +爱卡老鼠松了一口气。

另一个炎症细胞因子,IL-17, T细胞密切相关,主要来自17辅助T细胞,起着重要的作用在肝脏疾病(慢性炎症30.]。研究表明,IL-17刺激枯氏细胞表达炎性细胞因子il - 1β肿瘤坏死因子-α细胞因子il - 6, profibrogenic TGF -β在BDL老鼠31日]。我们的研究证实IL-17a mRNA的表达增加BDL鼠模型。另外,IL-17可以直接刺激胶原蛋白生产通过STAT3在肝星状细胞激活(31日],STAT3也建议发挥保护作用在肝脏增强肝细胞再生(32]。我们发现增加表达的phosphor-STAT3 BDL老鼠,但P-STAT3三组/ STAT3比率保持不变,这表明STAT3可能没有直接回应cholestasis-related肝损伤以及提高纤维化。

最近,经典之中NF -的影响κB信号得到了更多的关注在炎症的研究中,其中许多已经表明,经典之中NF -κB通路调节Th17细胞的病理效应函数和召回响应autoreactive T细胞(33,34),导致生产异常的趋化因子和炎症细胞招聘,导致过度慢性组织损伤和炎症(35]。我们的实验结果表明,激活AMPK的爱卡,肝损伤可以缓解炎症的抑制中的NF -κB通路,这表明AMPK有望成为一种新的目标药物干预淤胆型疾病,爱卡可以发挥保护作用BDL-induced肝损伤和纤维化。通过AMPK AICAR-mediated抗炎作用信号是众所周知的,但有更少的研究在爱卡inflammatory-related肝脏疾病,如中国人民银行和PSC。类似的研究证实,爱卡治疗可以减弱LPS-induced ROS-NFκB信号、免疫反应和肝损伤小鼠模型(21]。视网膜变性的另一项研究发现,AMPK活性通过视网膜炎症和神经保护在爱卡的后续功能抑制NF -κB在视觉功能具有保护作用[36]。因此,爱卡的策略来激活AMPK信号可以提供替代当前的临床方法抑制肝脏疾病的炎症和免疫反应。然而,爱卡在肝纤维化的确切机制需要进一步研究更具体的实验干预措施。

总之,我们的结果表明,肝细胞和胆管损伤肝胆汁郁积的BDL模型激活NF -κB通路,导致持续的炎症反应。此外,BDL-induced肝纤维化的治疗与爱卡,激活AMPK可能抑制中的NF -κB途径以及相关的炎症反应,保护肝功能,表明AMPK有望成为新的目标为inflammatory-related肝病药物干预,爱卡可能是一个潜在的治疗以防止肝损伤应力或炎症。

数据可用性

技术附件,统计代码,数据可从相应的作者:huliangshuo1983@hotmail.com。

同意

参与者给知情同意进行数据共享。

的利益冲突

Haoyang竺Yichao柴,Dinghui盾,娜娜张闻堰,陶妈妈,易Lv, Rongqian Wu Liangshuo胡锦涛没有利益冲突的披露或财务关系。

确认

作者想感谢所有的医学生和医生的参与所有试验和工作人员在国家地方联合工程研究中心精密手术和再生医学的帮助和设施进行这项研究。这项工作是支持由教育部创新团队发展计划(没有。IRT1279)和中国国家自然科学基金(没有。81470896)。

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