文摘
自身免疫性肝炎(AIH)是一种免疫介导的肝损伤。的确切病因学AIH仍未知但目前的证据表明,遗传和环境因素都参与其中。在外围自我耐受性分解,具体功能受损+调节性T细胞在效应细胞抵抗抑制组织水平似乎发挥重要作用在AIH免疫发病机理。AIH主要是T淋巴细胞驱动的疾病但B淋巴细胞也参与了免疫病理反应。先天免疫细胞是至关重要的在最初出现疾病和他们的反应是紧随其后的是自适应T (Th1、Th17细胞毒性T细胞)和B细胞肝组织学和外周血血清学反应证明了这一点。标准治疗方案包括类固醇和免疫抑制药物导致全球免疫抑制需要终生治疗有许多副作用。生物治疗已经尝试但缓解持续时间是短暂的。未来方向AIH的诊断和治疗应该遵循“组学”和免疫学的个别患者和临床医生应该致力于为患者提供个性化医学。细胞疗法如注入自体、抗原,liver-homing调节性T细胞恢复肝脏免疫耐受可能很快成为一个潜在的未来AIH患者治疗。
1。背景
自身免疫性肝炎(AIH)是一种免疫介导的肝脏疾病;然而其精确触发和底层机制AIH的发展还没有完全理解虽然遗传,饮食和环境因素似乎发挥重要作用。AIH特点是生化反应的存在血清转氨酶水平升高,组织学检查接口肝炎和浆细胞的存在,通过增加血清免疫球蛋白G的水平(免疫球蛋白)的反核抗体(ANA)升高或anti-smooth肌肉抗体(ASMA),肝脏可溶性抗原(SLA)和anti-actin或anti-liver-kidney-microsomal抗体(anti-LKM) [1- - - - - -3]。1型AIH更常见于成年人和血清学特征,在大约65%的患者中,安娜的存在或与免疫球蛋白升高(ASMA4]。2型AIH常见于儿童和特点是高架anti-LKM抗体的存在与免疫球蛋白升高(5]。
AIH的流行似乎世界不同地区基于民族起源。来自英国的一份报告(6]表示发生率是每100000居民,而3点患病率估计每100000人在欧洲(10至177]。
AIH可以影响任何年龄组(8]。它是更常见于女性3.5比1的比率(9]和与其他自身免疫性疾病如腹腔疾病,血管炎,和自身免疫性甲状腺疾病(8,10]。AIH的临床严重程度和结果似乎不同种族的人群。非洲裔AIH患者更倾向于肝硬化指数表示相比的北欧血统。病人的亚洲、阿拉伯和非洲起源提出了疾病与胆汁郁积的特性(包括血液检查和组织学)在年轻的时候,他们不太可能对标准免疫抑制治疗(11,12]。我们目前的数据表明,病人从亚洲带来更严重黄疸在老年和anti-SMA积极性在英国(亚洲患者相比是少13]。这些民族起源的差异可能是由于不同的遗传、饮食和环境条件。
在一些患者中,AIH可以与其他自身免疫性胆道疾病,如原发性胆汁共存胆管炎(中国人民银行)或原发性硬化性胆管炎(PSC),也称为重叠综合征(14]。耐火材料或难治疗AIH患者应该评估潜在的未确诊的重叠综合征。
2。病因学
AIH的发病机制是一个复杂的过程,确切的病因学还不知道尽管遗传和环境因素发挥着重要的作用[15]。AIH可以发生在个体遗传易感性,谁也暴露于环境因素(16]。可能病毒感染或环境毒素能改变肝细胞抗原表位,这可能会引发免疫反应,可能通过分子拟态(16]。
2.1。基因联系在AIH
主要组织相容性复合体(MHC)已被广泛研究,尽管各种MHC等位基因的确切作用还没有完全清楚,相信特定等位基因增强自身免疫反应增强抗原的免疫原性,从而引发了强烈的T细胞反应。AIH的遗传关联研究大多数是人类白细胞抗原(HLA)等位基因和相关的最常见的HLA位点HLA DR4和DR3 [18]。HLA是主要的风险因素,对于1型AIH高加索北部欧洲成年人和与不良预后相关19,20.]。HLA是一个次要但独立的危险因素在同一人口(19,20.)和HLA DR4亚型的存在()与不太严重的疾病有关,复发的频率较低,在老年患者(20.]。最近荷兰AIH 1型患者的全基因组关联研究确定了变体SH2B3和CARD10可能的风险因素,这些研究结果支持,AIH是一个复杂的遗传条件与其他免疫介导的肝脏疾病(15]。
3所示。免疫发病机理
AIH的免疫发病机理复杂,仍然没有解决。迄今为止,洞察力从动物研究是有限的由于缺乏相关的模型。然而,一个新的实验小鼠模型涉及自限性adenoviral感染的AIH肝脏自身抗原formiminotransferase cyclodeaminase (FTCD)近似人类AIH组织学检查和损伤可以用类固醇治疗[成功获救21]。
1型AIH的自身抗原仍然是未知的。肝细胞抗原表位变化可能发挥作用在外围丧失自我耐受性(22]。一般来说,急性的天真AIH和治疗急性发作AIH是由先天免疫反应,如自然杀伤(NK)细胞和先天淋巴细胞(23]。慢性活动性AIH的特点是一个效应CD4和CD8 T细胞免疫反应肝细胞(24]。活化的CD4 T细胞占主导地位在AIH的早期阶段,其次是细胞毒性CD8 T细胞反应(25]。冲突的诱发病因学AIH仍然是未知的。胸腺Treg,由表面标记定义的和转录因子FOXP3+细胞,在AIH的发病机制中扮演着重要的角色26,27]。减少频率和功能受损T调节细胞(Treg)已报告在AIH患者的外周血28,29日]。然而,有一个平行增加Treg频率与效应细胞的发炎肝组织(30.]。亚群可能被雇来的免疫介导的肝损伤以及细胞毒性和Th1效应细胞控制炎症,从而导致减少频率外围的隔间。招聘的细胞包括Treg肝脏是由组织自导趋化因子受体,CXCR3,这与干扰素诱导趋化因子CXCL9-11肝血窦,肝细胞和胆管上皮细胞(30.,31日]。concanavalin-A的动物模型诱导T细胞介导的肝炎还建议Treg和组织归巢受体CXCR3的至关重要的作用(图1)[32,33]。
肝炎的持续时间和严重程度可能取决于Th1的平衡,Th17细胞毒性细胞,调节性T细胞。AIH的冲突为特征的并行Treg频率的增加,效应T细胞(苔麸)和B细胞在肝脏34]。亚群中丰富与苔麸肝脏患者的治疗AIH-1定比Treg /画眉草而生化缓解患者肝内较高Treg /画眉草和Treg / B细胞比率相比,患者未能达到缓解(25]。
细胞因子、白介素- 12 (IL)干扰素(干扰素),γ和肿瘤坏死因子-α(TNF -α中增加)以及il - 6和引发病变的肝脏微环境。IL-5 IL-13, Th2细胞因子出现在疾病的晚期肝硬化阶段(20.,24,35]。是至关重要的生存- 2细胞因子,影响Treg函数和下游信号只出现在非常低的浓度在正常和病变的肝脏微环境36]。
4所示。临床表现和诊断
AIH患者可以给临床医生急性、亚急性或慢性的疾病阶段。结果可能有所不同根据课程和疾病的严重阶段。最初的表现与急性AIH黄疸发生在20%的病人。急性严重AIH患者面对疯狂的合成功能被发现更容易肝移植和具有较高的发病率死亡率(37]。大部分患者无症状或有经验的非特异性类似流感的症状,一些患者肝硬化指数诊断(16,38]。肝细胞癌(HCC)发生在以每年1.1%的速度影响男性和女性平等的比例(39];因此,建议定期监测HCC在这群病人40]。
AIH的诊断需要实现基于标准的分数,首次提出由国际自身免疫性肝炎工作组(IAAHG)在1993年[41和1999年更新42]。虽然得分系统介绍了在1993年和1999年,他们被用于定义患者在研究但他们没有实际的日常临床使用,因此在2008年被修订进一步与视图提供一个简单的评分系统,可用于临床实践(表1)。
肝活检是诊断的关键,疾病的分期,排除重叠综合征以及长期管理包括撤军AIH患者的免疫抑制。初步诊断是很重要的因为多达20%的病人没有检测到自身抗体的血清(1,43]。典型的发现指出在肝活检是接口和小叶肝炎混合炎性浸润的淋巴细胞和浆细胞(4,24,44]。
未来AIH诊断工具可能包括更广泛的表型分析外周血,扩张的肝histology-staining面板,和肝脏组织转录组和蛋白质组学分析包括细胞因子分析。希望,知识在这些额外的参数,临床医生可以分层患者“预期治疗反应者”或“预期治疗relapsers”,因此确定一个适当的时间为每个病人的治疗包括何时终止治疗有望恢复免疫耐受。这个额外的分子和细胞信息也可以解剖微分免疫途径操作immune-pathogenesis的个性化治疗方案(图2)。
4.1。目前的标准治疗疗法
一旦证实了诊断AIH评分标准,治疗应考虑所有的病人。有两个阶段在AIH患者的治疗。初始阶段是引起临床缓解期和第二阶段维持缓解(表2)。缓解被定义为血清转氨酶正常化,免疫球蛋白的正常水平,和不活跃的肝脏组织学24]。缓解实现超过80%的患者与强的松和咪唑硫嘌呤标准疗法。重要的是要注意,咪唑硫嘌呤需要6到8周的时间实现其免疫抑制作用。标准与强的松治疗和/或用药导致缓解在77%的AIH患者在6个月的治疗(45]。
组织学缓解由缺乏界面显示肝炎约8个月落后生化和免疫学缓解(46];因此AIH患者通常需要一个适当的时间治疗类固醇其次是缓慢而渐进的减少。过早减少类固醇是失败的主要原因来达到缓解,有时被错误地贴上“冲突。“实现缓解治疗的平均持续时间是18到24个月(46]。常见的副作用为类固醇治疗的结果是表面的改变,体重增加,葡萄糖耐受不良和患糖尿病的风险或恶化的先前存在的糖尿病、骨质疏松症和骨质缺乏/。AASLD指南建议定期筛查骨密度在诊断和后来在类固醇(46]。患者长期类固醇应该钙和维生素D3作为治疗的一部分,以防止骨质密度的恶化。低剂量强的松也是很有必要防止复发AIH肝移植后没有额外的副作用(47]。结合临床护理专家的咨询团队为年轻AIH患者建议提高合规选择组。
布地奈德被认为是另类疗法在noncirrhotic AIH患者经历重大类固醇诱导的副作用,因为它缺乏系统性副作用由于高初步的新陈代谢。布地奈德可用于诱导和维持缓解。的初始剂量布地奈德是9毫克每天一次,可后来减少到6毫克,然后3毫克。之前的双盲、随机、对照、多中心、IIb阶段试验表明,布地奈德是有效治疗之一AIH患者减少类固醇的副作用(48]。
一般而言,咪唑硫嘌呤是良好的耐受性和必要的维护AIH缓解。咪唑硫嘌呤的常见原因中断包括胃肠道副作用,皮疹,胰腺炎,myelosuppression。Myelosuppression更常见的较低浓度的过氧化氢酶thiopurine S-methyltransferase(硫代嘌呤甲基转移酶)和硫代嘌呤甲基转移酶测量建议但不是义务开始用药之前。患者低硫代嘌呤甲基转移酶水平应该开始低剂量咪唑硫嘌呤。
用药,药物前体巯嘌呤(MP),非酶的反应转化为6 -巯基嘌呤在肝脏,它随后被转化为6-MMP (6-methyl巯嘌呤)。在红细胞6 -巯基嘌呤转化为6-TIMP (6-thioinosine一磷酸),随后活性代谢物6-TGN(硫鸟嘌呤核苷酸)49]。6-TGN和6-MMP水平都可以确定病人是否附着到治疗或优化用药剂量(表2)[50,51]。别嘌呤醇可用于优化治疗一些病人的用药水平与用药相关的副作用。测量6-TG (6-Thioguanine)应采取建立用药的治疗水平,评估病人的依从性与咪唑硫嘌呤和优化治疗之前考虑二线药物。咪唑硫嘌呤的代谢图所示3。
大多数病人将对标准治疗,但有些人可能有一个具有挑战性的疾病模式。这类病人通常描述为“难治疗”,可能需要选择或添加治疗。AIH患者可能陷入“难治疗“原因有多个类别。例如,他们可能会真正nonresponders尽管是兼容的;他们可能不能容忍的药物的副作用(5 - 13%);他们可能有重叠综合征或主导immune-pathogenesis B细胞的途径,这不是有效的标准治疗的目标。治疗失败的风险因素包括疾病发病的早期年龄(< 40岁),急性的表示形式,黄疸,或高胆红素在诊断和融合(结束阶段肝病模型)得分> 12在诊断(52]。
4.2。难治疗AIH的替代疗法
4.2.1。准备巯嘌呤
6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)是一个活跃的咪唑硫嘌呤代谢物,可以交替使用底层AIH患者用药。相关的胃肠道副作用似乎更常见的硫唑嘌呤治疗的患者比那些接受6 -巯基嘌呤。6 -巯基嘌呤在azathioprine-intolerant AIH患者最近报道了两个三级肝脏移植中心(53]。作者建议6 -巯基嘌呤似乎能有效和耐受性良好,二线治疗AIH患者用药不宽容;然而,6 -巯基嘌呤可能无效的患者的用药反应不足。基于这一发现,6 -巯基嘌呤可能代表一个有效的替代疗法在年轻女性不能容忍用药的副作用,谁不适合霉酚酸酯(MMF)治疗由于致畸性副作用(表2)。
4.2.2。钙调磷酸酶抑制剂(CNI)
两种常用的钙调磷酸酶抑制剂(CNI)在AIH环孢霉素和他克莫司。还有环孢霉素结合,抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活动(52]。环孢霉素治疗肾脏功能障碍,高血压,神经毒性,和高血压;因此,密切监测是必需的。他克莫司可以用作AIH患者的抢救治疗后常规疗法未能达到缓解。结合经验与汉堡移植单位他克莫司建议它可以用于兼容难治疗AIH患者在有经验的中心。它的使用是安全的,可以改善肝脏生化和免疫球蛋白和减少类固醇的要求。然而,之前政府确定药物治疗依从性是至关重要的;重复肝活检来确定正在进行肝炎是由于AIH病因和获得更新的MRCP检查(磁共振胰胆管造影)排除AIH / PSC重叠(54]。应该保持低水平,防止肾毒性和代谢并发症(表2)。
4.2.3。霉酚酸酯(MMF)
霉酚酸酯(MMF)是一种嘌呤拮抗剂,它已经使用选择性地在AIH抢救治疗。MMF是霉酚酸水解由肝酯酶和充当一个可逆的非竞争性抑制剂的肌苷一磷酸脱氢酶,因此选择性损害基于嘌呤核苷酸的合成,抑制DNA合成,损害的扩散激活淋巴细胞(55]。最常见的副作用是胃肠道相关症状,恶心,腹泻和腹痛、皮疹、疲劳、和白血球减少症。MMF是妊娠禁忌。海和他的同事的研究表明,MMF患者来说是一个合适的替代不容忍咪唑硫嘌呤和不太可能是有效的,如果患者以前的不足应对硫唑嘌呤治疗(表2)[17]。
4.2.4。生物疗法
(一)Anti-TNF -α代理。肿瘤坏死因子-α促炎细胞因子,它是一个关键的细胞因子参与AIH的发病机制。Weiler-Norma及其同事的一项研究报告的第一个系列AIH患者接受英夫利昔单抗(45]。该研究包括11例;英夫利昔单抗注射的剂量5周0毫克/公斤,2,6之后,根据治疗反应每4到8周。治疗导致减少肝脏炎症就是明证转氨酶水平下降以及免疫球蛋白。脓毒性发作在一些病人被观察到;因此,密切监测是至关重要的。例AIH anti-TNF相关疗法也被报道(56];因此应该限制使用英夫利昔单抗。理解为每个病人的发病机制和免疫病理的AIH是否由细胞因子TNF在开始治疗之前是至关重要的。事实上,试销分枝杆菌和血液传播病毒的建议预防性抗菌和抗真菌治疗。
(B)利妥昔单抗。美罗华是转基因,嵌合单克隆抗体针对CD20抗原表面正常和恶性B细胞。一旦抗原结合B细胞,它导致溶解并通过补充损耗的B细胞和抗体介入细胞毒性。Burak和他的同事们(57]研究利妥昔单抗治疗的患者与纵向随访6 biopsy-proven AIH强的松和硫唑嘌呤治疗失败。注入的研究表明,安全无明显副作用,改善肝酶和免疫球蛋白,强的松的剂量减少,实现了在一些病人。患者在初始报告的帮助下新的诊断工具,如CyTOF(血细胞计数飞行时间)是必要的指导医生的细胞通路个别病人的免疫发病机理建立操纵B细胞是否会是有利的。未来潜在的治疗将包括新的操纵B细胞疗法的发展途径和目前正在申请其它自身免疫性疾病。
4.2.5。西罗莫司/ Everolimus
雷帕霉素/西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂(mTOR),能够选择性地诱导调节性T细胞。其有益效果已被证明附加疗法在治疗耐药患者58]。Everolimus西罗莫司的衍生物,它有一个类似的机制和有效性西罗莫司达到改善转氨酶水平(59]。监测药物水平是必要的,这些药物只能用于体验中心(表2)。
4.3。未来的治疗
调节性T细胞疗法。自身免疫性疾病由于故障出现在外围self-immune宽容。最近开发的GMP(良好生产规范)的兼容设备和试剂,可以隔离血液学的根据他们的细胞表面蛋白的细胞群为新细胞疗法。希望有一天细胞疗法可以代替通常需要长时间的终身全球免疫抑制AIH患者严重的副作用。调节性T细胞(Treg)是一个族群的CD4 T细胞,它的特点是高表达的受体- 2α链(CD25)和低表达的IL-7受体(CD127)。一个综合的方法来隔离GMP级调节性T细胞通过磁隔离或细胞分类调查人员目前正在应用的目的利用Treg细胞疗法(60]。亚目前接受身体的主要来源外围免疫隔间,宽容监管的功能通过细胞接触和可溶性因子介导机制(61年)抑制破坏性免疫效应细胞的促炎和溶细胞的活动。
人类基因自身免疫综合征即(免疫失调,polyendocrinopathy、肠病x综合征),看到男性个体缺乏功能性Treg由于Treg核转录因子的突变FOXP3基因,是一个明确的迹象Treg免疫调节的重要性(62年]。此外,Treg频率的变化和功能障碍在自身免疫病(已报告63年,64年]。之间的这种联系监管细胞缺陷和免疫耐受不足引发了管理原理治疗自身免疫性疾病的自体Treg。然而,尽管这种策略被证明是有效的在小鼠模型,其翻译到诊所最初受到先决条件要求生产GMP级,无菌、高纯净,在足够的数量和功能Treg GMP设备。现在可行的分离CD4 GMP品位临床级Treg开关免疫平衡效应、监管部门。此外,随着GMP的发展成绩anti-CD3 / anti-CD28扩张珠子,知识文化的条件,可以促进细胞扩张期间优惠Treg细胞产物通过补充低剂量- 2和雷帕霉素和后续评估扩大Treg Treg特定脱甲基地区通过基因分析促进获得高度纯和足够数量的Treg临床应用(图4)[65年]。Treg的第一个临床试验报告的设置急性和慢性移植物抗宿主病(66年]。自那以后进一步研究的结果在移植物抗宿主病(66年- - - - - -69年和1型糖尿病70年,71年]报道人类Treg疗法的安全性和可行性。在大多数研究中,证据表明潜在的改善临床、生化、免疫状态与Treg疗法。临床试验Treg AIH患者的治疗尚未测试和我们组也试图进行概念验证调查AIH Treg。根据我们观察肝组织的表达维护归航趋化因子受体CXCR3 AIH患者,我们预计,注入Treg将招募发炎自身免疫性肝组织(36]。
一些研究支持Treg 1型AIH的临床应用。调查人员报告Treg频率的变化在AIH患者末梢血液28,72年];然而,有一个斜倚在功能性肝Treg渗透能力(73年]。减少Treg频率已被证明在原发性硬化性胆管炎患者74年]。我们组和其他报道,有频率的增加免疫细胞亚群以及其他效应在自身免疫性肝病的肝组织发炎25,30.]。重要的是,我们已经表明,肝组织招募Treg是由CXCR3趋化因子受体(30.]。至关重要,输液后,组织居民亚群保持功能而不是塑料微环境中的其他T细胞谱系。我们组已经证明Treg功能能力降低和血统保持在微环境73年]。
抗原treg预计有更大的功效,克服非特异性免疫抑制的可能的风险。但是直到我们为1型AIH识别抗原,多克隆功能GMP Treg在足够的数量是可行的制备在AIH患者的治疗管理。在未来,进步向流排序和芯片排序技术,隔离基于标记的抗原特异性Treg子集包括latency-associated肽(圈)和glycoprotein-A重复主要(GARP)可能是一个潜在的选择75年]。未来的方向在CD45RA Treg治疗是走向应用的扩展+Treg细胞(多克隆或抗原),这些亚epigenetically稳定FOXP3轨迹稳定Treg血统(76年]。分析程度的脱甲基的Treg特定脱甲基区域(TSDR)可能适用经常在未来验证扩展GMP亚群”是一个纯粹的和lineage-stable产品”被注入到患者(之前77年]。
一旦亚群进行静脉注射,预计他们将会迁移到网站寻的趋化因子受体CXCR3肝脏炎症。组织浸润Treg至关重要的功能容量控制的肝炎通过抑制肝脏炎症效应细胞。亚群是依赖于细胞因子- 2为他们的扩张,生存,和功能,由于他们的高表达的高亲和力IL-2Rα链,CD25,都敏感,低剂量的比效应CD4 - 2+CD8 T细胞,+T细胞、NK / NKT细胞(36]。我们发现,外周血AIH患者亚群,在缓解或紧张状态,应对低剂量含糊地- 2。STAT5信号通路被激活促进监管表型和表达生存的因素(36]。此外,我们还报道,在病变的自身免疫性肝、内生水平很低[- 273年]。因此我们预计Treg疗法的疗效可能需要支持在微环境调节- 2。一些临床研究HCV-induced血管炎(78年),移植物抗宿主病(79年],1型糖尿病的报道,低剂量治疗是安全的,- 2 Treg频率,扩大和改善其功能的能力80年,81年]。因此,很可能- 2可能是一个至关重要的细胞因子治疗AIH Treg一起和/或作为辅助治疗。
目前Treg疗法是非常昂贵由于临床试剂,GMP洁净室设备、新技术,和隔离设备代最终无菌细胞疗法所需的产品。增加应用GMP级Treg疗法一起改善功能的理解生物学Treg未来几年有望导致简化生产更经济,实用,诊所为基础的细胞疗法。这将促进常规应用自体Treg注入新颖但AIH患者的标准治疗在未来提供他们免于终身免疫抑制。
5。结论
一直只有逐步发展了自身免疫性肝炎的诊断和管理在过去的30年。它仍然是具有挑战性的应对治疗nonresponder暴发性主持人,胆道病人重叠。与基因组,蛋白质组,代谢组学,和免疫分析,谨慎的做法是,分层这些患者提供个性化的治疗取决于个人multi-OMICs概要文件。增加理解immune-pathogenesis先天和适应性反应在AIH患者的血液和重要的是肝脏发炎组织将为新疗法铺平了道路。
小说的概念重建宽容与调节性T细胞注入不需要终身全球免疫抑制将很快可以在一些中心。采用这些新兴的诊断和治疗方案对于最新AIH患者的管理是必要的。
探索病因触发器和抗原和缺乏代表性动物模型仍然是一个挑战,许多调查人员正试图解决这些方面分析底层机制。欧洲和全球合作需要收集大量的AIH患者免疫病理的深入了解和探索新的治疗这种罕见,免疫介导的肝脏疾病。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
倪比和汉娜·c·杰弗瑞净化工艺由国家卫生研究所的肝脏生物医学研究单位。你们h . Oo是由医学研究委员会资助的临床医生科学家奖,英国女王伊丽莎白医院伯明翰慈善和肠道疾病研究的基础。作者要感谢教授Eric吉田对他的评论和意见来改善。