文摘
背景。肝纤维化是一个潜在的并发症Fontan手术后,预示着长期肝硬化的风险。瞬时弹性成像(TE)是一种快速、无创的方法,通过测量肝刚度评估肝纤维化。目标。比较肝刚度和生物化学特性在儿科患者Fontan时代,sex-matched控制和确定病人的接受你。方法。患者从不列颠哥伦比亚儿童医院。22 Fontan患者男性(15)被确定。人口统计信息和心脏数据收集。TE用大小合适的探针测量。结果。Fontan队列的平均年龄为13.7(5.9 - -16.8)岁。时间从Fontan手术TE是9.6(1.0 - -12.9)岁。Fontan电路中值压力13(11 - 14)毫米汞柱。TE值高于Fontan病人与对照组(18.6和4.7 kPa,)。TE之间没有关联的价值观和患者年龄(,Fontan手术(以来),,),或者Fontan电路中值压力(CVP) (,)。病人发现TE nonpainful、方便和安全。结论。TE是可行的评估儿童肝脏硬度Fontan手术后。儿科Fontan患者明显升高肝脏硬度值。TE可能有重要实用儿科Fontan患者的肝脏保健随访。
1。介绍
Fontan过程成立于1971年,是一个长期的病痛患者三尖瓣闭锁,创建直接体循环静脉肺动脉连接(1]。此后,程序已经演变成为首选的手术策略,各种先天性心脏病变特点是功能性单心室的存在。最近一系列从单个机构超过1000例描述了一个95%的生存10年在最近的时代,突显出大量的这些复杂的心血管疾病患者现在活得更久2]。
肝纤维化和肝硬化已成为重要的Fontan手术后并发症,特别是考虑到越来越多的长期的幸存者的过程。几个因素将肝脏在这些病人的风险。明显的缺氧和心血管崩溃可能导致肝脏损伤在初始时,手术前。过程中可能发生缺血性侮辱到肝脏Fontan过程本身。在体循环静脉术后慢性海拔压力和减少心输出量的Fontan循环可能导致充血性肝病和缺氧的压力,这两个可能导致慢性肝损伤和纤维化(3]。
而肝Fontan手术后并发症的可能性正在获得越来越多的认可,评价肝脏尚未成为这些患者的标准治疗。这主要是因为与肝活检的限制,长期以来被认为是黄金标准分级方法肝纤维化的程度来确定疾病的严重程度和预后。肝活检是一种侵入性手术与发病率和死亡率的重要的风险,特别是在患者需要反复评估(4]。此外,针肝活检是抽样误差,评估只有网站的器官,相当大的内部和interobserver变化(5- - - - - -9]。肝活检对儿童尤其不合适的,因为手术需要全身麻醉,经常住院;父母往往不愿同意它。
需要另一种非侵入性和可靠的方法来评估肝纤维化的程度Fontan患者肝脏疾病严重程度的指标。常规实验室调查不够敏感识别患者轻度至中度纤维化和成像技术包括超声、计算机断层扫描和磁共振成像技术只能检测肝纤维化肝实质变化时已经是先进的(10]。
最近,瞬时弹性成像(TE)已成为一个有价值的工具,用于评估肝纤维化在各种条件下包括慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝病(11]。TE是一个快速评估肝纤维化的非侵入性医疗设备通过测量肝刚度(LS) [12]。TE已被证明是一个高度可再生的和可靠的方法来评估肝纤维化的程度在成人慢性肝病患者具有较高的国际米兰,intraobserver协议(13]。LS的分数代表的一个更大的样本肝实质与活检相比,因为它是来自肝脏体积至少100倍的活检样本(14]。TE进行验证与肝脏疾病(儿童,甚至年轻的婴儿15]。
很少有研究评估LS儿科Fontan患者使用TE (16,17]。我们的研究旨在比较TE测量和肝脏的生物化学性儿科Fontan患者和健康的年龄——sex-matched控制和探索LS得分之间的任何关联和肝实验室价值观和措施Fontan队列的心脏功能。次要目的是确定病人感知TE体验。
2。方法
2.1。病人
Fontan不到18岁患者是从心脏诊所招募在不列颠哥伦比亚儿童医院(BCCH)从2012年4月到2014年10月。Fontan共存主要肝病患者(例如,Alagille综合征)被排除在外。健康的控制患者不知道肝脏疾病从胃肠病学诊所招募BCCH从5月到2012年8月。患者被排除在外,如果他们体重小于3公斤或身体质量指数超过第95百分位。这项研究是通过英属哥伦比亚大学的英属哥伦比亚儿童和妇女健康中心临床研究伦理委员会。
我们收集以下所有患者的实验室研究:血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、国际标准化比率(INR)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、gamma-glutamyltranspeptidase (GGT)、碱性磷酸酶(ALP)和白蛋白。APRI计算使用的正常年龄的上限AST。任何腹部成像了。没有病人经历了肝脏活组织检查的时候。蛋白质损失率肠病的证据(比如)记载;所有的病人通常评估心脏病临床每协议。
最近的超声心动图报告(执行之日起2个月内,TE)被用来收集如下:开窗术的存在与否;心室类型(左,右,或待定);房室瓣(AV)返流级(0/1/2/3);和射血分数。
综述了最近的心电图。结果综述了最近的心导管Fontan电路内的平均压力以及LV收缩压和舒张压的压力。
2.2。瞬时弹性成像
TE设备(Fibroscan®, Echosens SA,巴黎,法国)配备两个探针(S和M)被3训练有素的操作员。探针直径不同,脉冲功率(5 MHz S探测器和3.5 MHz探针),和测量深度。探测器的选择是基于病人的胸周长。使用探针,与S1 2可以选择不同的模式,模式胸周长≤45厘米(测量深度15 - 40毫米)和S2模式胸周长45厘米至75厘米(测量深度20 - 50毫米)。M探针用于胸周长> 75厘米(测量深度25 - 65毫米)。在测量期间,病人仰卧地,与他/她的右臂最大绑架并放置在头后面。探测器放置在皮肤上肋骨之间的右叶肝。为每个病人至少10验证测量收集(由制造商推荐)和中值的测量血氧(kPa)是派生的。肝脏硬度值被认为是有效的,如果四分位范围(差),所有验证测量的可变性的反映,没有超过30%的中间值。
TE测量后,每个病人完成一份调查问卷,他们认为TE经验5分李克特量表使用3因素:痛苦,方便,安全的看法。2例太年轻阅读问卷在父母的帮助下独立完成它。
2.3。统计分析
频率表创建分类数据。数量()和百分比(%)。卡方检验是用来测试组的差异。中间值(范围)计算了连续变量。AST血小板比率指数(APRI)作为肝纤维化的严重程度的估计计算如下:[AST (IU / L) / AST正常(IU / L)]的上限10×100 /血小板计数9/ L (18]。Wilcoxon等级和测试被用来比较两组。皮尔森相关系数计算来确定选定的变量之间的关系。TE的诊断准确性,预测本量利或APRI测量使用接受者操作特征曲线分析(中华民国)。曲线下的面积。值小于0.60被认为是“毫无价值”;值在0.60和0.70之间被认为是“穷人”;值在0.70和0.80之间被认为是“公平”;值在0.80和0.90之间被认为是“好”;和值在0.90和1.00之间被认为是“优秀”的诊断准确性。 All statistical tests were two-sided with a被认为具有统计显著性的价值小于0.05。统计分析完成后使用SAS统计软件9.4版(SAS研究所,卡里,NC)。
3所示。结果
22 Fontan手术后病人(男性)15日参加这项研究。一百零四健康对照组没有肝病为胃肠病学的诊所。22控制患者性别,年龄在18个月大的时候被包含在最终分析中。大多数控制乳糜泻患者(表1)。所有控制患者没有正常肝生化和肝脏疾病的证据基于图表回顾,父母的历史和身体检查。Fontan和控制患者类似的对身高、体重、体重指数(表2)。
患者的平均年龄22 Fontan TE的时候是13.7(5.9 - -16.8)岁。这些病人的主要心脏诊断表中列出3。中位数区间Fontan操作TE测量为9.6(1.0 - -12.9)岁。没有Fontan患者心室舒张末期压力高于15毫米汞柱,没有心力衰竭。心室功能是保存在所有Fontan患者和正常窦性心律。两个患者坚持开窗法和4患者蛋白质损失率影响肠病(开业)。中位数Fontan压力(CVP) 13(8)毫米汞柱。在体检,9日Fontan患者有肝肿大和2有脾肿大。腹部成像可以在只有1例,为谁体检和成像都是正常的。
Fontan患者明显高于血清ALT(31.4和17.0 U / L,)和AST(38.5和27.5 U / L,)水平来控制病人相比,尽管所有的值是正常的范围内提供的各自的实验室(表4)。GGT Fontan患者显著高于控制患者(49和10 U / L,分别地。),GGT超过正常上限的两倍Fontan 15例患者中4例。Fontan降低了患者血清白蛋白相比对照组(38和47 g / L,)。Fontan队列中的血小板较低(203和272×109/ L,)。中位数APRI价值更高的Fontan病人(0.44和0.25,)。
在所有研究参与者TE成功执行。LS值明显高于Fontan病人与对照组(18.6和4.7 kPa,)(图1)。LS的价值观研究的对照组()没有显著不同于其余的初始组105名健康的病人(4.7和4.8 kPa),。LS中位数为4分患者请耐心是27.7 (16.0 - -42.2)kPa和CVP中值为13.5(12 - 14)毫米汞柱。当这四个患者被排除在分析之外,其余Fontan患者的LS值仍明显不同与对照组(17.8和4.7 kPa,)。大多数Fontan病人感知TE评估nonpainful(83%),非常方便(90%)、安全(95%)。同样,大多数控制病人发现评估是不痛苦的(77%),非常方便(95%)、安全(100%)。
没有联系LS和Fontan手术年龄(,自Fontan手术)或时间间隔(,)(图2)。也没有LS和平均Fontan电路压力之间的联系(CVP) Fontan队列(,)。Fontan队列,LS的AUC的CVP > 12.5毫米汞柱是0.707和识别的识别一个APRI < 0.46是0.703,反映出公平的诊断准确性。从心导管TE的平均时间为7.0年(范围:1 - 13.0年)。
4所示。讨论
近年来,慢性终末期肝脏疾病得到了越来越多的兴趣和重要性作为长期Fontan手术后并发症。早期发现肝损伤的存在和严重性是临床相关Fontan病人因为它允许对晚期肝病的风险评价及其后遗症,以及潜在的早期治疗干预和评价(19]。先进的肝病和肝硬化的并发症如门脉高压和食管静脉曲张的出血、腹水、肝肾综合征预示着重大风险Fontan病人,为他们的整体发病率和死亡率(20.]。先进的肝损伤也涉及短时间突然死亡,死于充血性心力衰竭,心脏移植21]。
评估肝纤维化Fontan确定肝脏疾病的严重程度的人口挑战,和TE已经成为一个潜在的有用的工具。TE已被证明是安全可靠的无创性方法评估肝纤维化的成人慢性肝脏疾病(22]。TE的数据仍然有限在健康儿童和肝脏疾病。在儿科TE的研究中,采用S或M调查是很重要的,以确保准确的抽样肝组织在适当的距离皮肤表面基于组织深度计算。在这项研究中,TE测量使用大小合适S(儿科)或M(成年人)探测器发现了LS得分中位数105名健康儿童4.8 kPa(范围:2.4 - -6.5)。我们的结果同意发表TE研究最多的270名健康儿童患者报告正常LS(范围:2.5 - -8.9)4.5 kPa [23]。LS值的解释与肝脏疾病在儿童是具有挑战性的,因为大多数的研究到目前为止一直小和异构和大多使用顶成人M探针测量肝脏硬度。事实上,最大的儿科研究103名儿童接受慢性肝病肝活检的排除那些太小了,成人的病人(M)探测器(24]。TE的研究报告是一个很好的鉴别器的显著纤维化和建议最佳儿科LS分数达标6.8 kPa显著纤维化(Metavir组织学纤维化评分),7.5 kPa严重纤维化(),14.1 kPa肝硬化()。成人一个荟萃分析的研究提出了一个LS得分7.7 kPa的截断值显著纤维化和15.08 kPa肝硬化(25]。这些结果和其他人表明LS截止值,反映肝纤维化的严重程度,可能会在儿童和成人不同年龄组和疾病病因(22]。
我们的研究使用大小合适TE探针检查LS Fontan患者的平均109个月后Fontan过程。我们演示了得分明显高于LS post-Fontan组与健康对照组相比,与LS分数范围通常与先进的肝纤维化或肝硬化。最近的一项研究后的45个成人和儿科患者Fontan使用大小合适TE探测器发现的结果类似于我们自己,意味着肝脏硬度kPa的群体作为一个整体(16]。使用弹性剪切波弹性成像(TE)技术类似,当时等人发现相比明显高于肝硬度控制在41个成人和儿科Fontan病人的研究(26]。我们的研究结果也符合这些Friedrich-Rust et al .,评估39儿科患者(年)的时间间隔个月Fontan操作(27]。而后者研究没有使用儿童年代调查和应用成人截止值预测肝纤维化的程度没有实际肝脏活检组织,作者得出结论,87%的Fontan患者LS结果暗示至少显著的肝纤维化(≥7.2 kPa,)和41%的结果表明肝硬化(≥17.6 kPa,)。使用类似的方法,我们的结果表明,100%的患者和58%的人肝纤维化。
TE的使用可能会受到一些临床变量。它不能被用于患者腹水和与不可靠的结果在肥胖病人由于皮下脂肪干扰探测器信号的传播。最近的数据表明,LS值可能是1.3 - 3倍在急性肝脏炎症和ALT轻度升高(28]。肝静脉阻塞也会增加肝脏硬度产生一个高分数,即使没有纤维化。这有重要意义的解释LS Fontan患者的价值观。LS截止值很可能来自其他慢性肝病病因不能直接应用于预测Fontan患者肝纤维化的程度。事实上,在10 Fontan病人transjugular肝活检在当时等人的研究中,4没有或最小纤维化患者(<)还有LS分数升高kPa,范围将在其他几个成人认为肝硬化肝脏疾病(26]。而理想Fontan-specific LS得分截止值基于肝组织学评估将在未来发展预测肝纤维化阶段,我们认识到,这可能不可能考虑到混杂的影响充血性肝病LS价值在这些病人。尽管这一挑战,我们相信TE可能仍然有重要的实用程序在这个病人的人口可能有助于识别那些可能与高风险充血性肝病治疗候选人减少右侧心脏的压力。
生化Fontan患者的肝功能检查异常通常是轻微的,常常表现出淤胆型模式。这些报告从2发生后22年Fontan过程(29日- - - - - -32]。类似的发现在这项研究中,最常见的异常报告GGT升高40 - 60%的患者研究[29日- - - - - -32]。在这些患者肝脏充血可能影响血管供应肝内胆管,导致胆管上皮细胞损伤。虽然一些研究还确定了更高的ALT水平正常上限的2 - 3倍Fontan病人,我们并没有发现ALT和AST海拔高于正常在这项研究中,尽管绝对值更高Fontan组相对于对照组(29日- - - - - -32]。APRI,模型被开发成一个简单的,容易计算方法预测严重纤维化或肝硬化,还发现高Fontan队列中的值(0.44和0.25,)。在成人患者丙型肝炎,APRI值与肝纤维化的程度显著相关。APRI值< 0.5 > 1.5预测“缺席”或“存在”的显著纤维化(硬化),分别为(33]。虽然APRI值在这项研究中,类似于Yoo et al .,结果没有显著高于正常Fontan组升高,ROC曲线分析在我们的研究中只显示“公平”预测准确性LS分数和APRI [17]。这将支持认为肝脏充血,除了纤维化,导致LS分数Fontan病人中观察到。
在我们的病人组中,CVP的中值和范围内的期望值Fontan人口。中的所有Fontan患者窦性心律,正常心室功能显示令人满意的血流动力学状况。这个孤立的本量利肝硬度不是一个好征兆。ROC曲线分析显示,仅“公平”LS分数和CVP预测准确性,尽管这可能与心导管和TE时间的可变性。这与塔拉等人的研究显示,一个强有力的预测价值的LS (AUC = 0.972)识别CVP 10毫米汞柱以上的小儿患者60多种先天性心脏病变(34]。然而,在他们的队列只有2儿科Fontan病人和LS分数在他们的整体人群远远低于我们的研究。
大多数的研究报道Fontan患者肝脏病理显示的时间间隔之间的关系因为Fontan和肝纤维化的发展。南安普顿集团确定了温和Fontan持续时间之间的联系和肝纤维化的程度(,)[35]。33个尸检报告Fontan病人发现正弦和门户纤维化的程度之间的相关性和时间自Fontan操作(36]。另一个解剖的研究发现一个重要的时间从Fontan和门户纤维化程度之间的联系与正弦纤维化(但没有联系22]。门敏等人发现并发症如肝硬化、结节状肝表面CT,证明了肝结节成像研究,高胆红素血,血小板减少症显著相关敞口Fontan循环的长度(37]。这里,肝脏并发症的风险增加由于Fontan操作的时间超过10年(或= 4.38,置信区间:1.11—-17.23第11 - 15年后Fontan) (37]。
针对这些数据,最近的一个多学科研讨会推荐评估在所有病人肝脏的肝组织学活检Fontan手术(大约10年后19]。然而,我们的研究没有发现肝脏硬度和年龄之间的关联或Fontan以来操作。这可能是我们的队列被年轻的结果,仍然显示正常血液动力学而不是失败Fontan电路,和小样本的大小。然而柳等人的研究的22个成年人拥有Fontan意味着13年期间没有发现显著相关性与Fontan循环和LS分数(17]。最近的一项研究13 Fontan 19肝活检的患者(大多数人失败Fontan)也没有发现时间间隔和纤维化程度之间的关系(38]。感兴趣的,一个大后期研究评估病人死于< 35天术后,发现正弦纤维化和门户纤维化65% 30%,表明暴露于Fontan循环时间可能不是唯一因素纤维化的发展。
我们认为,进一步的研究是必要的,以确定最优时机肝活检的患者群体。TE可能被证明是一个重要的辅助工具,在这方面,提供了可靠的LS纤维化可以建立的截止值。重复TE测试也可以在个别病人临床上有用的方法来监测疾病进展,促进纤维化或充血性肝病恶化。进一步评估显示详细说明TE的角色和APRI,当与其他方法结合使用,在歧视Fontan患者肝纤维化的拥堵,以及这些工具在预测结果的潜在价值(如肝硬化并发症的风险,肝脏生存,和需要肝移植)在这个具有挑战性的患者群。
5。结论
肝纤维化和肝硬化是重要的潜在并发症的Fontan操作需要评估在这个人口尤其是病人存活时间更长。Fontan证明后我们的研究显示,患者显著增加LS的异常liver-related实验室检测与健康的年龄——和sex-matched控制。Fontan循环的血流动力学在我们的病人群体未能LS分数和年龄之间的联系表现在Fontan, Fontan手术以来,本量利。TE设备(Fibroscan)接受了这些孩子,和设备,非侵入性和安全,可能有一个重要的角色的评价这些患者肝纤维化的发展。TE可能也有重要的实用程序来识别高危患者Fontan充血性肝病。进一步的研究涉及LS系列决定结合组织学评价和测量心脏指数在这些情况下可能有助于规范LS分数患者人群。协议提供肝脏护理也应该被视为post-Fontan病人的辅助措施。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
护士的心脏病分工促进了招聘Fontan病人。