心血管疾病的治疗

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体积2021年| 文章的ID5554569| https://doi.org/10.1155/2021/5554569

Ginkgolide B保护心肌细胞从血管紧张素通过调节自噬通过SIRT1-FoxO1 II-Induced肥大

清远江 ,¹ 明路 ,¹ 金玉李 ,¹ 和朱每时每 ¹

学术编辑器: 维克多•加西亚

收到了 07年2月2021年

修改后的 2021年5月01

接受 2021年6月10

发表 2021年6月23日

文摘

Ginkgolide B (GB)是一种从银杏叶中提取的活性成分。然而,GB在心脏肥大的影响尚不清楚。这项研究的目的是确定GB可以减轻心脏肥大和探索其潜在的分子机制。鼠心肌细胞细胞系H9c2细胞使用GB和孵化与血管紧张素ⅱ(Ang II)来模拟一个体外心脏肥大模型。细胞活力、细胞大小、肥大标记和自噬在H9c2细胞测定Angⅱ治疗。蛋白质参与自噬和SIRT1通路是由免疫印迹。我们的数据表明,GB减毒和II-induced心脏肥大和减少肥大的mRNA表达标记,心房利钠肽(ANP)β肌球蛋白重链(βmhc)。GB的进一步增加和II-induced H9c2细胞自噬和调制Beclin1和P62 autophagy-related蛋白质的表达。调制的自噬通过自噬抑制剂3-methyladenine (3-MA)可以废除GB-downregulated NPPA转录。然后,我们表明,GB减毒和II-induced氧化应激和减少SIRT1 FoxO1蛋白表达。最后,GB对自噬的影响和心脏肥大可以逆转,SIRT1抑制剂ex - 527。GB抑制Ang II-induced心脏肥大,加强通过SIRT1-FoxO1自噬信号通路和可能是一个潜在的代理在治疗病理性心脏肥大。

1。介绍

心脏肥大是受伤后的代偿反应,其主要病理羽毛是增大心肌细胞大小和增加蛋白质的合成,包括生理性肥大和病理性肥大(1]。生理肥大是良性的,主要是指补偿和自适应改变心脏的外部刺激,如体育锻炼没有病理特征(2]。病理性肥大是有害的,导致细胞凋亡和坏死的心肌细胞,增加心脏成纤维细胞,并最终使功能性心肌细胞被纤维结缔组织取代[3]。之前有研究表明,持续的病理性肥大是一个关键的进步因素和预测心力衰竭的标志(4]。因此,对抑制心肌肥大是重要的预防心衰的发展和改善病人的预后。

血管紧张素ⅱ(Ang II)是一个重要的体液调节血压和是一个至关重要的肾素-血管紧张素系统(RAS)的效应。Angⅱ不仅存在于体循环还在许多器官,如脑、血管、肾脏和心脏(5,6]。此外,直接影响血流动力学,和二世也是一个关键的细胞生长因子,可诱导心肌细胞肥大,促进心脏成纤维细胞增殖,诱导心肌细胞凋亡(7,8]。因此,Angⅱ是一个重要的刺激因子对于肥大的心血管疾病,如高血压和心力衰竭(9]。

g是一种从银杏叶中提取的主要活性成分。它有一个广泛的生理和药理作用10]。从ischemia-reperfusion-induced GB可以保护心肌细胞损伤(11,12]。它可以有效地抑制doxorubicin-induced心肌细胞损伤,其机制主要包括调节细胞内活性氧和钙信号(13]。最近的研究也表明,另一个从银杏叶活性成分,Ginkgolide,起着保护的作用在心肌重构,提高抗氧化能力和一氧化氮在压力超负荷的老鼠14]。随着GB范围广泛的心肌细胞保护作用,我们推测,GB可以抑制心肌肥大心肌细胞。然而,GB的保护作用和II-induced心肌肥厚并没有被报道。

在这项研究中,我们调查了GB是否可以减弱Ang II-induced H9c2心脏肥大的心肌细胞。从力学上看,我们发现自噬和SIRT1-FoxO1通路发挥着至关重要的作用在肥大GB的保护作用。

2。方法和材料

2.1。细胞培养

H9c2细胞从美国购买类型文化集合(美国弗吉尼亚州马纳萨斯)和维护high-glucose含10%胎牛血清的DMEM(美国HyClone)、青霉素(100单位/毫升),和链霉素(100毫克/毫升)。细胞培养在一个孵化器有限公司为5%₂在37°C。文化媒体取代每天直到融合细胞密度达到80 - 90%。

2.2。细胞生存能力

使用MTT测定细胞生存能力评估。H9c2细胞( 细胞在DMEM /)被播种96 -孔板。细胞培养与Ginkgolide B(0, 10、30、50和100μ米(sc - 201037,圣克鲁斯、钙、美国)48 h。然后,上层的丢弃,添加到0.5毫克/毫升(20 MTT的解决方案μL / h) 4孵化在37°C。然后,用二甲亚砜(100中添加μ信用证)解散甲瓒晶体。吸光度测量使用标在570海里。

2.3。氧化应激

治疗后,H9c2细胞被•瑞帕裂解缓冲细胞溶解。丙二醛(MDA)含量(猫没有。S0131S)和超氧化物歧化酶(SOD)活性(猫没有。S0109)测定使用商业分析工具(Beyotime,南通,中国)。MDA是表示为nmol /毫克蛋白和SOD被定义为U /毫克的蛋白质。

2.4。免疫荧光染色

H9c2细胞被固定为4%多聚甲醛在PBS 20分钟,permeabilized 0.5% Triton x - 100在PBS 40分钟,和阻止5% BSA 1 h。然后,主要抗体的细胞被孵化α辅肌动蛋白或LC3-II(1: 100稀释;ab192890 Abcam,英国)一夜之间在4°C,其次是孵化,Alexa萤石488 -二级抗体(美国英杰公司)有关。最后,然后复染色细胞核和DAPI(1: 1000年,Sigma-Aldrich)。分析是由Image-Pro + 6.0软件计算与LC3-II +细胞的数量。

2.5。实时聚合酶链反应

使用试剂盒总RNA分离试剂(表达载体)和反向转录而cDNA使用PrimeScript RT试剂盒(豆类)。序列引物如下:NPPA (ANP)编码转发:5 - - - - - -ACC亚美大陆煤层气有限公司GGC TTC TTC CTC条t - 3 ,NPPA逆转:5 - - - - - -TTC TAC CGG猫CTT CTC颈- 3 ;βmhc转发:5 - - - - - -TCT GGA CAG CTC CCC攻击力CT-3 ,βmhc逆转:5 - - - - - -CAA GGC TAA有条件现金援助GGA棉酚得到三大 ;和GAPDH前进:5 - - - - - -AAC TTT GGC攻击力GTG棉酚GG-3 ,GAPDH逆转:5 - - - - - -棉酚CA-3 ACA猫TGG GGG标签。快速执行实时PCR与SYBR®qPCR混合(豆类)使用ABI棱镜7500快速实时PCR仪(应用生物系统公司;福斯特城、钙、美国)。相对ANP和βmhc信使rna是由2^{- - - - - -ΔΔCt}方法。这个实验重复了三次。

2.6。西方墨点法

H9c2细胞溶菌作用表现在里帕裂解缓冲,和蛋白质是量化使用BCA化验设备。蛋白质(50μg)是由12% sds - page分离和转移到PVDF膜。膜被5%的低脂牛奶,孵化一夜之间在4°C主要抗体Beclin1 (sc - 48341 1: 200年,Santa Cruz), P62 (sc - 28359 1: 200年,Santa Cruz), SIRT1(1: 100年,ab189494 Abcam) FoxO1(1: 100年,ab52857 Abcam),或β肌动蛋白(1:1000年,ab8226 Abcam)。膜被孵化HRP-conjugated二级抗体(1:5000年,圣克鲁斯,美国)1 h。乐队可视化使用增强化学发光(罗氏诊断、巴塞尔、瑞士)。蛋白表达是量化使用ImageJ软件和规范化的β肌动蛋白。

2.7。统计分析

至少有三个独立的实验数据表示。所有通过SPSS 20.0软件进行统计分析。由单向方差分析组之间的差异进行了分析,其次是Bonferroni的测试。时被认为是具有统计学意义的差异。

3所示。结果

3.1。GB防止Ang II-Induced心肌细胞肥大

确定GB对心脏肥大的影响,我们使用Angⅱ诱导心肌细胞肥大。H9c2细胞孵化与Angⅱ48 h,在不同浓度和肥大标记被检测到。AngⅱANP的mRNA水平和增加βmhc浓度的方式(数字1(一)和1 (b))。与GB H9c2细胞培养,细胞生存能力分析在心肌细胞高于50显示一个明显的毒性作用μM(图1 (c))。根据MTT实验结果,Angⅱ1的浓度μM和30 GB的浓度μ米被选为决赛药物浓度H9c2老鼠心肌细胞。H9c2细胞使用GB 2 h,然后孵化与Angⅱ进一步48 h。使用的抗体进行免疫荧光α辅肌动蛋白。它表明,Angⅱ明显增加心肌细胞大小H9c2细胞(细胞表面积),这变化是抑制由GB(数字1 (d)和1 (e))。NPPA的mRNA水平βmhc是增加Ang II-treated心肌细胞。然而,GB显著逆转Ang II-induced肥厚性反应(数字1 (f)和1 (g))。这些发现表明,GB抑制Ang II-induced心肌细胞肥大。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

图1

Ginkgolide B变弱和II-induced肥大。H9c2细胞孵化Angⅱ(0、0.1、1、10μ米)48 h。ANP RT-qPCR检查(a)和(b)βmhc mRNA水平。(c)细胞生存能力分析(细胞培养48 h)与高于50显示Ginkgolide Bμ对心肌细胞有明显的毒性作用。(d) H9c2细胞使用Ginkgolide B (30μ米2 h,然后孵化Angⅱ(1μ米)进一步48 h。代表照片(比例尺:5所示μ米)。(e)心肌细胞肥大是由量化评估细胞的表面积。信使rna的表达ANP (f)β实时PCR mhc (g)进行评估。这样的数据。 , 与对照组;^# , ^{# #} ,和^{# # #} 与Angⅱ组。

3.2。GB促进心肌细胞自噬

调查是否GB调节和II-treated心肌细胞的自噬过程,我们发现由染色H9c2细胞自噬小体LC3-II抗体。细胞与FITC染色(绿色puncta)和LC3-II(蓝色puncta)和可能出现一些黄色puncta自噬小体的指标。结果表明,Ang II-induced H9c2细胞自噬,就是明证稍微增加黄色荧光和GB预处理,可以进一步增加黄色荧光H9c2细胞刺激Angⅱ(图2(一个))。定量分析表明,GB显著增加细胞的百分比LC3-II点(图2 (b))。然后我们探讨了GB autophagy-related蛋白质的影响用免疫印迹。结果表明,GB显著增强Beclin-1和减少P62 H9c2蛋白表达的细胞刺激和II(数据2 (c)- - - - - -2 (e))。进一步研究自噬的作用在心肌细胞肥大GB的防护效果,H9c2细胞自噬抑制剂preincubated, 3-methyladenine (3-MA)。我们的研究结果表明,3-MA废除了GB-induced mRNA的表达减少NPPA(图2 (f))。这些数据表明,GB防止Ang II-induced心肌细胞肥大通过促进自噬。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

图2

Ginkgolide B对自噬的影响在Ang II-induced心肌细胞。(一)荧光显微镜的H9c2细胞染色LC3-II抗体(绿色,放大×100)。的细胞(b)量化LC3-II点。(c)代表滴autophagy-related蛋白质。GB进一步增加的比率LC3-II / LC3-I (d)和Beclin-1蛋白质表达(e)和减少P62 H9c2细胞和II (f)中。细胞自噬抑制剂进行预处理,3-MA (1μ米)。 , 与对照组;^# , ^{# #} ,和^{# # #} 与Angⅱ组。(g) 3-MA明显变弱Ginkgolide B-induced ANP mRNA表达的抑制作用。与GB集团;^{# #} 与3-MA组。

3.3。GB抑制氧化应激和激活SIRT1-FoxO1通路在心肌细胞和II

MDA和SOD是氧化应激的重要生物标志物和被广泛用作氧化损伤指标。检查GB在盎II-induced氧化应激的影响,MDA和SOD的活性水平测量。结果表明,Angⅱ明显增加H9c2细胞MDA含量和SOD活性下降而控制细胞。然而,预处理与GB强有力地降低MDA含量和SOD活性的恢复和II-stimulated H9c2细胞(数字3(一个)和3 (b))。我们接下来进行免疫印迹分析测量SIRT1的蛋白表达和FoxO1(图3 (c))。结果表明,Angⅱ显著降低SIRT1的表达和FoxO1 H9c2细胞,这可能是逆转GB(数字3 (d)和3 (e))。这些结果表明,GB抑制Ang II-induced SIRT1-FoxO1信号通路的氧化应激和失活。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

图3

Ginkgolide B对氧化应激的影响和SIRT1-FoxO1通路Ang II-induced心肌细胞。氧化应激指标测量,包括MDA含量(a)和SOD活性在H9c2细胞(b)。(c)代表墨迹SIRT1的蛋白质含量(d)和FoxO1 (e)所示。 , 与对照组;^{# #} , ^{# # #} 与Angⅱ组。

3.4。SIRT1和FoxO1调解抑制GB对心肌细胞肥大的影响

调查的角色SIRT1在心肌细胞肥大GB的防护效果,H9c2细胞被刺激Angⅱ和GB, SIRT1的不同组合抑制剂,ex - 527。结果表明,cotreatment ex - 527可以废除减少NPPA mRNA表达诱导单靠GB与刺激与GB(图4(一))。然后我们调查了SIRT1的作用在其下游通路和autophagy-related使用免疫印迹蛋白质。我们的研究结果表明,cotreatment ex - 527也扭转了GB-induced的表达水平增加FoxO1(数字4 (b)和4 (c))和Beclin-1(数字4 (b)和4 (d))。我们的研究结果表明,GB促进自噬和抑制Ang II-induced心肌细胞肥大SIRT1-FoxO1信号通路。

(一)

(b)

(c)

(d)

图4

SIRT1介导的保护作用Ginkgolide B Ang II-induced肥大心肌细胞。H9c2细胞使用Ginkgolide B (30μ米)和SIRT1抑制剂,ex - 527(100海里),2 h,然后孵化Angⅱ(1μ米)为进一步48 h。(一)ANP SIRT1抑制后mRNA水平。(b)代表滴SIRT1和autophagy-related蛋白质。ex - 527年废除Ginkgolide B的奖励的影响(c) FoxO1和(d) Beclin-1蛋白表达。 , 与GB集团;^{# # #} 和ex - 527组。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们调查了GB的作用和机制和II-induced心脏肥大。我们证明了GB明显抑制心脏肥大,自噬,氧化应激和H9c2 SIRT1-FoxO1通路的激活细胞。我们的实验表明,g肥大的潜在影响和自噬SIRT1-FoxO1-pathway部分介导的Ang II-induced心肌细胞。

结果表明,g对细胞的影响略有抑制心肌细胞在高浓度的可行性,而GB在低浓度中演示了一个保护作用。有些胚胎基因被激活在成人心脏肥大15]。在这项研究中,RT-qPCR应用来确定这些hypertrophy-related基因。Angⅱ治疗48 h显著调节NPPA的mRNA水平和βmhc,但这些变化是显著逆转治疗后与GB。结果表明,GB可以有效地抑制肥厚性基因的表达诱导Angⅱ和减缓肥大过程中发挥作用。α肌纤维Z-disk辅肌动蛋白是主要的组成部分,这可能会扮演一个角色在心肌细胞的压力和传播。当发生心脏肥大时,肌原纤维的牵引和收缩力增强,和的表达α辅肌动蛋白会增加心肌肥大的发生(16]。在这项研究中,的表达α辅肌动蛋白显著增加Angⅱ的感应下,但GB和Ang II可以抑制的表达α辅肌动蛋白。GB显示心血管属性引起的心肌细胞缺血再灌注和阿霉素(11- - - - - -13]。这项研究增加了心脏肥大为GB另一个心血管功能。之间存在复杂的交互心脏肥大和心肌缺血再灌注(IR)损伤。红外受伤后,心肌细胞组织修复过程,包括肥厚性重塑(17]。相反,高血压患者的心脏和心脏肥大有高灵敏度红外损伤(18]。因此,它是未知的一些常见的机制是否潜在GB的保护作用与心脏肥大和红外受伤。

我们的结果表明,Angⅱ诱导自噬在H9c2细胞。同时,GB进一步加强Ang II-induced自噬,就是明证明显提高细胞内荧光强度LC3-II GB和Angⅱ相比,细胞和II。自噬是一种细胞的退化过程破坏胞质内容分解代谢和回收在心脏肥大和扮演了一个关键的致病作用。然而,自噬的作用上有冲突的报道和II-induced心脏肥大(19]。盎II-induced的一些研究表明,抑制自噬抑制心肌肥大(20.,21]。相比之下,其他显示激活的Ang II-induced自噬抑制心肌肥大(22,23]。我们的研究表明,GB进一步加强Ang II-induced自噬抑制心脏肥大,与以前的报告一致,诱导自噬防止心脏肥大(24]。结果表明,自噬不足的结果和二世。压力过载是心脏重构和肥大的因素(25]GB,其模拟GB增强自噬在肿瘤细胞和星形胶质细胞26,27]。GB的可能是一个有前途的心血管代理Ang II-stimulated心脏肥大通过加强自我吞噬。

这项研究显示了GB抑制心肌细胞的氧化应激,就是明证降低MDA含量和SOD活性增加和II-stimulated H9c2细胞。氧化应激是一个活跃的细胞反应增加活性氧(ROS),这是在有氧代谢活跃的含氧化合物生成。氧化应激是一个有效的诱导物,心脏肥大的催化剂通过各种细胞信号通路,特别是细胞外基质(ECM) (28,29日]。GB可以防止通过抑制氧化应激在糖尿病大鼠内皮功能障碍,就是明证生物利用度,降低SOD活性和MDA含量增加主动脉组织(30.]。此外,除了抑制氧化应激,GB也减轻糖尿病大鼠心肌纤维化的减少TGF -的表达β1 (31日),一种蛋白质与肥厚性信号通路(密切相关32]。然而,信号通路的底层Ang II-induced氧化应激尚不清楚。

在这项研究中,Ang II的处理减少了SIRT1在心肌细胞和FoxO1表情,逆转的GB。SIRT1是第三类组蛋白脱乙酰酶调节组织内稳态,脱去乙酰基下游靶蛋白(33]。值得注意的是,激活SIRT1的GB一直在观察内皮细胞和缺血性中风34,35]。先前的研究表明,SIRT1激活可以减少Ang II-induced心脏肥大(36,37]。SIRT1也已被证明能够调节自噬通过FoxO1,从而提高自适应心脏重构(38]。此外,SIRT1 FoxO1 starvation-induced自噬通过脱乙酰作用的增加,进而维持心肌细胞在饥饿的止血39]。我们的研究表明,SIRT1-FoxO1是目标通路蛋白激活GB Ang II-stimulated心肌细胞。

5。结论

GB可以有效地抑制体外心脏肥大。更重要的是,SIRT1-FoxO1-mediated自噬是主要的机制GB在心脏肥大的保护作用。g是一种很有前途的代理打击心脏肥大,和更详细的机制应该调查体内实验模型。

缩写

Angⅱ:	血管紧张素ⅱ
ANP:	心房利钠肽
βmhc:	β肌球蛋白重链
GB:	Ginkgolide B
MDA:	丙二醛
拉:	肾素血管紧张素系统
SOD:	超氧化物歧化酶。

数据可用性

结果的数据来支持可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

这是不适用的,因为这是一个实验研究细胞系和不需要伦理委员会的批准。

同意不是必需的。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

清远江进行实验和写的手稿。明路进行实验和分析数据。金玉李做了统计分析和修订后的手稿。朱每时每设计和监督研究和修订后的手稿。所有作者都阅读和批准了手稿。

确认

这项研究是由上海浦东医院的学科建设促进项目(批准号Tszb2020-09)。

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