识别基因生物标记物诊断心肌梗死与心绞痛患者相比

文摘

背景。心肌梗死是最可怕的心血管疾病的出现。心力衰竭的发病率,MI的并发症,增加了在过去几十年。因此,MI的心绞痛患者的识别和确定新的诊断和治疗的MI越来越重要。本研究针对差异表达基因和microrna标志物的临床和预后因素的MI与心绞痛相比使用微阵列数据分析。方法。差异表达microrna和基因被GEO2R体现。差异表达基因的生物功能(度)被去KEGG检查。蛋白质网络的建设探索的字符串。cytoHubba是利用屏幕中心的基因。分析miRNA-gene对由miRWalk 3.0数据库执行。miRNA-target对重叠与中心被视为关键基因的基因。物流是由SPSS回归分析。结果。779度被记录。包含细胞外的生物功能组件、信号通路和细胞粘附是丰富的。24中心和三个差异表达基因microrna是指出。八个关键基因被证明,6的8关键基因显著相关MI后临床和预后因素。结论。CALCA CDK6, MDM2、NRXN1 SOCS3, VEGFA, SMAD4, NCAM1,和hsa - mir - 127 - 5 - p被认为是潜在的诊断生物标记MI。与此同时,CALCA, CDK6, NRXN1, SMAD4 SOCS3, NCAM1进一步识别潜在的诊断和治疗心肌梗死的目标。

1。介绍

心血管疾病是一种严重的疾病和资本全球发病率和死亡率的原因。心绞痛和心肌梗死通常是由于存在flow-limiting心外膜冠状动脉狭窄(1,2]。然而,MI是最可怕的外表的心血管疾病。在大多数情况下,心肌梗死是由于脆弱的动脉粥样硬化斑块的破裂;然而,心绞痛病人往往有大量的斑块纤维帽,不太可能的裂纹(3]。在诊所,MI经常意外和突然的事件。美国和欧洲的诊断和治疗指南主张再灌注治疗包括冠状动脉造影和/或经皮冠状动脉介入对MI(2 - 24小时内服用4]。虽然重要的治疗方案进行十年,心肌梗死的发病率和死亡率仍然很高。因此,MI的识别策略发展的心绞痛病人,防止突然死亡的发生越来越必要。

临床上,心脏肌钙蛋白和肌酸激酶已被确认为最主流的诊断心肌梗死(5]。然而,它们的敏感性和特异性可能有限,增加心肌肌钙蛋白水平也指出nonacute冠脉综合征患者,如严重感染、肾功能衰竭、充血性心力衰竭(6,7]。遗传因素是强劲的心血管风险因素之一MI (8];因此,新的基因生物标记物的鉴定心肌梗死的诊断仍然是必要的。

今天,人们越来越认识到基因表达谱的兴趣主要是通过微阵列分析MI的识别。Colpaert Calore发现mir - 133和mir - 499是经常与MI (9]。吴等人发现3基因有前途的有价值的诊断心肌梗死的目标相对于健康对照组(10]。然而,这些研究大多是健康人对照组,和一些研究对临床预后指标与心肌梗死有关。

我们研究了MI的微阵列数据的分析与心绞痛患者的目标差异表达基因和microrna标志物的临床和预后因素。

2。材料和方法

2.1。的识别度

在目前的研究中,我们从公开的基因表达综合筛选数据集(GEO)数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。首先,我们搜查了GEO数据库,输入搜索词“急性心肌梗死”;过滤器的出版日期将在4月22日,2019;和生物特征为“智人。“选择”系列,“总共53系列筛选出来。其中,27个不相关的心肌梗死,19日在对照组nonangina心绞痛,1是一个nonblood标本,1 noncomplete基因测序,和1是重复数据,最后,左4系列:GSE60993, GSE62646 GSE29111, GSE53211。然后,选定数据集都是外周血样本MI组与心绞痛组没有一个MI的历史。由于大量的样本组的数据集,我们选择相对简单的分组分析理想的差异基因,所以我们最终选择以下两个独立的数据集的筛选:mRNA数据集GSE29111包含36 MI患者和16心绞痛样品和microrna的数据集GSE53211包含9 MI患者和5心绞痛样本。和GEO2R用于筛选度GSE29111 MI患者和心绞痛样本之间值< 0.05和 。数据集GSE29111和GSE53211样本获得的人类基因组平台Affymetrix U133 + 2.0数组和Exiqon人类PCR电池板I +二世,V1。R (miRBase版本12),分别。

2.2。功能注释和通路富集度

获得潜在的生物功能和信号通路的度,数据库的注释,可视化、发现和集成(DAVID [11),version6.8,https://david.ncifcrf.gov/home.jsp)被用于基因本体论(去)基因和基因组的注释和京都百科全书(KEGG)通路富集分析12]。在我们的研究中,我们上传866度的基因列表>选择identifier-official-gene-symbol >型基因的列表>提交列表> >的物种- - -“智人”>功能注释图表导出并保存结果。只有那些术语或途径值< 0.05被选为大大丰富。

2.3。蛋白质相互作用网络建设

搜索工具相互作用的基因(字符串)数据库的检索(13)是用于检索所有筛选度的预测编码的蛋白质之间的相互作用和其他蛋白质。PPI网络由Cytoscape可视化软件(版本3.7.1)。随后,插件cytoHubba [14]Cytoscape软件是用于选择重要基因在这些基因中心。中心的基因选择的标准根据6 cytoHubba排名前50名的基因算法包括学位,EPC(边缘扩散组件),亲密,radiality、介数、和压力。

2.4。差异表达microrna

差异表达的区别microrna的MI患者心绞痛样品相比GSE53211使用在线工具GEO2R了放映。阈值被设置为 和值< 0.05。

2.5。中心由microrna基因

在此,miRWalk 3.0 [miRNA-target预测工具15数据库是实现预期目标基因差异表达的microrna。预测目标基因与中心重叠基因被认为是关键基因。然后,差异表达microrna和中心基因相互作用网络构建和可视化Cytoscape 3.7.1。

2.6。逻辑回归的关键基因表达与临床及预后因素

进行了统计分析和处理使用SPSS统计软件17.0版。关键基因表达之间的关系和临床和预后因素包括心力衰竭,BMI(身体质量指数)值,CRP (c反应蛋白)值,EF(射血分数)价值评估与二元逻辑回归到屏幕的独立预测指标。不都是设置为分类数据。统计学意义被确认 ,和 被显著水平。

大于平均关键基因的表达水平是决定超表达,而低于平均表达水平被认为是低表达。BMI和c反应蛋白(毫克/升)被认为是一个高价值的实验室水平是否大于28 (16)和2.8,分别。EF值不到50%被认为是心力衰竭(17]。世界卫生组织(世卫组织)已提议 作为成年人的肥胖的临界值在西方国家(16]。然而,根据“中国专家共识超重/肥胖的医学营养治疗,2016年版,“18 - 70岁的人群中肥胖的定义是 。因此,我们选择一个BMI 28。原始数据和CRP值中值为2.83。我们的分析发现,无论2.8或2.83的价值,他们的结论是相同的,所以我们选择了2.8之后,该标准。根据实践指南的美国心脏病学院/美国心脏病协会和欧洲心脏协会,心力衰竭被定义为临床心脏衰竭综合症 (17]。因此,我们选择50%的临界值EF指标。

3所示。结果

3.1。的识别度

进行了生物信息学分析流程图如图1。利用微阵列数据集GSE29111,因此,许多使用GEO2R 779度被确定。GEO2R地理数据库的交互式工具,用于筛选度在GSE29111 MI患者之间和心绞痛样本值< 0.05和 。其中,我们发现393基因upregulation。差别和386个基因对这些前十度与所示差别,或者对这些表1。

3.2。功能注释和通路富集度

探索可能度的生物功能,去分析应用的大卫。一个值< 0.05被认为是重要的。十大丰富条款包括生物过程(BP),细胞组件(CC)和分子功能(MF)本体中演示了数据2(一个)- - - - - -2 (c)。

结果显示,CC与细胞外组件包含细胞外空间,细胞外区域,细胞外基质明显富集。此外,英国石油公司项目与吞噬作用和细胞生长有关,例如,吞噬作用识别、吞噬吞没,负调节细胞生长,和多细胞生物的发展,显然是筛选出来。此外,主要的宪法在MF物品为绑定本体,如免疫球蛋白受体结合,核心启动子DNA sequence-specific绑定,绑定,类固醇和mRNA 3 - - - - - -UTR绑定。

理解的更高级的路径信息度,KEGG通路的分析是由使用大卫。功能分类这些779度表示显著富集10 KEGG通路(图2 (d))。它可以观察到,大多数的丰富KEGG功能类别,包括信号通路调节干细胞的多能性和细胞粘附分子(摄像头),被认为是与信号通路和细胞粘附相关参与心肌梗死。

3.3。蛋白质相互作用网络建设

收购GSE29111的DEG-encoded蛋白质之间的通信和额外的蛋白质,由Cytoscape PPI网络研究和可视化。图3(一个)显示了这个PPI网络的综合得分不少于0.9,由121个节点和276年的边缘。

此外,cytoHubba PPI网络分析和根据六个进球排在所有节点算法。最后,24得分越高的基因筛选出来。图3 (b)显示了PPI网络的前24 Cytoscape建立的基因。所有这些24度最高相关基因。十一这二十四基因过表达和13个低表达。

3.4。差异表达microrna

筛选差异表达microrna的心肌梗死和心绞痛相比,microrna测定数据集GSE53211使用GEO2R工具进行了分析。我们观察到的结果,总共3差异表达microrna和他们完全调节MI样本与心绞痛相比(表样本2)。

3.5。中心由microrna基因

进一步了解基因和差异表达microrna监管中心之间的关系,通过搜索这三个microrna在miRWalk 3.0数据库中,总共有3786个基因。此外,九名miRNA-target对随后与上述24中心基因重叠,重叠8中心基因被认为是关键基因(表3)。有趣的是,他们都是受hsa - mir - 127 - 5 - p。这八个关键基因的调节,和其他五个表达下调。此外,监管网络的关键miRNA-target交互呈现在图4。

3.6。逻辑回归的关键基因表达与临床及预后因素

确定风险因素之间的关键基因表达与临床及预后因素,4个数据集包括GSE24591 GSE59867, GSE34198, GSE11947进行逻辑回归分析。

如表所示4MI患者EF值大于50显示表达NCAM1低于患者EF值小于50。心力衰竭的概率显著增加患者的高表达SOCS3 NRXN1, CDK6和SMAD4的表达显著降低时没有心力衰竭的病人。高CRP值患者倾向于表达低水平的SMAD4以及杰出的NCAM1水平较低的患者CRP值。此外,BMI值呈正相关,在GSE34198 CALCA地位和消极NCAM1 GSE24591地位。值得注意的是,NCAM1被发现与3临床实验室和预后显著相关因素,包括体重指数、c反应蛋白在承认,和EF值。结合这些信息,逻辑回归确定NCAM1作为MI患者的潜在合适的治疗靶点。

4所示。讨论

Barnett提供最新的系统评价急性心肌梗死(3]。MI不可预知的可能引起心力衰竭、窦性停搏、心律失常、心原性休克。与高发病率的疾病严重的血流动力学不稳定和突然死亡,尽管重要的治疗方案包括紧急PCI手术在24小时内进行十年,MI是死亡的主要原因之一,世界各地。临床上,心脏肌钙蛋白和肌酸激酶已被确认为最主流的诊断心肌梗死。然而,其敏感性和特异性可能被限制。今天,人们越来越认识到基因表达谱的兴趣主要是通过微阵列分析识别MI与健康人相比。然而,很少有基因研究比较心肌梗死和心绞痛。因此,有必要观察新生物标记微阵列,这将提高MI的发展策略。

在目前的研究中,我们得到了两个数据集从GEO再利用微阵列数据和比较心肌梗死和心绞痛样本之间的基因表达谱。我们得出的结论是,8关键基因和1键与心绞痛相比,MI的microrna的表达不同样品。根据功能富集分析,我们发现激素活动的关键基因功能丰富,细胞表面,PI3K-Akt信号通路。最后,我们确定了关键基因表达与临床及预后的相关性因素,包括EF值,心脏衰竭,CRP值,通过逻辑回归分析和BMI值。

细胞周期蛋白,CDK6编码酶受是已知细胞周期进展的重要监管机构。指出upregulation CDK6和激活的PI3K / AKT途径缓解低氧诱导嗜铬细胞瘤细胞损伤(18]。的差别,对这些CDK6是必要的证明显著恶化的心血管疾病风险通过破坏血管内皮结构和功能(19]。此外,在小鼠胚胎成纤维细胞的复制生物过程加剧可能通过包含CDK6表达式(20.]。在我们的研究中,CDK6的表达显著下降可能是因为浓缩的PI3K / AKT通路在心肌梗死的早期阶段。同样,在心力衰竭的状态心肌梗死恢复期,表达式可能逐渐减少由于心室重塑。

被SOCS3编码的蛋白质是一个cytokine-inducible负调节细胞因子的信号。这种蛋白质能附着在JAK2 JAK2激酶的激酶和抑制能力。发现保护反对左心室心肌的损伤引起的心肌梗死受雇虽然刺激JAK2 / STAT3信号和共存SOCS3的低表达(21]。进一步的研究表明,SOCS3基因沉默与心衰大鼠大大减少心肌纤维化和炎症反应,导致心脏功能(促进22]。这一结果是由当前的研究,表明SOCS3同时调节心肌梗死和心力衰竭患者。有可能SOCS3主导的病理性血管生成抑制JAK / STAT信号(23顺序),修复心脏重构,和炎症。

NCAM1编码细胞粘附蛋白位于细胞表面粘附在信息中起着主要作用,神经突产物,突触可塑性、学习和记忆。先前的研究表明,NCAM1水平相关显著降低冠状动脉疾病和高危险的冠状动脉疾病(24]。NCAM1-negative NK细胞观察MI患者的增加,与肌酸激酶水平较高,说明斑块不稳定、血栓、心肌损伤(25]。进一步的研究表明,单节的c反应蛋白在小鼠细胞外基质NCAM表达增加,斑块与微脉管系统(26]。NCAM1-positive循环细胞表型的单核细胞和嗜中性粒细胞细胞似乎与CRP水平明显增加,表明循环免疫功能不全的状态,全身炎症(27]。此外,NCAM1证明显著过度减肥(28]。符合上面的研究,目前的研究表明,NCAM1明显很低表达和丰富的细胞表面MI样本。同样,这项工作显示因果关系NCAM1水平和低BMI值增加,而在相反的位置发生MI患者的CRP值。此外,我们发现NCAM1彻底低表达患者心力衰竭。的确切机制尚不清楚,但可能包括炎症反应激活的MI和抑制在随后的MI装修阶段,以及免疫系统在稳态和摄动条件下,需要进一步研究。

SMAD4编码一种蛋白质与哺乳动物细胞信号传导等。它是属于SMAD家族的蛋白质。SMAD4的蛋白质编码有明确的影响在减少血管生成和增加血管研究进展。发现SMAD通路是一个独立的监管途径施加在冠状动脉血管的开发过程,这导致生长在婴儿[MI后29日]。心血管异常相关的综合症是古纳尔SMAD4编码蛋白质的能力来协调各种信号通路。和SMAD4的基因产物是心血管内稳态的关键(30.]。此外,SMAD4仿冒小鼠左心室射血分数明显下降,表明SMAD4对维持心脏功能和心肌细胞生存是至关重要的(31日]。先前的研究还表明,动脉硬化是由于维护的侵略炎症单核细胞和单核细胞内稳态的破坏减少SMAD4水平(32]。我们的结果显示相同的结果,表达下调基因SMAD4 MI样本与心脏衰竭和低CRP值。然而,SMAD4和NCAM1矛盾表现在c反应蛋白水平,虽然他们都是发现潜在的基因生物标记MI的保护。事实上,MI的确切角色炎症在设置自1980年代以来一直在讨论与炎症细胞被认为是一个双面MI的作用,值得注意的是,他们能够诱导心肌细胞的促炎或修复阶段。然而,有越来越多的实验证据表明,高MI后外周血CRP水平预测一个增强的炎症反应,与不良临床结果相关,例如,心脏破裂,左心室室壁瘤宪法,恶化重建(33]。

MDM2编码nuclear-localized E3泛素连接酶。据报道,在心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡率增加,通过抑制MDM2的表达是P53的抑制剂(34]。此外,ATP耗竭在人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)抑制PI3K / Akt通路和MDM2活动,按顺序诱导内皮细胞凋亡(35]。妞妞等人还发现,刺激PI3K / Akt通路介导HUVEC迁移和改善伤口愈合36]。这里,我们还发现,MDM2表达下调,大大丰富了PI3K / Akt信号通路在MI样本。

VEGFA血小板源生长因子的一部分/血管内皮生长因子(PDGF / VEGF)的家庭。PDGF / VEGF促使血管内皮细胞的迁移和增殖和对生理和病理血管生成是必要的。有必要证明VEGFA明显抑制人类巨噬细胞迁移在心肌梗死后心肌组织通过ERK / NF -的限制κB信号通路(37]。据报道巨噬细胞促进血管生成,血管通透性,通过激活和炎症细胞招聘VEGFA,诱导人类动脉粥样硬化斑块进展和破裂38]。此外,氧化应激诱导血管渗透因子VEGFA分泌,这是与增加心肌梗死(39]。在我们的研究中,我们观察到VEGFA调节心肌梗死患者,这也支持了上述研究。

CALCA编码降钙素,这是一种多肽激素。de Boer等人进行的前瞻性研究心力衰竭患者出现呼吸道症状。CALCA-guided治疗导致改善结果,包括进入重症监护室和死亡率在30天40]。CALCA超表达的探索是与左心室射血分数值高,预测更好的心脏功能和更少的疾病的严重程度(41]。此外,增加血清CALCA非常相关的肥胖程度(42),这是本研究的支持。一直认为,肥胖是一个MI的风险因素43和顺向缺血性心脏病44),但这些结果仍有争议。事实上,它一直认为低BMI与死亡率相关冠状动脉疾病(45]。在目前的研究中,我们还发现,CALCA MI患者的低表达和功能丰富的激素活动。这可能归因于心血管效应,包括减少氧化应激和减少活性氧的生产。

被NRXN1编码的蛋白质作用于脊椎动物神经系统的细胞粘附分子和受体。NRXN1据说与神经系统疾病有关,如迟发性运动障碍和精神分裂症;然而,没有报道NRXN1冠心病领域的;此外,据报道,NRXN1与高尼古丁上瘾[46]。我们都知道,吸烟是导致心血管疾病的一个独立危险因素。根据我们的结果,NRXN1水平同时发现在心肌梗死和心脏衰竭样本。读相结合,NRXN1可能诱发心血管疾病通过一些机制,还需要进行进一步的探索,深入研究NRXN1的心血管功能。

mir - 127 - 5 - p监管所有的八个关键基因在目前的研究。值得注意的是mir - 127 (47],VEGFA [37],SOCS3 [48NF -上的所有影响κB通路。总的来说,我们推导出冠状动脉缺氧条件下,mir - 127不仅增强VEGFA分泌和SOCS3启动子甲基化也抑制SOCS3通过JAK / STAT3的表达/ NF -κB通路,导致病理性血管生成,参与左心室受伤,冠状动脉增生,心肌梗死后再狭窄,一致的研究结论Boosani et al。48]。一些限制我们的研究应该承认。尽管上述结果基于生物信息学分析是很重要的,需要确认上述结果通过执行功能的研究,和这些潜在的生物标记物的具体和精确的可能机制需要我们的后续实验验证。也需要更多的临床研究证实上述研究结果。

5。结论

总之,我们做了一个详细的分析这些数据集,通过生物信息学和这些公认的潜在功能差异表达基因和microrna将由动物和细胞培养模型验证我们的未来的工作。CDK6,总的来说,CALCA MDM2、NRXN1 SOCS3, VEGFA, SMAD4, NCAM1, mir - 127 - 5 - p被认为是潜在的基因诊断生物标记,这可能有助于区分心肌梗死和心绞痛患者从遗传学的角度,提高准确的心肌梗死的诊断和治疗方法。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以找到https://figshare.com/s/bb087401e2fc0a7a752d。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

他张的构思和监督研究和设计实验;渊源,Chunyang田、刘Xuejian进行实验和分析数据;和渊源张写的手稿,手稿修改。

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