Non-Vitamin K对心房颤动抗凝血剂的临床疗效和安全性与不同的肾功能水平:一个荟萃分析的网络

文摘

背景。我们进行网络分析(NMA)比较有效性(中风或系统性栓塞)和安全性(主要出血)在不同non-vitamin K拮抗剂口服抗凝血剂(NOACs)心房颤动(房颤)患者的肾功能损害,目的是推荐适当的药物和剂量根据肾功能。方法。我们搜索PubMed、EMBASE、网络科学、和Cochrane图书馆项目”,edoxaban dabigatran apixaban, rivaroxaban,华法林,和心房纤维性颤动”2019年8月通过。NMA分析了R(3.5.1版本,R基础统计计算)与包gemtc回忆缺口(安装版本4.3.0)每个药物的有效性和安全性方面不同程度的肾功能。NetMetaXL(版本1.6.1)和winBUGS(版本3)被用来获得每种药物的累积曲线(SUCRA)排名。结果。在肾功能正常的患者,dabigatran150被评为最有效药物(SUCRA 0.90),其次是dabigatran110 (SUCRA 0.68), apixaban (SUCRA 0.66),和rivaroxaban (SUCRA 0.59)。关于安全预防出血,主要有高概率edoxaban30 (SUCRA 0.99)排名第一,相比dabigatran110 (SUCRA 0.78)和edoxaban60 (SUCRA 0.66)。轻度肾功能损害,患者最有效的药物对预防中风或系统性栓塞,edoxaban60排名第一(SUCRA 0.98),与dabigatran150相比(SUCRA 0.74)和apixaban (SUCRA 0.64)。排名第一的可能性为最安全的药物edoxaban30 (SUCRA 0.99),其次是dabigatran110 (SUCRA 0.70)和apixaban (SUCRA 0.69)。中度患者的肾功能,dabigatran150 (SUCRA 0.95)列为最有效的药物相比,apixaban (SUCRA 0.66)。Dabigatran110 (SUCRA 0.53), rivaroxaban (SUCRA 0.51),和edoxaban60 (SUCRA 0.50)有相似的概率排名第三。当提到最安全的药物,排名第一的概率对预防主要出血edoxaban30 (SUCRA 0.98),其次是apixaban (SUCRA 0.85)和edoxaban60 (SUCRA 0.64)。结论。房颤患者的肾功能损害和肾功能正常的患者,dabigatran 110毫克(投标)可能有一个更好的对临床结果的影响。和它不配合患者服用dabigatran 110毫克剂量减少其他因素包括年龄≥75岁、肾功能损害(CrCL 30 - 50毫升/分钟)、胃炎、食管炎,或胃食管返流,接收伴随维拉帕米,等等。轻度肾功能损害,患者apixaban 5毫克(投标)将是一个更好的选择对于预防中风或系统性栓塞和主要出血,而apixaban 5毫克(收购)和edoxaban 60毫克(qd)建议患者中度肾功能损害。然而,考虑到不相关的详细比较,要谨慎选择每个NOACs病人。

1。介绍

就像最近的一项调查中显示发表在中国在国家层面上,心房颤动(房颤)的标准化的整体流行中国成年人≥40岁为2.31%(95%置信区间CI: 2.28 - -2.33%)。此外,有更高的概率参与者房颤会中风比那些没有房颤(9.48% vs 2.26%, )(1]。根据GARFIELD-AF注册2年随访,全因死亡率的比例(95% CI),中风或系统性栓塞,和主要出血(第一次出现)为3.84 (3.68;4.02),1.27 (1.18;1.38),和0.71(0.64,0.79)每100人每年2]。

来自德国的数据AFNET(德国竞争力网络在心房纤颤)数据库所表达的信息,阵发性房颤伴有慢性肾脏疾病(CKD)在慢性肾病阶段4和5(48.7%比35.6%)和永久性房颤也更常见的慢性肾病(CKD阶段4和5 35.5%和37.3%),这意味着房颤和CKD常常共存3]。房颤患者的肾功能损害,12个月复发性中风和死亡的风险增加了房颤或独自CKD患者相比(4]。在很长一段时间,华法林用于房颤患者中风的预防,抗凝治疗中发挥了至关重要的作用。然而,它也有一些局限性狭窄的治疗窗,食物交互,必要的监控和剂量调整(5]。根据这些缺点,四大随机III期试验(RE-LY [6],ROCKET-AF [7],亚里士多德[8),并与AF-TIMI 48 (9])进行比较和华法令阻凝剂之间的安全性和有效性non-vitamin K拮抗剂口服抗凝血剂(NOACs)。提出的四个试验的结果的中风或系统性栓塞,rivaroxaban, edoxaban, dabigatran 150毫克,apixaban一系列华法林。在对主要出血的风险,rivaroxaban和dabigatran 150毫克并不降低利率华法令阻凝剂相比,虽然edoxaban和apixaban倾向于减少风险。此外,没有区别dabigatran 110毫克和华法林。结果,这四个NOACs已经批准的预防房颤患者中风或系统性和主要出血和作为替代维生素K拮抗剂(VKAs) [10]。然而,这四个NOACs都有不同程度的肾脏消除,dabigatran 80%, edoxaban 50%, rivaroxaban 35%, apixaban 27% (11]。因此,适当的药物和剂量应根据肾功能估计之前,病人接受抗凝治疗(12]。最近,荟萃分析评价NOACs之间的疗效和安全性,VKA根据肾功能在房颤抗凝。结果表明NOACs会降低中风的风险和系统性栓塞和主要出血方面不同程度的肾功能(13,14]。此外,网络荟萃分析(NMA)也表现来比较不同NOACs间的疗效和安全性,发现apixaban将是一个更好的选择对于预防中风或系统性栓塞和主要出血相比其他NOACs15]。然而,比较NOACS VKA没有贡献,选择适用的药物抗凝的缺乏直接比较与肾脏功能,包括间接比较没有患者不同的亚组分析肾脏功能。一NMA评估房颤的中度慢性肾病患者的抗凝16),而很少关注患者不同程度的肾功能。因此,与不同NOACs和肾功能水平的影响在抗凝考虑比较房颤患者的疗效和安全性,我们进行了NMA找到适当的NOAC及其剂量患者特定的肾功能。

2。方法

2.1。数据搜索

我们搜索了相关比较NOACs预防中风或系统性栓塞的作用和主要出血患者房颤和不同程度的肾功能。我们搜索PubMed、EMBASE、网络科学、和Cochrane图书馆项目”,edoxaban dabigatran apixaban, rivaroxaban,华法林,和心房纤维性颤动”2019年8月(表1)。

2.2。选择标准

每个研究是由两个独立的作者。当提出分歧在这个过程中,我们要求另一个作者在必要时寻求帮助。一项研究包括在我们的文章必须符合下列条件:(1)必须是一个阶段III或IV随机试验,比较NOACs (dabigatran, rivaroxaban apixaban,或edoxaban)在房颤患者华法林。(2)不同患者肾功能的结果应该是已知的和疗效和安全性(中风和出血主要)应根据肾功能。我们选择最新、最完整的数据当面对不同的研究报告相同的试验。

2.3。风险评估的偏见

偏差的研究是使用Cochrane协作偏见的风险评估工具(Higgins 2011),如下:随机序列生成、分配隐藏,致盲的参与者和人员,炫目的结果评估,不完整的结果数据,选择性报道,和其他偏见。

2.4。数据提取

提取的信息应该包括研究设计、NOACs的类型和剂量方案,患者,平均年龄,房颤的类型,平均或中位数CHADS2,先前的中风,和其他病人的特征信息。主要功效的结果是中风或系统性栓塞和主要安全结果是主要出血,的定义从试验中提取。临床结果的数据是根据肾功能,是分类使用Cockcorft-Gault公式:正常肾功能(eGFR > 80毫升/分钟),轻度肾功能(eGFR > 50和eGFR < 80毫升/分钟),中度肾功能30和表皮生长因子受体(eGFR > < 50)。

2.5。数据合成和分析

NMA分析使用R(3.5.1版本,基础统计计算)与包gemtc回忆缺口(安装版本4.3.0)基于20000次迭代获得每个四链与老化时间的最初的5000次迭代。NetMetaXL(版本1.6.1)和winBUGS(版本3)被用来获得每种药物的累积曲线(SUCRA)排名。比值比(或)和95%可信区间(CI)被用来分析NOACs的疗效和安全性。的疗效和安全性都定义为不良事件,或超过1.0和CI相对(不包含1.0意味着坏的影响17]。

简单的排名从R概率和包gemtc不能为病人提供更好的建议来选择合适的;因此,这里我们的帮助下计算了每种药物的SUCRA NetMetaXL winBUGS。大SUCRA通常意味着大趋势达到一个更好的结局(18]。虽然随机效应模型更适合我们的NMA固定模式,它可以创建穷人估计只有四个相关的包括在内。因此,我们分析了随机和固定效应模型贝叶斯框架。totresdev和异常信息准则(DIC)和剩余异常(pD)两种模型的计算来确定相对的区别(19]。考虑到我们NMA的数据稀疏,我们使用信息识别异质性之前,作为综述了前一篇文章(20.]。跟踪情节、Brooks-Gelman-Rubin诊断和PSFR被用来确保收敛(21]。考虑到网络阴谋没有循环,我们发现它不可能使评价的一致性直接和间接比较。

3所示。结果

作为显示在图115640包括记录确认从EMBASE (n= 7554),PubMed (n= 663),Web的科学(n= 6348)、和Cochrane图书馆(n= 1075),和3950年复制被移除。随后,11482条记录删除不符合入选标准和208条记录评估基于全文筛选。最后,九个研究包含在我们的NMA识别四个第三阶段相关(RE-LY [6,22,23],ROCKET-AF [7],亚里士多德[8,24),并与AF-TIMI 48 (9,25,26]),共招收了71681名患者,低偏压试验(表2)。数据的临床结果的发病率也从U.S.FOOD&DRUG获得。基线特征的四个相关的表所示3。一般来说,似乎有一个小差异对女性的年龄和比例对病人参与试验。阵发性房颤的四个相关的所有显示高持久或永久性房颤。病人相比之前VKA ROCKET-AF有较高的使用,以前的中风,心脏衰竭,糖尿病比其他痕迹。除此之外,患者ROCKET-AF似乎有更高的风险意味着CHADS2评分的比较之间的四个相关的。意味着后续的试验范围从1.8到2.8年。

3.1。贝叶斯网络分析

我们NMA的收敛,Brooks-Gelman-Rubin诊断得到了情节和密度图(数字2- - - - - -7)。我们也计算为每一个分析和每个结果PSRF PSRF接近1。根据情节和PSRF,模型拟合得更好。

pD和DIC都计算的固定和随机影响模型,每个模型的结果表明,pD关闭10.0和20.0 DIC是所有分析根据肾功能,意义之间没有区别固定和随机影响模型。

3.2。子组肾功能正常的患者

edoxaban30相比,dabigatran110 (OR: 0.52, 95% CI: 0.29—-0.93), dabigatran150 (0.41, 0.22 - -0.76), apixaban (0.54, 0.33 - -0.89), rivaroxaban(0.57, 0.34 - -0.94),甚至是华法林(0.62,0.42 - -0.89)与减少中风或系统性栓塞有关,但不是edoxaban60。除此之外,dabigatran150(0.48, 0.25 - -0.88)较低利率相对于edoxaban60中风或系统性栓塞。检测中没有发现区别edoxaban60和edoxaban30之间(图8)。(τ2 = 0.13,95% CI 0.04 - -0.43) Dabigatran150列为最有效药物(SUCRA 0.90),其次是dabigatran110 (SUCRA 0.68), apixaban (SUCRA 0.66),和rivaroxaban (SUCRA 0.59)(图9)。

相比之下,edoxaban30患者主要出血的风险低于dabigatran150 (0.51, 0.33 - -0.77), edoxaban60 (0.63, 0.46 - -0.85), apixaban(0.54, 0.36 - -0.80),和rivaroxaban (0.35, 0.23 - -0.52)。此外,dabigatran110有关风险的降低主要出血而dabigatran150(0.71, 0.5 - -1.0)和rivaroxaban (0.49, 0.31 - -0.75)。此外,edoxaban60(0.55, 0.38 - -0.81)和apixaban(0.65, 0.43 - -0.96)减少主要出血的风险rivaroxaban相比。但dabigatran110 edoxaban30并没有显著的区别。华法令阻凝剂相比,dabigatran110 (0.6, 0.43 - -0.83), edoxaban 30 (0.43, 0.32 - -0.57), edoxaban60(0.68, 0.53 - -0.88)与相对风险降低(图10)(τ2 = 0.13,0.04 - -0.44)。

有高概率edoxaban30 (SUCRA 0.99)排名第一的预防主要出血,相比dabigatran110 (SUCRA 0.78)和edoxaban60 (SUCRA 0.66)(图11)。

3.3。子群患者的轻度肾功能

Dabigatran110 (1.9, 1.2 - -2.8), edoxaban30(1.7, 1.2 - -2.3),和rivaroxaban(1.7, 1.2 - -2.5)的风险高于edoxaban60对中风或系统性栓塞。此外,dabigatran150较低风险比dabigatran110 (0.73, 0.53 - -0.99)。华法令阻凝剂相比,dabigatran150 (0.68, 0.50 - -0.93), edoxaban60(0.51, 0.380.68)和apixaban(0.73, 0.55 - -0.97)更有效。没有证据证明NOACs左(图之间的区别12)(τ2 = 0.13,0.04 - -0.44)。

最有效的药物对预防中风或系统性栓塞,edoxaban60排名第一(SUCRA 0.98),其次是dabigatran150 (SUCRA 0.74)和apixaban (SUCRA 0.64)(图13)。

所有的药物主要出血的几率增加edoxaban30相比,包括华法林(1.8,1.5 - -2.3),dabigatran110 (1.4, 1.0 - -1.9), dabigatran 150 (1.7, 1.2 - -2.3), edoxaban60 (1.6, 1.3 - -2.0), apixaban(1.4, 1.0 - -1.9),和rivaroxaban (1.7, 1.3 - -2.4)。华法令阻凝剂相比,dabigatran110(0.77, 0.62 - -0.95)和apixaban(0.77, 0.62 - -0.95)主要出血的风险较低。相比之下,其他干预措施之间的差异不显著(图14)(τ2 = 0.13,0.04 - -0.42)。

排名第一的可能性为最安全的药物edoxaban30 (SUCRA 0.99),其次是dabigatran110 (SUCRA 0.70)和apixaban (SUCRA 0.69)(图15)。

3.4。子组的患者中度肾功能

中度患者的肾功能损害,dabigatran150减少中风或系统性栓塞的利率相比,华法林(0.56,0.36 - -0.86)和edoxaban30 (0.46, 0.26 - -0.82)。发现没有区别其他干预措施(图16)(τ2 = 0.13,0.04 - -0.43)。Dabigatran150 (SUCRA 0.95)列为最有效的药物相比,apixaban (SUCRA 0.66)。Dabigatran110 (SUCRA 0.53), rivaroxaban (SUCRA 0.51),和edoxaban60 (SUCRA 0.50)有相似的概率排名第三(图17)。Dabigatran110 (2.7, 1.7 - -4.1), dabigatran150 (2.7, 1.8 - -4.2), edoxaban60(2.0, 1.4 - -2.8),和rivaroxaban(2.6, 1.7 - -4.1)比edxaban30更危险的主要出血。此外,dabigatran110 (2.0、1.3 3), dabigatran150(2.1, 1.4 - -3.1),和rivaroxaban(2.0、1.3 3)也增加了apixaban相比的主要出血的风险。华法令阻凝剂相比,edoxaban30 (0.37, 0.26 - -0.52), edoxaban60(0.74, 0.56 - -0.97),和apixaban(0.49, 0.37 - -0.66)的风险降低主要出血(图18)(τ2 = 0.13,0.04 - -0.43)。

概率的最安全的药物预防主要出血edoxaban30 (SUCRA 0.98),相比apixaban (SUCRA 0.85)和edoxaban60 (SUCRA 0.64)(图19)。

4所示。讨论

根据最近的研究发表,肾功能是一个独立的患中风的风险。尽管大量研究评估的影响NOACs预防中风或系统性栓塞,几篇文章强调的影响NOACs预防中风或系统性栓塞和主要出血患者不同程度的肾功能,尤其是一对一的比较。目的是为患者提供更好的选择不同程度的肾功能,我们确定了四个相关的比较NOACs对预防中风或系统性栓塞和主要出血患者不同NMA的肾功能损害。

4.1。肾功能正常的患者

与正常的肾功能,专利dabigatran150 (SUCRA 0.90)是最有效的药物对预防中风或系统性栓塞edoxaban30和edoxaban60相比,和dabigatran110 (SUCRA 0.68)是第二与有效的预防中风或系统性栓塞,而edoxaban30列为最有效的药物。当它被称为最安全的药物,edoxaban30 (SUCRA 0.99)是与伟大的减少主要出血相比其他NOACs尽管最有效的药物(SUCRA 0.04)。相比之下,dabigatran110 (SUCRA 0.77)排名第二的预防主要出血和edoxaban30和dabigatran110之间没有发现显著差异。尽管dabigatran150排名是最有效的药物对预防中风或系统性栓塞,这种药物没有等级的安全更好(SUCRA 0.40)。相比之下,dabigatran110排名第二预防中风或系统性栓塞(SUCRA 0.68)和主要出血(SUCRA 0.77),这意味着dabigatran110将是一个更好的选择对于肾功能正常的患者。

最近的一项网络荟萃分析不同NOACs相比2018年出版的风险我在房颤患者或静脉血栓栓塞(VTE),得出一个结论,dabigatran110 (SUCRA 0.83)列为最安全的药物,但是NMA不包括低剂量edoxaban [27]。一篇发表于2015年的贝叶斯分析还得出结论,edoxaban30是最安全的药物对于预防重大出血,其次是dabigatran110房颤患者(28),密切与我们的研究结果一致与正常或轻度肾功能专利。

4.2。轻度患者的肾功能

轻度肾功能损害,患者edoxaban60 (SUCRA 0.98)排名第一的最有效药物dabigatran110相比,edoxaban30, rivaroxaban,虽然没有发现显著差异dabigatran150或apixaban相比,前者药物排名第二(SUCRA 0.74),后者排名第三(SUCRA 0.64)。对预防主要出血,edoxaban30 (SUCRA 0.99)排名第一是最有效的药物相比其他NOACs。相比之下,dabigatran110排名第二(SUCRA 0.70)和apixaban排名第三(SUCRA 0.69)。虽然edoxaban60提供最大的预防中风或系统性栓塞,防止重大出血的影响不会使它成为一个更好的选择对于其排名(SUCRA 0.35)。edoxaban30 (SUCRA 0.42)不能提供更好的预防中风或系统性栓塞尽管最安全的药物,和相同的安全dabigatran150 (SUCRA 0.35)和dabigatran110的功效(SUCRA 0.23)。相比其他NOACs apixaban将提供更好的结局的功效(SUCRA 0.64)和安全(SUCRA 0.69)。

Katsanos等人发布的文章也给出了类似的结论:apixaban将提供一个最佳的好处相比其他NOACs的疗效和安全性,确定了四个相关的(29日]。一个多元回归分析也发现apixaban将提供一个更好的安全性预防主要出血,以及预防中风的影响或系统性栓塞患者中轻度肾功能损害(30.]。

4.3。患者中度肾功能

患者中度肾功能,dabigatran150 (SUCRA 0.95)排名第一是最有效的药物edoxaban30相比,在检测中没有发现区别其他NOACs。相比之下,apixaban (SUCRA 0.66)排名第二,和dabigatran110 (SUCRA 0.53), rivaroxaban (SUCRA 0.51),和edoxaban60 (SUCRA 0.50)都能排名第三。当它指的预防主要出血,edoxaban30 (SUCRA 0.98)列为最安全的药物其他NOACs相比,但不是apixaban (SUCRA 0.84)中名列第二,其次是edoxaban60 (SUCRA 0.64)。尽管dabigatran150排名第一预防中风或系统性栓塞,列为最不安全的药物(SUCRA 0.21)。和edoxaban (SUCRA 0.98)列为最有效的药物,尽管其最好的安全性。相比之下,apixaban将是一个更好的选择对于功效(SUCRA 0.66)和安全(SUCRA 0.85)。此外,edoxaban60提供更好的结果的有效性(SUCRA 0.50)和安全性(SUCRA 0.64)。

我们的结果与一个网络荟萃分析,apixaban和edoxaban60将是一个更好的选择患者中度肾功能(16)和一个多元回归分析(30.),其中都包括五个相关的。

考虑到人口的特点,在dabigatran150患者组相比,edoxaban, apixaban,或rivaroxaban,病人与dabigatran110是年轻和CHADS2评分较低,较少的心脏衰竭,和以前VKA使用。然而,肾功能正常的患者治疗的特点没有dabigatran110由于一些限制。尽管如此,这些数据可能会提供一个可能的解释结果,或意味着有一个高的趋势由于这些数据等成果。此外,apixaban至少与肾提取(27%)(31日),这可能部分解释apixaban患者更好的结果。此外,我们发现NOACs和华法令阻凝剂会影响肾功能,用不同的影响对不同的药物。一篇文章已经对肾功能的影响相比NOACs和华法林患者发现NOACs一般与肾功能下降有关,尽管不良肾的低风险的结果比华法林NOACs [32]。然而,比较不同NOACs与肾功能的影响还不清楚,意思这种效应可能给一个可能的解释结果。

5。限制

虽然在我们的分析确定的四个相关的符合标准更好,异构性也存在火箭,亚里士多德,和参与AF-TIMI 48双盲小径,RE-LY是开放的。此外,标准的差异包容、华法林的控制,主要出血的定义不应该被忽略。此外,由于收集的数据,我们为NMA不能形成一个封闭的循环,这将影响模型的检验。

6。结论

肾功能正常的患者,dabigatran 110毫克(投标)可能有一个更好的对临床结果的影响。和它不配合患者服用dabigatran 110毫克剂量减少其他因素包括年龄≥75岁、肾功能损害(CrCL 30 - 50毫升/分钟)、胃炎、食管炎,或胃食管返流,接收伴随维拉帕米,等等。轻度肾功能损害,患者apixaban 5毫克(投标)将是一个更好的选择对于预防中风或系统性栓塞和主要出血,而apixaban 5毫克(收购)和edoxaban 60毫克(qd)建议患者中度肾功能损害。然而,考虑到不相关的详细比较,要谨慎选择每个NOACs病人。

的利益冲突

作者没有利益冲突有关的出版。

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