识别差异表达基因和信号通路在急性心肌梗塞基于一体化的生物信息学分析

文摘

背景。急性心肌梗死(AMI)是一种常见的疾病与世界各地的高发病率和死亡率。本研究的目的是确定差异表达基因(度),这可能成为潜在的治疗靶点或AMI的新生物标志物。方法。从基因表达数据库综合(GEO),三个基因表达谱(GSE775、GSE19322 GSE97494)下载。识别度,综合生物信息学分析和健壮的排名聚合(基本)方法被应用。这些度是通过基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)通路分析通过使用Clusterprofiler包。为了探索这些度之间的相关性,蛋白质相互作用网络的互联网使用字符串(PPI)构造数据库。利用Cytoscape MCODE插件、模块进行了分析。利用cytoHubba插件,中心基因筛选出来。结果。总共57度,包括2 - 55调节基因。这些度主要富集在cytokine-cytokine受体相互作用,趋化因子信号通路,肿瘤坏死因子信号通路,等等。该模块分析过滤掉18关键基因,包括__arg1, Cxcl5处于受控,Spp1、Selp Ptx3, Tnfaip6, Mmp8, Serpine1, Ptgs2,白细胞介素6、Il1r2, Il1b, Ccl3, Ccr1, Hmox1, Cxcl2,和Ccl2。Ccr1在PPI网络最基本的基因。总共4中心基因被确定,包括处于Cxcl2, Cxcl5,和Mmp8。结论。本研究可以提供可靠的分子生物标志物的筛查、诊断和对AMI预后。与此同时,它也作为基础,探索新的治疗AMI的目标。

1。介绍

急性心肌梗塞(AMI),代表世界各地的主要公共卫生问题,是一种常见的心脏紧急和重大的发病率和死亡率。在过去两年或三年,虽然AMI的下降趋势已经被观察到由于经济发展和医学科学的进步,其发病率仍然很高,大约100000年的44.57人于2013年在中国(1]。此外,AMI的死亡率估计从1987年到2014年增加5.6倍2]。因此,它是越来越重要的AMI开发早期诊断和适当的治疗策略,以防止突然死亡的发生。

幸运的是,随着基因芯片技术的发展,越来越多的基因表达谱基因芯片测试技术在心血管临床和研究。微阵列分析广泛用于心肌梗死患者的外周血3和小鼠的心肌4]。通过微阵列分析,可能与AMI将获得相关的基因。例如,通过微阵列分析GSE48060元高et al。3)发现,马克斯,BCL3 NCOA7 CCL5,GTF3C2可能在AMI发展发挥了关键作用,为未来的研究提供了有价值的参考。许多研究发现,早期生长反应因子1 (EGR1)诱发AMI后心肌损伤。利用生物信息学分析,锅等。5发现mir - 146 a可以调节EGR1的表达。它提供了帮助治疗AMI。在许多严格的国家,包括缺血再灌注、热休克蛋白(休克)。新生G et al。6]阐述了Hsp60的临床意义和致病的作用和HO-1 AMI使用生物信息学分析。心力衰竭(HF)是一个AMI后常见的并发症。钱C et al。7)发现度,包括安全系数、THBS1 CXCL8,和ITGA2BGSE59867从微阵列数据,可能扮演着至关重要的角色在AMI后心力衰竭的发生和发展。近年来,集成生物信息学分析方法大量应用于癌症。例如,利用集成的生物信息学分析方法,Guangwei et al。8]报道结直肠肿瘤的新药。然而,综合生物信息学分析方法很少用于心血管疾病。

在这个研究中,三个基因表达数据集,包括GSE775 GSE19322,和GSE97494从GEO数据库下载。这些数据集筛选来确定每个数据集的度。接下来,使用基本方法(9),共57度,包括2 - 55调节基因,确定。使用Clusterprofiler [10),分别去KEGG分析。很明显表明,这些度富含AMI-related函数和途径。然后使用字符串PPI网络建立了数据库。该模块分析过滤掉18关键基因,包括__arg1, Cxcl5处于受控,Spp1、Selp Ptx3, Tnfaip6, Mmp8, Serpine1, Ptgs2,白细胞介素6、Il1r2, Il1b, Ccl3, Ccr1, Hmox1, Cxcl2,和Ccl2。Ccr1在PPI网络最基本的基因。总共4中心基因被确定,包括处于Cxcl2, Cxcl5,和Mmp8。我们的结果可能为诊断和治疗提供新途径的AMI。

2。方法

2.1。Affymetrix Macroarray数据

利用关键字“心肌梗塞”,我们筛选了GEO数据库。三个地理数据集被发现,包括GSE775由Schinke et al ., GSE19322由亨特et al ., GSE97494由Chikata等。这些基因表达谱的AMI下载基于GPL81平台Affymetrix小鼠基因组U74A版本2数组,GPL339平台Affymetrix鼠标表达式430一个数组,和GPL6246平台Affymetrix老鼠基因第1.0位数组,分别。有18个样本来自该地区的小伙子动脉和顶点之间的老鼠,老鼠9 AMI后24小时内和9 sham-operated小鼠在24小时内。数据集是列在表的详细信息1。通过R软件,下载文件处理。

2.2。筛查度

为了找出每个地理数据集的度,利用R软件和注释包,平台和系列矩阵转换文件(年代)。度在AMI和虚假的操作组样品进行了分析,利用limma包(11在r . Log2(褶皱变化)(log2FC) > 1和纠正值< 0.05被用作截止度的标准样品。

2.3。微阵列数据的集成

通过limma包分析,我们得到了三度的微阵列数据集列表。的列表,并调节基因微阵列数据得救了。随后,使用基本方法,排名比较多的基因列表。

2.4。去KEGG通路富集分析

度获得的生物功能的集成微阵列数据探讨了使用Clusterprofiler去分析这是一个利用R包比较生物基因簇之间的主题。同样,为了确定浓缩度的信号通路,KEGG通路分析利用Clusterprofiler包。一个纠正p< 0.05截止准则。

2.5。PPI网络集成、模块分析,选择中心的基因

为了确定之间的交互PPI, PPI网络建成使用字符串(版本11)在线数据库。最高的交互的论点是信心> 0.4。画一个交互度,Cytoscape(3.6.1版)软件用于可视化和分析PPI网络。为了找到模块的整个网络,复杂的分子检测(MCODE)插件Cytoscape软件应用。中心的基因被确定通过使用插件cytoHubba [12]Cytoscape软件,包括最大密度附近组件(DMNC)和最大小团体中心(MCC)。

3所示。结果

3.1。在GSE775的识别度,GSE19322, GSE97494

三个表情微阵列数据集,包括GSE775、GSE19322和GSE97494用于执行背景校正和四分位数limma规范化的数据计划。与此同时,使用limma包(log2FC > 1,纠正p< 0.05),GSE775数据集筛选和2149度,其中包括23名,2126年调节基因。使用相同的方法,从GSE19322获得597度数据集,包括446 - 151调节基因,和4534度被证实GSE97494数据集,包括3879 - 655调节基因。多少度在每个芯片的两组样本数据,总共三个微阵列,如图1(一)- - - - - -1 (c),也被称为火山块度。为了评估生物可重复性,我们画了一个关联图,这表明,生物样品的重复性好,如图1 (d)。57度的三个集群的热图在每个微阵列数据所示2(一个)- - - - - -2 (c)。

3.2。识别度的AMI利用集成的生物信息学分析

使用基本方法根据Log2FC > 1和纠正p< 0.05,三度的微阵列数据集进行了分析。总共有57度取决于排名分析,包括2 - 55调节基因,如表所示2。57度的热图是由热图包,如图所示3。

3.3。去度分析

使用Clusterprofiler包、生物注释的度获得的基本方法。下,调节基因值< 0.05获得功能性浓缩。从功能富集分析,我们发现,这些度主要是富含以下功能类别,包括受体配体活动,细胞因子活性,细胞因子受体结合,g蛋白耦合的受体结合,碳水化合物绑定,趋化因子活动,趋化因子受体结合。去分析如图4。有意义的结果去分析度的AMI表中列出3。

3.4。度的KEGG途径分析

前20名KEGG通路的分析度如表所示4和图5。表4表明这些度主要是富含cytokine-cytokine受体相互作用,趋化因子信号通路,肿瘤坏死因子信号通路,等等。

3.5。建立PPI网络,进行模块分析,选择中心的基因

为了进一步地探索这些度的生物学特性,PPI网络使用字符串创建的数据库。有56 240节点和边在这个网络,包括2 -和54调节基因(见补充文档(可用在这里),如图6(一)。随后,一个重要的模块从整个网络被确认,总共18节点和117年这个模块边缘,如图6 (b)。总共18关键基因被确定,包括__arg1, Cxcl5处于受控,Spp1、Selp Ptx3, Tnfaip6, Mmp8, Serpine1, Ptgs2,白细胞介素6、Il1r2, Il1b, Ccl3, Ccr1, Hmox1, Cxcl2,和Ccl2。Ccr1是最PPI网络的关键基因。这些基因在模块主要是丰富cytokine-cytokine受体相互作用,肿瘤坏死因子信号通路,toll样受体信号通路,趋化因子信号通路,如表所示4。利用cytoHubba插件,处于Cxcl2, Cxcl5,和Mmp8中心基因筛选出来,如图6 (c)。

4所示。讨论

AMI是一种常见的冠心病发病率和死亡率高的世界各地。近年来,AMI患者的数量每年都在增长。控制AMI患者的数量和探索AMI的分子机制是迫切需要得到解决。

在这项研究中,使用综合生物信息学和基本分析方法,共有57度,包括2 - 55调节基因,确定了从GSE775 GSE19322, GSE97494数据库。从功能富集分析,我们发现,这些度主要是富含以下功能类别,包括受体配体活动,细胞因子活性,细胞因子受体结合,g蛋白耦合的受体结合,碳水化合物绑定,趋化因子活动,趋化因子受体结合。通过KEGG通路富集分析,我们发现度主要富集在cytokine-cytokine受体相互作用的途径,MAPK信号通路,肿瘤坏死因子信号通路,toll样受体信号通路和趋化因子信号通路。利用字符串数据库,PPI网络构建。该模块分析过滤掉18关键基因,包括__arg1, Cxcl5处于受控,Spp1、Selp Ptx3, Tnfaip6, Mmp8, Serpine1, Ptgs2,白细胞介素6、Il1r2, Il1b, Ccl3, Ccr1, Hmox1, Cxcl2,和Ccl2。Ccr1在PPI网络最基本的基因。总共四个中心基因被过滤掉,包括处于Cxcl2, Cxcl5,和Mmp8。这些基因在AMI已报告,这表明,综合生物信息学分析的结果是可靠的。

趋化因子(碳碳主题)受体1 (Ccr1),得分最高的,是确定的模块。Ccr1是炎症反应的基因,这可能是一种新的生物标志物的诊断和预后AMI (13]。它发挥了重要的作用在控制炎症(14]。值得注意的是,在AMI的发病机制,冠状动脉的炎症是关键过程(15,16]。我们发现Ccr1主要富集在cytokine-cytokine KEGG交互和趋化因子受体信号通路的通路分析,这可能是未来研究的方向为AMI的诊断和治疗。在老鼠中,趋化因子(C-X-C主题)配体2 (Cxcl2)扮演一种强有力的中性粒细胞化学引诱物(17]。用药物抑制循环Cxcl2,研究人员发现现场招募中性粒细胞减少心肌梗塞心肌梗死和伤害在缓解(17]。的表达Cxcl2和Cxcl5在AMI升高,加重心肌损伤后急性炎症,促进心脏破裂(18,19]。从KEGG通路分析,我们发现Cxcl2主要富集在cytokine-cytokine受体相互作用,肿瘤坏死因子信号通路和趋化因子信号通路。因此,Cxcl2可能发挥关键作用在调节心肌梗塞(MI)后心肌重构。趋化因子(碳碳主题)配体3 (Ccl3)也是一个重要的循环趋化因子。Tineke et al。20.)表明,CCL3在AMI患者高度调节。Vandervelde等人清楚地表明Ccl3信使rna表达调节在缺血性心肌21]。这些证据表明,Ccl3密切与心肌缺血有关。我们的研究发现,Ccl3主要是富含cytokine-cytokine受体相互作用,toll样受体信号通路和趋化因子信号通路。在AMI的实验模型,先天免疫反应是通过激活诱导的toll样受体(TLR) 2和TLR4在血液细胞,从而增加梗死大小和影响心室重构(22,23]。在心肌梗死模型,药物抑制TLR2或TRL4可以减少单核流入到梗塞的地区,减少梗死面积,提高心肌重构(24- - - - - -26]。从上面的证据,我们认为的重要性cytokine-cytokine交互和趋化因子受体信号通路在AMI的发生和发展。

Prostaglandin-endoperoxide合酶2 (PTGS2,也叫cox - 2),它可以增加肿瘤过程通过促进增殖,抑制细胞凋亡,血管生成,是花生四烯酸的酶在转换前列腺素(27]。PTGS2在各种肿瘤高表达,通常由癌症诱导启动子,致癌基因,细胞因子(28]。PTGS2与减少中风和心肌梗死的风险相关联的基因已经证明(29日]。因此,它在治疗心肌梗死中起着至关重要的作用。从KEGG通路分析,我们发现PTGS2在肿瘤坏死因子信号通路富集。据报道,肿瘤坏死因子信号通路与心肌梗死后的心脏重构(30.]。所以我们推测PTGS2发挥了重要的作用在调节心肌梗死后的心脏重构肿瘤坏死因子信号通路。我们期待着结果被未来实验证实。

在这些基因中,一种新的基因Tnfaip6(肿瘤坏死factor-stimulated gene-6)显然是在AMI差异表达。有趣的是,这种基因在炎症性肠病(主要是报告31日]。根据综合生物信息学分析,我们推测Tnfaip6在AMI可能发挥重要作用,这可能是目标治疗AMI的一本小说。因此,还需要进一步的研究,以验证它。

魏公et al。32)发现,曲美他嗪可以防止心脏破裂,老鼠通过抑制的表达与AMIMmp2和Mmp9,这表明MMP家族AMI后可能与心脏重构有关。矩阵metalloproteinase-8 (Mmp8),MMP的家族的一员,近年来获得了越来越多的关注。只之前的研究已经发现,类型I, II, III的基质是胶原蛋白Mmp8。然而,近年来,越来越多的其他蛋白质检测的底物Mmp8,包括趋化因子(C-X-C主题)配体5 (CXCL5)[33),巨噬细胞炎性蛋白1 (34),趋化因子(C-X-C主题)配体11 (CXCL11)[35],angiotensin-1 [36]。研究表明,Mmp8可以调节多种细胞类型的功能和行为,包括干细胞/祖细胞(37),内皮细胞(38),平滑肌细胞(39),中性粒细胞(34]。观察牙龈沟液内细胞激素研究表明Mmp8浓度显著提高AMI患者(40]。生物信息学分析表明Mmp8AMI的可能与预后有关。然而,关于之间的关系所知甚少Mmp8和心脏重塑。因此,需要更多的实验来验证它在未来。

值得注意的是,有论文研究差异表达基因在AMI。然而,这些论文的结果与我们的有些不同。以下原因可以解释这种现象:(1)一些研究[3,13已报告的),是AMI患者的外周血微阵列分析。然而,我们的研究是微阵列分析与AMI LV心肌的老鼠。因为样品来源和样本采集的时间是不同的4),导致不同的结果,(2)不同批次的微阵列分析,在某种程度上,也有不同的结果;AMI(3)与其他研究相比,我们的研究提供了一个集成的生物信息学分析度AMI的统计方法。我们可以提供可靠的结果。当然,重要的是,结果是在后续的实验中进行验证。

5。结论

总之,我们的研究提供了一个集成的生物信息学分析AMI的度。这项研究提供了大量的基因与AMI有关。本研究可以提供可靠的分子生物标志物的筛查、诊断和对AMI预后。与此同时,它也作为基础,探索新的治疗AMI的目标。AMI与其他研究相比,创新点和优点我们当前研究的基本方法是利用首次在AMI研究探索度。这项研究也有一定的局限性。在这项研究中,18个微阵列只上映,这是不够的。有限的样本大小可能会容易导致假阳性的结果。因此,为了验证当前的研究结果,有必要进行更多的实验。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包括补充信息文件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由中青年人才培养项目的福建省卫生系统,中国(批准号2013 - zqn jc - 30)。

补充材料

PPI网络:有56 240节点和边在这个网络,包括2 -和54调节基因(见补充文档)。(补充材料)

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