LCZ696疗法减少室性快速性心律失常可诱导性心肌Infarction-Induced心力衰竭大鼠模型

文摘

背景。LCZ696(缬沙坦/ sacubitril)治疗显著降低心力衰竭(HF)患者的死亡率。虽然临床试验(PARADISE-MI试验)一直在持续检查LCZ696的影响心肌梗死(MI)患者心脏电生理学的LCZ696对重构的影响动物模型在很大程度上仍不清楚。方法。我们进行了冠状动脉结扎创建MI Sprague-Dawley老鼠。超声心动图进行MI确认后一周的发展高频与左心室射血分数≤40%。MI老鼠被随机分配接受医学治疗4周:LCZ696,卡托普利或车辆。sham-operation老鼠收到没有MI创造虚假的操作。在体电生理检查在全身麻醉下进行的。免疫印迹分析进行量化离子通道蛋白。结果。HF-vehicle组LVEF的变化不显著。卡托普利和LCZ696疗法显著提高LVEF。HF-vehicle组有更高的心室性心律失常(VA)比虚假的组可诱导性。与HF-vehicle组相比,LCZ696治疗显著降低可诱导性,卡托普利治疗却不。免疫印迹分析显示的差别明显对这些1.5,ERG、KCNE1 KCNE2在高频通道蛋白质组与虚假的组。LCZ696疗法调节蛋白表达的ERG, KCNE1, KCNE2。结论。与卡托普利治疗相比,LCZ696疗法导致提高LVEF, VA可诱导性减少,调节K的表情⁺通道蛋白。

1。介绍

心力衰竭(HF)是一种最常见的诊断的病人在入院,患病率为580万在美国和全世界超过2300万(1]。室性快速性心律失常是死亡的主要原因之一,心力衰竭患者(2]。收缩性心力衰竭患者可能发生过载的压力,体积过载,或心脏损伤后,如心肌梗死(MI)、高血压、心肌炎或药物引起的心肌病。在心力衰竭的原因,MI是导致发展中国家和发达国家的收缩期心衰。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂,β受体阻滞剂,醛固酮拮抗剂已广泛用于心力衰竭患者提高生存。即使有医学治疗的显著的进步在过去的几十年,高频仍然携带大量的发病率和死亡率,5年死亡率高于许多癌症。室性心律失常恶化(血管)和高频的心力衰竭患者心脏性猝死的主要原因。血管紧张素receptor-neprilysin抑制剂是一个新兴的高频药物疗法。PARADIGM-HF试验,与卡托普利相比,LCZ696(缬沙坦/ sacubitril)治疗显著降低心血管死亡和住院在收缩期心衰患者(心衰恶化3]。LCZ696治疗组降低心脏性猝死了一半的改善生存与卡托普利治疗组相比,死亡和减少由于心力衰竭恶化导致改善生存的另一个第四(4]。虽然临床有益PARADIGM-HF LCZ696是著名的审判,LCZ696疗法是否会导致离子通道重构改善心脏功能,降低血管infarct-induced高频在很大程度上是未知的。的好处除了LCZ696收缩期心衰患者,患者LCZ696 MI的影响更多的对临床医生。另一个试验中,PARADISE-MI试验,正在进行的检查的影响LCZ696在急性心肌梗死(MI)患者和高频(5]。PARADISE-MI研究的结果被所有心脏病专家预期。检查在mi LCZ696高频的电生理学的影响,我们利用MI-induced心力衰竭大鼠模型来测试我们的假设:(1)LCZ696疗法改善左心室(LV)收缩功能,(2)LCZ696疗法改善VA可诱导性,和(3)LCZ696治疗导致离子通道重构。

2。方法

2.1。创建和LCZ696与卡托普利治疗心力衰竭模型

研究协议是机构批准的动物保健和使用委员会(IACUC)长庚医院和符合指南使用实验动物(IACUC批准号:2015011301)。Sprague-Dawley老鼠(BioLASCO有限公司台北,台湾)的体重250 - 350克和120 - 210天的年龄与Zoletil麻醉(40毫克/公斤腹腔内),其次是气管插管与异氟烷麻醉气体(1 - 1.5%)。冠状动脉结扎协议进行创建MI如前所述[6,7]。LV是暴露在左胸第四或第五肋间隙。一个6 - 0缝线缝合是用来绑迟钝的边际分支创建MI。MI的发展记录了急性心肌梗死的演讲之一:ST段表面心电图(ECG)、青紫的变化和运动功能减退的心肌梗塞的心肌,或牺牲后疤痕形成。控制(sham-operation)大鼠接受假没有冠状动脉结扎手术。

7天之后恢复期MI创建后,我们开始口服药物治疗协议。图1显示了协议的药理治疗。HF-LCZ696集团LCZ696 (Entresto诺国际AG)、巴塞尔瑞士)在剂量为68毫克/公斤/天如前所述[8]。HF-enalapril组、卡托普利(Renitec,默克公司大幅& Dohme进军,新泽西,美国)在剂量20毫克/公斤/天(9]。药物在饲料使用一个醒着的口语强饲法法如前所述[10]。简单地说,从内服药物粉末是接地平板电脑。一定数量的粉末分散在2毫升的水,使用10厘米,medication-water混合管理钢强饲法喂养针。汽车组,2毫升的水是饲料使用相同的口腔填喂法针。药物管理的持续时间是4周。基线进行超声心动图在心肌梗死后1周检查左心室收缩功能障碍的发展,它被定义为左心室射血分数(LVEF)≤40%使用Teichholz方法。在超声心动图检查之前,Zoletil(40毫克/公斤腹腔内)管理麻醉大鼠。通用电气生动7超声波机(美国通用电气医疗集团,芝加哥,IL)与小儿2 d超声心动图GE 10年代传感器是用来证实LV功能。四周后第二次超声心动图进行药物治疗来评价药物的影响左心室解剖和功能重构模型。

2.2。在体电生理研究

所有老鼠收到体内电生理学的研究在全身麻醉下使用相同的协议在MI创建。单管线连续心电图记录使用三电极放置在左上肢,上肢,下肢的权利。心电图信号被传送到一个AxoScope记录装置(轴突Digidata 1320 a,分子器件、圣何塞,CA,美国)。手工双电动踱步电极放置在右心室免费墙心外膜心室刺激(如前所述)(11]。刺激了心脏电生理刺激器(Bloom差215,费舍尔医疗、匹兹堡、PA,美国)。输出设置的阈值的两倍。破裂和额外刺激踱步协议被用来测试VA可诱导性。burst-pacing协议执行200毫秒的周期长度最短,然后到1:1捕获由10 ms每一步的周期长度;执行一个额外刺激节奏协议以固定S1-S1节奏周期长度为300或250 ms,其次是extrastimuli (S5)从120毫秒到心室有效不应期(VERP)。弗吉尼亚州被定义为心室节奏持续超过1秒。心室纤维性颤动被定义为连续VA迅速严重不规则的节奏,在这特定的隔离室拍不能明确确定。

2.3。蛋白质免疫印迹量化

电生理学的研究后,心被收获对蛋白质定量(如前所述)(12]。Noninfarcted从左心室心肌组织均质和悬浮在里帕缓冲区包含20毫米Tris-base (pH值8.0),150毫米氯化钠,1.0%诺乃清洁剂p 40,蛋白酶抑制剂(罗氏、巴塞尔、瑞士),和磷酸酶抑制剂(罗氏、巴塞尔、瑞士)。匀浆的总蛋白浓度是决定使用一个布拉德福德化验(Bio-Rad、大力神、钙、美国)。蛋白质浓度测定后,蛋白质样品受到4 - 12% sds - page凝胶电泳。蛋白质的凝胶被electrophoretically转移到PVDF膜。膜被孵化的Tween-TBS主要抗体,包括一只兔子反1.5(英杰华系统生物学、圣地亚哥、钙、美国),兔抗3.1抗体(Abcam,剑桥,英国),兔抗1.2抗体(Alomone实验室,耶路撒冷,以色列),兔抗7.1抗体(Alomone实验室,耶路撒冷,以色列),鼠标反4.3抗体(Abcam,剑桥,英国),一只兔子anti-ERG抗体(Abcam,剑桥,英国),一只兔子anti-KCNE1抗体(Proteintech、芝加哥、IL,美国),一只兔子anti-KCNE2抗体(Alomone实验室,耶路撒冷,以色列),一只兔子anti-CX43抗体(Proteintech、芝加哥、IL,美国),和一只兔子anti-tubulin抗体(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)。孵化与主抗体后,膜被孵化与辣根peroxidase-conjugated二级抗体(热,沃尔瑟姆,马、美国)。增强化学发光电影被光密度扫描量化。蛋白表达是标准化的微管蛋白的表达。

2.4。数据分析

连续变量与正态分布表示为平均值±标准偏差,和分类变量表示为数字(百分比)。连续变量差异在治疗之前和治疗后的结果相同的核心是分析学生的配对t检验。单向方差分析和LSD事后归因分析是用来比较不同组之间的连续变量。分类变量使用确切概率法进行了比较。使用IBM SPSS统计分析V22.0(美国纽约阿蒙克)。的差异被认为是重要的概率值< 0.05时。

3所示。结果

完全45老鼠(25男性和20名女性)被用于这项研究:6大鼠接受虚假的操作和39大鼠冠状动脉结扎。十MI的39个老鼠死于手术(N = 8)或在第一周后急性MI (N = 2)的发展。剩下的mi老鼠接受药物治疗根据上述协议:10、10、9老鼠收到车辆,LCZ696,分别和卡托普利治疗。在这些MI老鼠,7(4男性和三个女性,平均年龄为177±20天),9(5男性和4女性,平均年龄为157±23天),和6大鼠(3男性和女性,平均年龄为161±24天)幸存下来车,LCZ696,和卡托普利治疗。进行电生理学的考试。六个虚假的老鼠(3男性和女性,平均年龄为175±21天)没有收到药物疗法和接收电生理检查手术后5周。没有统计年龄或性别的差异四组。

3.1。LCZ696和卡托普利改善左心室收缩功能MI-HF老鼠

表1显示了总结心脏收缩功能的结果,室大小,身体重量、心脏重量比和电生理参数之前和之后的治疗。虚假的组LVEF平均值为69.1±4.0% (N = 6)。高频老鼠收到车辆疗法(HF-vehicle集团)没有显著提高LVEF(36.2±6.9%在治疗后基线38.5±2.0%,N = 7, P = 0.188)。HF-enalapril和HF-LCZ696疗法显著提高LVEF (HF-enalapril组:37.7±2.8%,至46.7±9.1%,N = 6, P = 0.030;高频LCZ696组:36.9±4.5%至57.6±5.5%,N = 9, P < 0.001)和部分缩短(HF-enalapril组:7.4±0.9%至20.1±5.2%,N = 6, P = 0.003;HF-LCZ696组:7.6±1.2%至26.2±3.8%,P < 0.001)。高频车辆组显著较重的意思是心脏重量比虚假的组(1.66±0.25 g, N = 7和1.29±0.18克,N = 6, P = 0.008)。重量轻的心有一个趋势HF-LCZ696疗法组(1.45±0.11 g, N = 9, P = 0.058)比HF-vehicle组。HF-LCZ696集团与HF-vehicle组相比有较低的LV收缩末期直径(LVESD, 5.3±0.7毫米和6.3±0.8毫米,P = 0.012)和左室收缩末期容积(LVESV 367±121μl与602±202μl, P = 0.011)。HF-vehicle组(0.31±0.05%)明显高于心脏重量/体重(HW / BW)比虚假的组(0.22±0.04%,P = 0.003)。HF-LCZ696组(0.27±0.02%)HW / BW比率低于HF-enalapril组(0.31±0.03%,P = 0.026)。图2(一个)给出了超声心动图检查的代表性示例,图2 (b)显示的汇总结果posttherapy心腔大小、分级缩短,LVEF和HW / BW比率。

3.2。在MI-HF老鼠LCZ696改善诱导室性快速性心律失常

图2 (b)电生理检查和表的显示了酒吧图表1总结结果的平均值。HF-vehicle组较长的校正QT间隔(260±35毫秒,N = 7和227±13女士,N = 6, P = 0.036)和较长的心室有效不应期(VERP)(65.7±9.8女士与56.7±5.2毫克,P = 0.047)比虚假的组。LCZ696疗法减毒的延长VERP(53.8±5.2毫秒,N = 9, P = 0.010),但卡托普利治疗没有改变VERP(60.0±6.3毫秒,N = 6, P = 0.246)。与卡托普利组相比,有一个更短的趋势VERP LCZ696组(P = 0.064)。

电生理研究表明,VA不是虚假的组诱导,诱导的大鼠高频车辆组(0%,N = 6和100%,N = 7, P = 0.001)。卡托普利治疗没有显著减少VA可诱导性(67%,N = 6 vs 100%, P = 0.227),但LCZ696疗法显著降低VA可诱导性(11%,N = 9,比100%,P = 0.001)。此外,VA可诱导性HF-LCZ696组显示低于高频卡托普利组(11%比67%,P = 0.047)。图3(一个)显示了弗吉尼亚州的代表心电图轮廓可诱导性测试,和图3 (b)显示柱状图或总结电生理研究的结果。

3.3。钾离子通道在MI-HF差别LCZ696逆转对这些老鼠

离子通道重构中扮演一个重要的角色在电生理变化。我们进一步进行免疫印迹量化离子通道蛋白表达对每组(n = 6)。结果如图所示4和表2。高频组表达明显的低浓度的1.5 (0.62±0.23 au和1.00±0.32 au, P = 0.020), KCNE1 (0.74±0.24 au和1.00±0.20 au, P = 0.018), KCNE2 (0.62±0.14 au和1.00±0.43 au, P = 0.020),和ERG (0.48±0.19 au和1.00±0.32 au, P = 0.003)比虚假的组。LCZ696疗法的蛋白表达显著增加KCNE1 (1.08±0.25 au和0.74±0.24 au, P = 0.018), KCNE2 (0.79±0.26 au和0.56±0.14 au, P = 0.044),和ERG (0.92±0.48 au和0.48±0.19 au, P = 0.030)。有增加的趋势1.5表达式(0.79±0.27 au和0.62±0.23 au, P = 0.130)后LCZ696疗法,但比较无统计学意义。Cx43的蛋白表达,1.2,3.1没有不同的其中4组。

4所示。讨论

LCZ696治疗的效果在这个老鼠MI-induced高频模型包括心脏肥大的逆重构,提高LVEF,减少心律失常可诱导性的体内电生理学的研究。与HF-vehicle组相比,卡托普利治疗导致提高LVEF。弗吉尼亚州LCZ696疗法进一步提高LVEF和减少可诱导性与卡托普利治疗。显示的差别明显对这些蛋白质分析1.5,ERG、KCNE1 KCNE2表达式HF-vehicle组与虚假的组。LCZ696疗法也导致逆重构的几个K⁺渠道,调节ERG的表达,KCNE1,在这个MI-HF KCNE2鼠模型。

4.1。LCZ696疗法的影响心室功能和心脏重塑

在这项研究中,LCZ696疗法提高LVEF和心脏重量的减少造成的。LVEF明显与收缩性心力衰竭患者的预后有关。临床治疗有助于提高LVEF通常导致一个更好的预后。一个荟萃分析报告显示的趋势之间的联系提高LVEF和更好的生存在急性心肌梗死后患者接受经皮冠状动脉介入(13]。由于MI是顶部收缩期心衰的原因在发展中国家和发达国家,临床治疗心力衰竭心肌梗死患者心脏病专家感兴趣的。在先前的研究中,与血管紧张素转换酶抑制剂治疗急性心肌梗死患者显示的好处在生存14]。尽管PARADIGM-HF试验证明进一步改善心血管死亡率和心力衰竭住院的LCZ696与卡托普利组(治疗组相比3),mi后心力衰竭患者的临床结果收到LCZ696治疗仍不清楚。回答这个问题,另一个前瞻性随机临床试验(PARADISE-MI)比较的结果LCZ696治疗和雷米普利治疗心肌梗死后心力衰竭患者事件正在进行。

我们这个动物模型进行研究,希望结果可能反映的结果前景PARADISE-MI审判。在这项研究中,我们表明,卡托普利和LCZ696提高LVEF和LVEF LCZ696治疗导致了更大的影响。作为与卡托普利治疗相比,产生的附加效果LCZ696可能归因于抑制心脏纤维化(15),抑制促炎细胞因子(16),和增强一氧化氮(NO)的生物利用度17]。在一份报告中,冯Lueder et al ., LCZ696疗法减少noninfarct远程心肌的纤维化程度peri-infarct区(15]。尽管LCZ696并未减少梗塞大小、减毒可行的心肌纤维化的程度可能的机制之一LVEF LCZ696治疗后改善。LCZ696在心脏重塑的影响在本研究中也兼容LCZ696在心力衰竭患者的临床益处3]。

4.2。LCZ696治疗在心脏复极化的影响

除了心衰恶化由于左心室功能障碍,室性快速性心律失常是最重要的一个原因心力衰竭患者的死亡率。PARADIGM-HF试验,与传统卡托普利治疗相比,LCZ696治疗导致心血管死亡率的绝对减少了3.2%(从16.5%到13.3%)4]。de迭戈C等人的一项研究也显示,LCZ696植入治疗显著降低室性心动过速和适当降低心律转复除颤器冲击(18]。这项研究显示,LCZ696疗法减少了VA可诱导性大鼠MI-HF模型,表明电生理重构可能减少心血管疾病死亡的主要原因在PARADIGM-HF试验和研究由de迭戈C et al。减少VA可诱导性的机制包括收缩功能的恢复,减少纤维化,心室壁应力降低,离子通道重构。心力衰竭患者有延长QT间隔和复极化储备受损19]。这个间隔大大延长的研究表明,高职院校学前教育专业高频老鼠比虚假的老鼠。有一个趋势LCZ696治疗后间隔较短的高职院校学前教育专业。此外,心室的ERP LCZ696-treated心衰大鼠明显短于vehicle-treated高频的老鼠,暗示HF-LCZ696组动作电位持续时间更短。后电生理重构LCZ696疗法因此部分解释人类研究减少心律失常的机制。LCZ696治疗的长期(四周)影响可能不同于LCZ696的急性效应。据报道,单剂LCZ696并不影响心脏复极化在健康男性受试者(20.]。后电生理重构的逆转四周LCZ696疗法可能反映了提高LVEF和离子通道蛋白质的改造,而不是急性对跨膜离子通道电流的影响。

4.3。的LCZ696疗法对重构的影响离子通道蛋白

在这项研究中,LCZ696治疗增加钾离子通道的表达这只老鼠MI-HF模型,包括ERG、KCNE1, KCNE2。这些离子通道负责迅速延迟整流钾电流( ),慢慢地延迟整流钾电流( )在心肌细胞(21),与长QT综合征(类型2、5、6)。这些主要心肌钾电流( , ,和 )参与心肌动作电位复极化的(22]。减少这些离子通道功能与室性快速性心律失常和带条de同构。Downregulation主要的钾离子通道一直在观察高频和MI (23]。钾离子通道的变化和NCX可能会降低复极化储备,增加内向电流,从而导致失败arrhythmogenesis心。在这项研究中,ERG的逆重构,KCNE1,和KCNE2 LCZ696疗法可能的贡献,至少在一定程度上改善VA可诱导性。钾离子通道的upregulation导致反向延长QT间隔和VERP MI-HF心肌和arrhythmogenesis病变的心。角色的这些离子通道蛋白在心肌细胞动作电位的产生在图所示5(一个)。LCZ696疗法的主要差别导致衰减对这些钾通道蛋白,随后长期VERP导致复苏。结合改善心衰心脏重构和改善LVEF、LCZ696疗法减少室性心律失常可诱导性(图5 (b))。

4.4。LCZ696治疗机制以减少心脏死亡

在PARADIGM-HF试验中,LCZ696治疗心脏死亡的风险降低了19%(绝对风险降低3.2%,从16.5%到13.3%)和因心脏衰竭而住院治疗的风险降低21%(绝对风险降低2.8%,从15.6%到12.8%)(3]。减少因心衰恶化而住院治疗的,可以解释为复苏LVEF,抑制促炎因子,减少纤维化LCZ696疗法。提高LVEF,电生理的恢复重建,离子通道蛋白质和心肌纤维化16或许可以解释VA可诱导性减少,这或许可以解释机制PARADIGM-HF降低心脏性猝死的审判。

4.5。Neprilysin机制抑制心脏收缩功能和电生理学

LCZ696-associated逆转心脏重构的机制和改善电生理的变化还没有被很好理解。与卡托普利,LCZ696额外neprilysin抑制效果。Neprilysin是一种内源性肽链内切酶,分解利钠肽、缓激肽、P物质、血管紧张素ⅱ和其他一些肽。Neprilysin抑制导致利尿,血管舒张,降低交感神经活性,抑制心脏肥大,抑制细胞凋亡,抑制纤维化(24]。因为neprilysin抑制涉及变量肽和许多途径,neprilysin抑制的影响的精确机制非常复杂,不是很好。例如,增加循环利钠肽导致环磷鸟苷,进而改变离子通道蛋白的表达。GMP-regulated转录因子包括cAMP-response元素结合蛋白(分子),血清反应因子(SRF)和核转录因子的激活T细胞(NF /)25]。除了对利钠肽抑制影响,LCZ696也抑制交感神经活动的影响,进而影响蛋白表达通过激活其盐皮质激素受体(MR)和G protein-coupled受体(GPCR)信号26]。最近,Iborra-Egea O等人使用的治疗性能映射系统技术分析可能的机制参与缬沙坦和sacubitril的协同效应27]。大部分的潜在协同节点,如AKT1 AKT3, FAK1, CSK3B, PK3CA, FGF2, MMP3,和TGFB1与心肌细胞细胞死亡和心室细胞外基质重塑。尽管映射研究描述LCZ696治疗的潜在机制的影响,进一步的研究是必要的,以便于确定的因果关联。

5。限制

卡托普利和LCZ696组大鼠接受高剂量的药物治疗(LCZ696剂量为68毫克/公斤/天的剂量和卡托普利20毫克/公斤/天)。临床剂量的剂量不能可比人类。虽然高频LCZ集团有一个趋势减少猝死在四周治疗期间,本研究的设计是不测试是否LCZ696疗法改善生存,因此统计分析没有达到显著差异。

6。结论

在这个MI-HF鼠模型,如与卡托普利治疗相比,LCZ696治疗导致了更大的提高LVEF和降低VA可诱导性。显示的差别明显对这些蛋白质分析1.5,ERG、KCNE1和高频车辆治疗大鼠KCNE2表达式。LCZ696治疗增加ERG、KCNE1 KCNE2表达式。卡托普利治疗也导致提高LVEF但没有显著改善VA可诱导性和没有改变钾离子通道的表达。收缩功能显著改善,电生理学的好处,和反向重构HF-LCZ696组蛋白表达可能解释减少VA可诱导性。

数据可用性

请参考https://figshare.com/s/99c84f573aa9a889c512。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

确认

这项工作得到了科技部(105 - 2314 - b - 182 - 099 - Po-Cheng Chang)和台湾社会的心脏病学(研究给予弘达104,Po-Cheng Chang)。

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