的角色实现的低密度脂蛋白胆固醇水平和高敏c反应蛋白在他汀类药物治疗心血管疾病的结果

文摘

在他汀类药物治疗,预后的作用实现低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)和高敏c反应蛋白(hsCRP)在心血管结果尚未完全阐明。总共有4803名经皮冠状动脉介入治疗(PCI)天真的规定的中等强度的他汀类药物治疗的患者随访。道达尔和每个组件的主要不良心血管事件(MACE)根据密度和hsCRP四分位数进行比较。5年总钉头槌的发病率最高四分位数组根据随访hsCRP高于最低四分位数(风险比(人力资源)= 2.16, )。然而,没有区别的最高和最低四分位数实现低密度(HR = 0.95, )。调整潜在的混杂因素后,全部死亡的发生率,新创PCI、心房纤颤、心脏衰竭病人随访hsCRP最高四分位数的,高于最低四分位数(所有 )。然而,除了其他组件新创PCI最高四分位数的实现低密度不同,最低的四分之一。hsCRP可以这些结果表明,术后随访有助于预测未来心血管结果比实现低密度PCI-naive患者他汀类药物治疗。

1。介绍

心血管疾病(CVD)是高患病率和死亡率和发病率全世界是一个重要的贡献者。底层的心血管疾病包括动脉粥样硬化病变胆固醇和炎症细胞,在血液水平与心血管疾病的临床结果1- - - - - -3]。流行病学研究表明,低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平之间的关系与心血管疾病风险4]。另外,使用孟德尔随机化遗传研究表明,血清低密度脂蛋白水平对心血管疾病的临床结果产生重大影响5]。到目前为止,它已经明白,降胆固醇治疗包括他汀类药物在预防心血管疾病的主要策略。

最近,两个重大方针宣布与降低胆固醇预防心血管疾病的治疗,但这些准则冲突有关的使用他汀类药物治疗的目标水平的支持(6,7]。欧洲心脏病学会(ESC) /欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)指导方针建议固定目标水平实现低密度(6),采用元分析的结果由胆固醇治疗实验合作(CTTC)涉及170000例患者8),建议评估实现低密度调整他汀强度(9]。然而,在美国心脏病学会(ACC) /美国心脏协会(AHA)指南[7),没有战略实现低密度脂蛋白的水平,由于缺乏具体的滴定他汀类药物的临床试验强度低密度目标改善心血管疾病的结果。相反,指南强调他汀强度根据CVD风险水平降低未来心血管疾病的结果。由于许多患者他汀类药物治疗仍有心血管疾病高发的结果,似乎高达到患者低密度脂蛋白水平有很高的残余风险的心血管疾病发展(7]。在他汀类药物治疗,减少低密度的范围广泛是由于个体差异在肝脏合成胆固醇和肠道吸收之间的平衡10- - - - - -12]。然而,只有一些研究报道inter-individual响应性的角色与他汀类药物在心血管疾病预防他汀类药物治疗疗法。

另一方面,高胆固醇本身血液中增加系统性炎症。高胆固醇血症,骨髓和脾脏增加产量的炎症性单核细胞进入循环,损伤积累,分化成巨噬细胞(13- - - - - -15]。炎症的作用推动的脆弱性基金会应对高胆固醇血症和动脉粥样硬化斑块进展为急性冠脉综合征已澄清(16,17]。因此,监测和控制炎症对心血管疾病的预防也很重要。c反应蛋白(CRP)是一种非特异性炎症反应物由肝脏。c反应蛋白的增加是由于血浆白细胞介素- 6的浓度上升,生产主要由巨噬细胞(18和脂肪细胞19]。目前,c反应蛋白被认为是心血管疾病的危险标记除了是一个典型的潜在的炎症的标志(18]。然而,随访的临床意义CRP水平在未来心血管疾病风险的患者正在进行他汀类药物治疗尚未完全确定。

临床上,尽管潜在的病理CVD的动脉粥样硬化胆固醇保留和炎症、血清低密度脂蛋白胆固醇水平和CRP水平之间的关系是弱,没有他汀类药物治疗。此外,尽管他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇和炎症,多数患者他汀类药物治疗仍有实现低密度高于目标水平,比正常价值或CRP水平,这些患者是否仍在高危心血管疾病发展的是未知的。重要的是要确定一个适当的替代标记未来心血管疾病风险的患者进行他汀类药物治疗。因此,在这项研究中,我们旨在调查这两家公司是否候选预测,实现了低密度和高灵敏度(hs) CRP,不同的角色在预测未来心血管疾病的结果经皮冠状动脉介入(PCI)天真的接受他汀类药物治疗的患者在同一强度。

2。结果

2.1。基线特征、危险因素、实验室研究结果,研究人口根据四分位数的Co-Medications实现低密度和病人随访hsCRP水平

4803名符合条件的患者的基线特征实现了低密度的四分位数和随访hsCRP四分位数描述表1和2补充表S1和S2。根据密度四分位数,大多数研究的人口在moderate-to-high心血管疾病的风险,由于更高的年龄(平均年龄,范围58.1 - -60.6年),糖尿病患病率(范围49.0 - -67.6%)和高血压(范围64.2 - -70.6%)比一般人群。大约25%的研究对象有心绞痛,但没有收到冠状动脉介入(表1)。如表所示2基线临床特点、危险因素和并发症,与co-medication使用他汀类药物,和实验室研究的四分位数发现人口根据病人随访hsCRP水平的低密度表现出类似的趋势。总的来说,四分位的研究人群根据实现低密度脂蛋白的水平,为实现低密度增加,男性的比例性别、年龄、糖尿病,抗血小板药物的使用,和ARB下降,但随着随访hsCRP层面上,男性的比例性别、年龄、糖尿病,甘油三酯、载脂蛋白B水平,与华法林和药物,利尿剂和ARB增加(表1和2补充表S1和S2)。

2.2。比较与实现低密度相关的临床结果和随访hsCRP水平

临床随访时间为1750±770天。调整的潜在混杂因素之前,5年的钉头槌发病率最高四分位数的实现低密度水平不高于最低四分位数的实现低密度级别(危害比(人力资源)= 0.83,95%机密间隔(CI) = 0.62 - -1.11, ),但钉头槌的5年发病率最高四分位数的随访hsCRP水平高于最低四分位数的病人随访hsCRP级别(HR = 2.62, 95% CI -3.54 = 1.95, ),调整后的潜在混杂因素如年龄、性别(男性)、心血管危险因素(高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、心力衰竭、房颤、和心绞痛),co-medications(阿司匹林、氯吡格雷、西洛地唑、华法林、β-受体阻滞药、利尿剂、ARB, ACEI,钙通道阻滞剂,硝酸盐,曲美他嗪,nicorandil,和molsidomine),和日历日期、钉头槌的发病率最高四分位数组根据随访hsCRP水平仍然高于最低四分位数的病人随访hsCRP级别(HR = 2.16, 95% CI -2.65 = 1.76, ),但不是不同的最高及最低的昆泰实现低密度级别(HR = 0.95, 95% CI -1.28 = 0.70, )(图1)。

5年发病率的比较为每个组件的权杖(总死亡、心肌梗死、心脏骤停,新创PCI,最近诊断为持续性房颤,最近诊断为心力衰竭,和中风),四分位据实现低密度脂蛋白水平和随访hsCRP水平图所示2。潜在的混杂因素调整后,5年总死亡的发生率,新创PCI、房颤、心脏衰竭,最高四分位数的随访hsCRP水平高于最低四分位数组(所有 )。然而,5年的发病率新创根据实现PCI最高四分位数组低密度脂蛋白水平高于最低四分位数集团( )。因此,实现低密度脂蛋白水平与心血管疾病有不同的联系与随访结果从hsCRP温和的他汀类药物患者的治疗水平。

3所示。讨论

在目前的研究中,随访hsCRP水平更广泛地与各种心血管疾病的结果包括死亡和心肌梗死新创PCI、房颤的发展和心脏衰竭。另一方面,只实现了低密度有关新创PCI患者温和的他汀类药物使用。因此,术后随访hsCRP水平比实现更强大的未来预测心血管疾病风险低密度脂蛋白水平PCI-naive患者进行中等强度他汀类药物治疗。

他汀类药物除了降胆固醇效果,改善内皮功能,增加血管一氧化氮的生物利用度,减少氧化应激、改善内皮祖细胞功能(20.- - - - - -22),而这些nonlipid改变多效性的影响也会影响斑块易损性和CVD事件。,有趣的是,胆固醇水平和c反应蛋白水平的关系仍然很弱甚至与他汀类药物治疗,甚至与高胆固醇血症诱发系统性炎症(13- - - - - -15]。迄今为止,许多与他汀类药物和荟萃分析的随机对照试验的试验使用不同强度的他汀类药物断言的低密度降低心血管疾病预防有关,然而,这仍然是不确定的,胆固醇和炎症的临床结果扮演着不同的角色,因为降低胆固醇的数量范围广泛的个体在同一剂量他汀类药物在临床试验中强度(10- - - - - -12]。Ridker等。显示,他汀类药物治疗结果在更大的临床效益的CRP水平很高,而他汀类药物降低CRP水平的方式很大程度上独立于低密度脂蛋白水平(23]。在证明IT-TIMI 22(普伐他汀和阿托伐他汀评价和感染Therapy-Thrombolysis心肌梗死22)试验使用80毫克的阿托伐他汀或40毫克的普伐他汀,实现值之间的相关性很小,这不到3%的差异在随访CRP水平的方差解释实现低密度水平(24]。然而,作者展示了一个线性低密度脂蛋白的水平之间的关系实现了他汀类药物治疗后和心血管疾病的风险事件,和一个类似的追踪监测CRP的水平之间的线性关系和心血管疾病的风险,尽管几乎完全独立的追踪监测CRP水平,取得了低密度(24]。

结果的确切机制尚未完全阐明。据报道,降低胆固醇的反应增加他汀剂量强度并不成比例,因为所有他汀类药物的剂量-反应关系曲线(25]。一般来说,增加一倍以上最小有效量进一步降低血清低密度脂蛋白浓度6% (25]。这种药物反应可能会进一步加强inter-individual可变性的实现低密度脂蛋白水平与他汀类药物治疗。但是,他汀类药物有剂量依赖性多效性的影响(26,27]。我们假定这个差异ldl降低和多效性的影响可以解释低密度的变化与他汀类药物与hsCRP无关。因此,当他汀类药物的作用与实现胆固醇水平评估心血管疾病预防,合理与实现胆固醇水平是心血管疾病预防的影响根据不同的他汀类药物强度,并调整摄入量有关他汀类药物的多效性的影响。

在最近的研究中,然而我们发现低密度和hsCRP都与心血管疾病相关的结果,协会有很大的不同。我们评估hsCRP水平之间的关系强度相同的他汀类药物对心血管疾病的结果,并与大多数心血管疾病的结果表明,关系实现CRP水平是持续的,而实现低密度水平只有关新创PCI过程。木星(理由使用他汀类药物在初级预防:一个干预试验评估伐试验)试验中,作者强调了CRP水平的重要性在未来心血管疾病事件无论低密度脂蛋白的水平。与各种强度的他汀类药物临床试验的荟萃分析,CTTC组得出的结论是,每1.0更易与L减少低密度与相应的动脉粥样硬化性心血管疾病死亡率和发病率减少22% (8]。然而,我们推测,一个不同的他汀类药物剂量强度有一个独立的心血管疾病减少速度相同级别的实现低密度,相当一部分的他汀类药物治疗是高估或低估,取决于他汀强度或低密度降低。因此,未来的他汀类药物试验池分析需要考虑他汀类药物评估是否达到强度低密度脂蛋白水平与预防他汀类药物在病人治疗效果。在这种背景下,目前的研究显示,一个强大的病人随访hsCRP水平和各种心血管疾病关系的结果相比,实现了低密度与中等强度持续的他汀类药物治疗。

有趣的是,他汀类药物的多效性的影响比影响预测临床结果的胆固醇与温和的他汀类药物治疗在目前的研究。这个结果与梅斯作为一个复合的定义和几个可能涉及炎症的临床结果。只有新创PCI,这是众所周知的,涉及到一个纯粹的动脉粥样硬化过程,是依赖于实现低密度和随访CRP水平;然而,新创PCI的贡献不是很突出的权杖。我们的数据显示,发生的死亡,心肌梗塞,房颤,和心脏衰竭与炎症相关,以及新创PCI过程。因此,大多数的权杖更依赖于hsCRP水平。因此,CRP水平需要监控期间持续温和moderate-to-high患者他汀类药物治疗的风险。

除了inter-individual密度降低的变化和他汀类药物的多效性的影响治疗,有大量的证据表明,实现低密度脂蛋白水平是不可靠的预测未来CVD事件,考虑intestine-derived胆固醇CVD风险的重要性。他汀类药物从肝脏合成胆固醇源转移到肠道吸收缓冲甲羟戊酸抑制的影响(28]。最近的研究表明,肠道apolipoprotein-B48-containing乳糜微粒残留导致动脉粥样化形成,是心血管疾病的重要危险因素29日]。一些基本的研究显示肠内胆固醇在动脉粥样硬化斑块的存在30.- - - - - -32),临床研究显示,肠内胆固醇直接CVD风险的意义(33- - - - - -36]。孟德尔随机化的一项研究还显示,intestine-derived胆固醇会影响心血管疾病风险的从肝脏合成胆固醇37]。干预,减少肠道内胆固醇也减少心血管疾病风险的临床研究[38,39]。因此,增加肠道的影响胆固醇的他汀类药物治疗可以抵消低密度降低的效果,这可以解释为什么低密度降低不如CRP在预测心血管疾病相关的结果。遗传研究表明,低密度降低的他汀类药物只有三分之一的心血管疾病预防的影响低密度降低由于遗传效应(5]。直到现在,与他汀类药物治疗被认为是心血管疾病预防的影响主要是由于低密度降低,和他汀类药物的多效性的影响被认为是第二个现象相关的低密度降低。因此,我们假设很难单独的这些他汀类药物的影响。然而,本研究的结果表明,他汀类药物的心血管疾病预防效果比低密度降低更多依赖于多效性的影响。

本研究也有一些局限性。它是基于单一中心,观察注册表数据。然而,我们仔细地选择一个研究人口与相同强度的他汀类药物治疗和调整各种潜在混杂因素克服弱点之前的试验。尽管如此,这项研究旨在生成一个假说澄清的作用实现低密度脂蛋白水平和随访hsCRP级别使用不同强度的他汀类药物剂量。其次,如我们的数据所示,CRP的影响心血管疾病事件一直很高,当随访hsCRP高于2 mg / L,无论低密度脂蛋白水平持续的他汀类药物治疗。强度进一步增加他汀类药物可以减少心血管疾病事件。同样重要的是要注意,研究对象在moderate-to-high风险,与年龄在60岁左右,糖尿病和高血压患病率高,这些都是众所周知的与慢性炎症有关独立的胆固醇水平,尽管复合因素的调整。因此,这项研究的结果并不适用于所有年龄段的人来说,还需要进一步的研究。最后,虽然我们只注册亚洲人口,但数据是不够的结果应用于其他种族。尽管有这些限制,这项研究的结果对心血管疾病的预防很重要,因为他汀类药物在预防临床结果的作用是识别,独立的低密度脂蛋白水平达到与他汀类药物治疗; therefore, this result can relieve some concerns about whether we should monitor the cholesterol and hsCRP levels with statin use in clinical practice.

总之,他汀类药物降低低密度脂蛋白水平,hsCRP水平和心血管临床结果。然而,实现低密度脂蛋白水平对心血管疾病的影响结果小于hsCRP水平,术后随访患者持续的他汀类药物治疗。因此,hsCRP水平将被推荐为代理的预测标记为未来CVD事件PCI-naive患者他汀类药物治疗。

4所示。材料和方法

4.1。研究人群、危险因素的定义和临床随访

研究协议符合赫尔辛基宣言的道德准则及其后来的修正案或类似的道德标准。研究协议已通过伦理委员会的机构审查委员会研究人类的古鲁韩国大学医院(# KUGH15312)。

2005年1月至2014年2月,连续29175 statin-naive病人参观了古鲁韩国大学医院心血管中心在首尔,韩国。在13503接受适当强度的他汀类药物治疗(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐)至少6个月后基线血脂检测和临床随访至少5年。所有患者在队列随访古鲁韩国大学医院的门诊部。患者中,1023人接受了前一个PCI被排除在外。此外,968名患者没有实现低密度脂蛋白水平和7267名患者的数据没有测量病人随访hsCRP水平被排除在外(558名患者错过了两个测量)。最后,共有4803名患者,他没有接受PCI但处方他汀类药物的治疗中等强度可用数据在两个基线血脂和hsCRP值,终于录取(补充图S1)。人口数据和风险等因素的存在之前的心肌梗死冠状动脉痉挛,心脏衰竭,外周动脉疾病,慢性肾脏疾病和中风,以及药物,也被评估。高血压被定义为≥140毫米汞柱的收缩压和/或舒张压≥90毫米汞柱在至少两个连续读数在门诊。糖尿病被定义为空腹血糖水平≥126 mg / dL,糖化血红蛋白A1c水平> 6.5%,或目前使用的药物。血清血脂,包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、血清hsCRP水平衡量使用化学发光(Immulite;DPC西锐公司,洛杉矶,美国CA)。高、中等和低强度的他汀类药物治疗定义根据ACC / AHA指南血液胆固醇的治疗在任何时间在研究[7]。先前的研究表明,亚洲人可能不需要他汀类药物的治疗强度高于给白种人实现目标的低密度脂蛋白水平由于不同的遗传和临床背景,多数亚洲人收到一个温和的——而不是高强度实际临床实践(他汀类药物治疗40- - - - - -42]。因此,我们只包括病人中等强度的他汀类药物。

实现了低密度和病人随访hsCRP值在基线和6到9个月的治疗后与他汀类药物治疗记录。心血管疾病的风险因素,人口数据和病史记录主要是依赖于病人自我报告,但是最终的记录留给医生决定在所有的受试者自我报告的数据和住院检查结果的综合评价。主要终点是总主要不良心血管事件(MACE),即,the incidence of cumulative clinical events such as composite of total death, myocardial infarction, sudden cardiac arrest,新创PCI,最近诊断为持续性心房纤颤(房颤),最近诊断为心力衰竭、中风,次要终点是每个临床事件的发生率的主要终点。

4.2。实验室和临床数据统计分析

连续变量,两组之间的差异被使用学生的评估t -测试或Mann-Whitney等级和测试,三组之间用单向方差分析进行评估。数据被表示为平均值±标准偏差。为离散变量,差异表达为计数和百分比和分析采用卡方检验或确切概率法,在适当的时候。为了调整潜在的混杂因素,多变量Cox比例进行回归分析。我们测试了所有可用的变量可能是潜在的相关性:年龄、性别(男性)、心血管危险因素(高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、心力衰竭、房颤和心绞痛),co-medications(阿司匹林、氯吡格雷、西洛地唑、华法林、β-受体阻滞药、利尿剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB),血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),钙通道阻滞剂,硝酸盐,曲美他嗪,nicorandil,和molsidomine),和日历日期。总发病率的狼牙棒和每个组件在5年随访估计使用kaplan meier方法,使用生存率较和群体间的差异比较。对复合因素的调整,总钉头槌使用多变量Cox比例风险回归模型进行评估。所有统计分析使用SPSS 20.0统计软件(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

E.L. H.S.S.和完全访问所有数据的研究和对数据的完整性和准确性负责数据的分析。M.H.H.,Y.L.,E.L.,和H.S.S. conceiving, designing, or planning the study. M.H.H., Y.L., B.G.C., J.O.N., C.U.C., and J.W.K., and H.S.S. obtaining, analysing or interpreting data. M.H.H., Y.L., E.J.K., S.-W.R., C.G.P., E.L., and H.S.S. writing, editing or commenting on the manuscript. M.H.H., Y.L., B.G.C., J.O.N., C.U.C., J.W.K., E.J.K., S.-W.R., C.G.P., E.L., and H.S.S. approving the published version and agreeing to be accountable for the accuracy and integrity.

确认

的资金来源没有参与这项研究的设计。金融的支持者没有控制收集、分析、和解释的研究数据,他们也没有控制稿件的写作或决定提交出版的手稿。本研究在一定程度上支持韩国国家研究基金会的资助(nrf - 2016 r1a2b3013825),未来的创造和科学的资助朝鲜(2018 k000255),高丽大学拨款,高丽大学古鲁医院格兰特(O1801781)和格兰特BK21 +韩国大学医学研究生课程。

补充材料

表S1:基线特征co-medications使用根据实现低密度脂蛋白水平的四分位数。表S2:基线特征co-medications使用根据病人随访hsCRP四分位数水平。图S1:研究流程图。(补充材料)

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