标志”src=

心血管疾病的治疗
PDF
心血管疾病的治疗/2019年/文章

研究文章|开放获取

体积 2019年 |文章的ID 3470145 | https://doi.org/10.1155/2019/3470145

秀晶Wenxing Peng Shi,林小雨徐、杨, ”CYP2C19和PON1 Q192R Thrombelastography基因型影响血小板对氯吡格雷反应的急性冠脉综合征患者”,心血管疾病的治疗, 卷。2019年, 文章的ID3470145, 8 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/3470145

CYP2C19和PON1 Q192R Thrombelastography基因型影响血小板对氯吡格雷反应的急性冠脉综合征患者

Wenxing彭,1,2 秀晶史,1,2 小徐,1,2 和 杨林1,2

1部门制药、北京安贞医院、首都医科大学,北京,中国

2北京理工心肺血管疾病,北京,中国

学术编辑器:尼古拉斯·b·Norgard
收到了 2019年4月24日
接受 2019年6月16日
发表 2019年7月18日

文摘

目标。本研究的目的是探索CYP2C19的影响的关系,PON1 Q192R多态性对氯吡格雷的活动和高血小板反应的风险(HPR) thrombelastography在急性冠脉综合征(ACS)患者。方法。459例ACS患者阿司匹林和氯吡格雷参加这个观察病例对照研究从7月13日,2015年,2017年11月11日。患者< 30%的血小板抑制作用被定义为HPR集团,而其他人则被定义为正常血小板反应(NPR)组。群体间的基因型分布评估,临床遗传变异的影响研究通过比较HPR的风险之间的关系和基因型包括CYP2C19⁎2, CYP2C19⁎3 CYP2C19⁎17日ABCB1, PON1。结果。与CYP2C19⁎1 /⁎1野生型航母,CYP2C19⁎2和⁎3运营商显示重要的协会与低血小板抑制(P = 0.048)。运营商的血小板抑制至少一个CYP2C19功能丧失(LOF)等位基因明显高于非携带者(P = 0.031)。血小板抑制PON1 192 r运营商低于PON1 192问航空公司(P = 0.044)。病人与CYP2C19⁎2和⁎3等位基因有更大的风险比CYP2C19 HPR野生型航空公司(P = 0.018调整和调整P = 0.005)。至少一个PON1 192 r航母预计HPR的风险明显高于PON1 192问航空公司(P = 0.021)。种代号为ABCB1的个人CYP2C19⁎17和变异两组之间没有显著差异。结论。CYP2C19和PON1 Q192R变异影响ADP-induced血小板抑制thrombelastography在ACS患者氯吡格雷(羊毛)。此外,LOF CYP2C19和PON1 192 r HPR的变体是独立的危险因素,测量的相对的血小板抑制作用。

1。介绍

双重抗血小板治疗与阿司匹林和氯吡格雷经常推荐急性冠脉综合征(ACS)患者防止atherothrombotic事件(1,2]。然而,在抗血小板效应有显著的个人间的差异和对氯吡格雷的反应。最近的研究显示,大约4% - -30%的患者常规剂量的氯吡格雷不能达到预期的抗血小板反应(3]。这一现象被定义为高血小板反应(HPR)和HPR与缺血性事件,如死亡,reinfarction或支架血栓形成(4]。

一个不活跃的前体药物,氯吡格雷是由两个生物转化步骤转化为活性代谢物。这种活性代谢物可以不可逆抑制ADP P2Y12受体(5]。有许多机制导致可怜的对氯吡格雷反应,包括缺乏合规,肥胖,糖尿病,和基因多态性。越来越多的证据表明,细胞色素P450 2 c19 (CYP2C19)是一种代谢的关键酶。和与CYP2C19酶相关的基因表达以多态方式。一些CYP2C19变体,包括CYP2C19 2, 3,被认为是功能丧失(LOF)等位基因CYP2C19因为他们降低酶的活性。和LOF等位基因与更高的由二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集6- - - - - -9]。功能等位基因CYP2C19 17与超速的代谢酶活性有关。此外,ACS患者携带LOF变异等位基因有atherothrombotic事件的风险增加10,11]。

此外,还有其他基因也会影响氯吡格雷的抗血小板活性。他们中的一些人参与吸收和bioactivation氯吡格雷。Paraoxonase-1 (PON1)已经被认为是一个重要的酶在第二步中氯吡格雷的新陈代谢。PON1 Q192R多态性paraoxonase宽变化的相关活动。患者携带PON1问显示低PON1活性和支架血栓形成的风险高于PON1 R (12,13]。与CYP2C19 2或 3,PON1对氯吡格雷的响应的影响仍然是有争议的由于负面结果PON1 Q192R从一些研究14- - - - - -18]。种代号为ABCB1的磷酸腺苷盒式B1()可能参与减少耐药性的吸收通过肠内皮细胞膜氯吡格雷。

到目前为止,CYP2C19的等位基因频率 2要高得多在亚洲人口比非洲人(35%)和白人(15%)(19]。因此,HPR的流行由于LOF CYP2C19等位基因可能在亚洲人口特别高。的多态性CYP2C19发挥了部分作用响应变化氯吡格雷治疗虽然在亚洲人口是很常见的。其他基因的遗传多态性,包括PON1种代号为ABCB1的(Q192R)和(C3435T),在亚洲人口(仍然存在争议20.]。

我们研究的目的是进一步评估的贡献CYP2C19种代号为ABCB1的多态性和仍然有争议的基因多态性PON1中国ACS患者接受经皮冠状动脉介入。我们应用一个新的血小板功能测试thrombelastography(羊毛)探索基因多态性和血小板反应之间的相关性。

2。方法

2.1。研究人群

ACS患者安贞医院首都医科大学录取从7月13日,2015年11月11日,2017年,进入我们的观察病例对照研究。这项研究已经被医学临床研究伦理委员会批准的安贞医院。根据美国心脏协会/美国心脏病学会(啊哈/ ACC)标准,ACS的诊断包括不稳定性心绞痛(UA)、non-ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和st段抬高心肌梗死肝素)。连续患者入学资格评估基于以下入选标准:超过18岁,收到了每天100毫克阿司匹林,氯吡格雷75毫克每日至少3天。排除标准如下:禁忌氯吡格雷或阿司匹林,活跃的出血或出血疾病、血液疾病,严重的肝或肾功能不全(Ccr < 30毫升/分钟),血小板总数少于100×109/ L,伴随的其他抗血小板或抗凝管理代理。

2.2。与血小板Thromboelastograph映射

血液收集后至少3天的第一个氯吡格雷75毫克。这些样本被送到实验室和羊毛测试在2小时内进行止血分析仪(美国Haemoscope)。改性羊毛测试利用四通道检测抗血小板活性的影响通过花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)活化剂。氯吡格雷的血小板抑制率计算:[(M - - - - - -米 )/ (M - - - - - -米 ))×100%,M 是ADP-induced凝强度(抑制血小板激活的ADP通路),M fibrin-induced凝块没有血小板激活纤维蛋白的贡献(测量),和M 是thrombin-induced凝结力量(最大血小板激活)。氯吡格雷低反应定义为ADP-induced血小板抑制率小于30% (21]。

2.3。基因型检测

基因组DNA提取外周血白细胞和存储在3毫升ethylenediaminetetraacetic acid-anticoagulated真空管。以下5个单核苷酸多态性(snp)选择:CYP2C19 2 (rs4244285), CYP2C19 3 (rs4986893), CYP2C19 种代号为ABCB1的17 (rs12248560), (rs1045642)和PON1 (rs662)。荧光原位杂交用于SNP基因分型结果与荧光检测器(TL988A,西安天龙)。整个过程是根据制造商的说明进行的。

2.4。统计分析

所有与SPSS 17.0统计分析。Kolmogorov-Smirov测试方法被用来评估是否连续数据是正态分布。和连续的正态分布的数据被描述成±SD,和分类数据被描述成计数和百分比。基因型的频率为0,1,或者2等位基因变体。单核苷酸多态性在我们的研究中都检测偏离哈迪温伯格平衡与卡方检验。分析了基因型方差分析测试,以及与卡方检验比较组间差异。混杂因素调整逻辑回归分析。结果表示为优势比(或),和95%可信区间(CI)。一个双边p < 0.05被认为是统计学意义。

3所示。结果

3.1。病人的特点

中国共有459个符合条件的ACS患者登记(90年303 UA 66 NSTEMI, STEMI)。所有患者分为两组根据ADP-induced血小板抑制率。和ADP-induced血小板抑制率不到30%被定义为HPR集团,而另一些则正常血小板反应(NPR)组。275名患者分为HPR集团,184被归类为NPR组。所有患者的平均年龄为59.6岁。两组的基本数据是显示在表1。没有明显差异在年龄、身体质量指数(BMI),高血压的发病率,糖尿病(DM),血脂异常,之前的一种总线标准,目前的吸烟,PCI由于ACS,和伴随的药物在两组之间。与此同时,男性有不良反应的风险降低氯吡格雷比女性(P < 0.001)。
变量 总(n = 459) 美国国家公共电台
(n = 275)		 HPR
(n = 184)		 P
年龄(年) 59.58±10.28 59.35±10.47 59.93±10.00 0.551
性别(男)n ( ) 350例(76.3%) 229例(83.3%) 121例(65.8%) < 0.001
BMI(公斤/米2) 26.15±3.64 25.94±3.38 26.32±4.01 0.318
风险因子n ( )
高血压 264例(57.5%) 150例(54.5%) 114例(62.0%) 0.115
DM 149例(32.5%) 94例(34.2%) 55 (29.9%) 0.336
血脂异常 189例(41.2%) 117例(42.5%) 72例(39.1%) 0.466
前一种总线标准 85例(18.5%) 52 (18.9%) 33 (17.9%) 0.792
目前的吸烟 168例(36.6%) 110例(40.0%) 58 (31.5%) 0.065
伴随药物( )
他汀类药物 454例(98.9%) 272例(98.9%) 182例(98.9%) 0.997
ACEI / ARB 305例(66.4%) 190例(70.2%) 112例(60.9%) 0.069
β拦截器 381例(83.0%) 224例(81.5%) 157例(85.3%) 0.279
PPI 294例(64.1%) 185例(67.5%) 109例(58.9%) 0.060
PCI由于ACS ( ) 331例(72.1%) 196例(71.3%) 135例(73.4%) 0.623
实验室测量
肌酐清除率(毫升/分钟)∗ 88.51 (71.30,109.28) 88.35 (70.32,108.19) 89.35 (72.30,110.74) 0.670
葡萄糖(mg / dl)∗ 5.54 (5.02,6.84) 5.51 (4.99,6.70) 5.57 (5.07,7.17) 0.386
甘油三酸酯(更易/ L)∗ 1.48 (1.05,2.11) 1.48 (1.03,2.05) 1.48 (1.07,2.21) 0.408
胆固醇(更易/ L) 4.11±1.01 4.13±0.95 4.09±1.11 0.105
高密度脂蛋白(更易/ L)∗ 0.95 (0.80,1.09) 0.95 (0.80,1.08) 0.94 (0.81,1.11) 0.703
低密度脂蛋白(更易/ L) 2.49±0.87 2.52±0.81 2.45±0.96 0.055
PLT (×109/ L) 212.9±56.0 212.0±54.6 214.5±58.2 0.063
这些风险因素不符合正态分布。
表1
研究人口的基线特征。
3.2。基因型分布

基因变异的基因型和等位基因频率分布显示在表2。所有的基因型分布与哈迪温伯格平衡重合。459名患者中,50.3%的人是CYP2C19 2航空公司(39.2%杂合子和纯合子11.1%),9.4%是CYP2C19 3运营商(没有纯合子),2.6%是CYP2C19 17运营商(2.4%杂合子和纯合子0.2%),86.2%的人携带PON1 Q192R异质结合体,38.1%(48.1%)和63.4%种代号为ABCB1的至少有一个T(49.5%杂合子和纯合子13.9%)。
总
(n = 459)		 轻微的等位基因频率(%) 哈迪温伯格平衡(P值)
CYP2C19 2 GG ( 1 / 1) 228例(49.7%) 30.7 0.941
遗传算法( 1 / 2) 180例(39.2%)
AA ( 2 / 2) 51 (11.1%)
CYP2C19 3 GG ( 1 / 1) 416例(90.6%) 4.7 0.592
遗传算法( 1 / 3) 43 (9.4%)
AA ( 3 / 3) 0 (0%)
CYP2C19 17 CC ( 1 / 1) 447例(97.4%) 1.4 0.558
CT ( 1 / 17) 11 (2.4%)
TT ( 17日/ 17) 1 (0.2%)
PON1 QQ (AA) 63例(13.7%) 37.8 0.927
QR (AG) 221例(48.1%)
RR (GG) 175例(38.1%)
ABCB1 CC 168例(36.6%) 38.7 0.802
CT 227例(49.5%)
TT 64例(13.9%)
表2
基因型分布在研究人群中。
3.3。遗传影响血小板抑制率

图1显示多个基因型之间的相关性,羊毛ADP-induced血小板抑制作用。患者CYP2C19 1 / 2比CYP2C19血小板抑制率较低 1 / 1(35.66±25.74和41.33±23.92,P = 0.042)。之间没有统计上的显著差异血小板抑制CYP 2 c19 2 / 2,1 / 3和CYP2C19 1 / 1,但是CYP 2 c19 2 / 2,1 / 3显示抑制血小板减少的趋势。此外,运营商的至少一个LOF CYP2C19基因( 1 / 2, 1 / 3, 2 / 2, 2 / 3)显示血小板抑制作用明显低于非携带者(35.65±25.06和42.10±23.50,P = 0.005)。ADP-induced患者血小板抑制显示趋势229年低PON1 192 r比PON1 192 q (P = 0.044),和192 r PON1纯合子(RR)抑制血小板显著低于192年PON1问纯合子(QQ)(36.30±24.16和45.28±25.69,P = 0.014)。血小板抑制各CYP2C19相似的结果 17种代号为ABCB1的和基因型。


图1
氯吡格雷基因型与ADP-induced协会血小板抑制的羊毛。每个酒吧的顶端显示的平均值ADP-induced血小板抑制作用。胡须上下栏显示95%可信区间。
3.4。基因型之间的相关性和血小板抑制作用

有大量个体变异性ADP-induced血小板抑制的羊毛。根据之前的报道研究,HPR的截断值定义为血小板抑制30%。患者< 30%的血小板抑制作用被定义为HPR集团,而其他人则被定义为NPR组。有275名患者(53.4%)在HPR组。逻辑回归模型应用于调整混杂因子的性别。基因型之间的关系和血小板抑制作用是显示在表3。CYP2C19 1 / 2, 1 / 3比CYP2C19 HPR的风险更高 1 / 1(调整或= 1.607;95%可信区间1.087 - -2.378,P = 0.018,调整或= 1.483;95%可信区间1.125 - -1.956,P = 0.005)。运营商和至少一个LOF CYP2C19等位基因也表现出相当大的风险比非携带者HPR(调整或= 1.846;95%可信区间1.243 - -2.741,P = 0.002)。病人至少有一个PON1 192 r HPR的风险高于PON1 QQ(调整或= 2.033;95%可信区间1.112 - -3.718 P = 0.021),尽管PON1杂合子QR没有显示显著的结果。然而,无论是CYP2C19 17种代号为ABCB1的或C3435T HPR明显独立影响。
变异基因SNP 美国国家公共电台
(n = 275)		 HPR
(n = 184)		 比值比(95%置信区间) P值 调整后的优势比 (95%置信区间) P值
CYP2C19 2 遗传算法( 1 / 2) 97例(35.3%) 83例(45.1%) 1.508 (1.030,2.208) 0.034 1.607 (1.087,2.378) 0.018
AA ( 2 / 2) 29 (10.5%) 22 (12.0%) 1.152 (0.639,2.075) 0.637 1.090 (0.807,1.471) 0.575
至少1 126例(45.8%) 105例(57.1%) 1.572 (1.079,2.289) 0.018 1.696 (1.151,2.498) 0.008
CYP2C19 3 遗传算法( 1 / 3) 21 (7.6%) 22 (12.0%) 1.643 (0.875,3.083) 0.120 1.483 (1.125,1.956) 0.005
AA ( 3 / 3) 0 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
至少1 21 (7.6%) 22 (12.0%) 1.643 (0.875,3.083) 0.120 1.483 (1.125,1.956) 0.005
CYP2C19 LOF等位基因数 1 108例(39.3%) 89例(48.4%) 1.449 (0.994,2.112) 0.054 1.525 (1.036,2.245) 0.032
2 34 (12.4%) 30 (16.3%) 1.381 (0.812,2.348) 0.232 1.430 (0.832,2.459) 0.195
至少1 142例(51.6%) 119例(64.8%) 1.715 (1.168,2.517) 0.006 1.846 (1.243,2.741) 0.002
CYP2C19 17 CT ( 1 / 17) 7 (2.5%) 4 (2.2%) 0.851 (0.245,2.949) 0.799 0.896 (0.253,3.174) 0.865
TT ( 17日/ 17) 0 1 (0.5%) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
至少1 7 (2.5%) 5 (2.7%) 1.069 (0.334,3.422) 0.910 1.153 (0.353,3.763) 0.813
PON1 QR (AG) 126例(45.8%) 95例(51.6%) 1.262 (0.868,1.835) 0.222 1.304 (0.889,1.911) 0.174
RR (GG) 103例(37.5%) 72例(39.1%) 1.074 (0.731,1.576) 0.717 1.053 (0.711,1.558) 0.798
至少1 r 229例(83.3%) 167例(90.8%) 1.973 (1.093,3.563) 0.022 2.033 (1.112,3.718) 0.021
ABCB1 CT 137例(49.8%) 90例(48.9%) 0.964 (0.664,1.401) 0.849 0.971 (0.663,1.421) 0.878
TT 36 (13.1%) 28 (15.2%) 1.192 (0.699,2.031) 0.519 1.273 (0.738,2.193) 0.386
至少1 t 173例(62.9%) 118例(64.1%) 1.054 (0.715,1.554) 0.790 1.099 (0.739,1.634) 0.642
调整风险因素的性别逻辑回归模型。
表3
基因型和血小板抑制作用之间的关系。

4所示。讨论

最近的研究提供了可靠的证据,LOF CYP2C19等位基因有关HPR的风险更高,增加心血管不良事件在ACS患者阿司匹林和氯吡格雷22,23]。流行的基因型差异研究是中国人口的代表。CYP2C19的频率 2在亚洲人口明显高于其他人群。CYP2C19 3人口明显高于白人。此外,CYP2C19的频率 17岁在中国人口远远低于报道在白种人和埃塞俄比亚。

正如我们所知,大多数的研究评估监测血小板聚集的血小板功能,传统的血小板功能的措施。我们应用一个新的血小板功能监测方法探索氯吡格雷在血小板反应基因型的影响。羊毛血小板映射分析可以实现定量分析血小板功能和较低的分析变异和再现性比传统如英国网球协会和VerifyNow血小板聚集试验。事实上,有一个更好的配对参数之间的相关性评估VerifyNow P2Y12金本位LTA,氯吡格雷和阿司匹林反应的水平,比羊毛(24,25]。但羊毛是一个可靠的凝血反应测试抗血小板治疗以最小的内部和个人间的变化。它可以提供一个图形的记录的物理形状在纤维蛋白凝块的形成和随后的细胞溶解在中国被广泛使用。此外,羊毛可以提供一个良好的相关性与缺血性心血管事件(26,27]。因此,我们认为的羊毛可以提供可靠的血小板功能的结果。一个先前的研究表明,ADP-induced血小板抑制< 30%结果可以预测合并缺血性患者氯吡格雷(21]。因此,在这项研究中,我们定义30% HPR的截止。

CYP2C19 CYP家族的一个重要的酶,将氯吡格雷转化为一个活跃的代谢物。LOF CYP2C19等位基因减少酶的活动。的CYP2C19 2变种,单基地交易所造成的外显子5,导致接头缺陷,因此导致氯吡格雷抵抗(28]。的CYP2C19 3变种,位于外显子4,导致过早终止密码子的形成和异常的非功能性CYP2C19蛋白质的合成29日]。CYP2C19 2, 3是最常见的LOF变体。的CYP2C19 17变异位于启动子区域,有证据表明,它是与基因表达增加有关和增强氯吡格雷效应(30.]。和CYP2C19 17个功能是最常见的等位基因在中国ACS患者。因此,我们的研究涵盖了三个等位基因变体。CYP2C19 2等位基因显著降低血小板抑制作用,按照先前的研究。但我们未能显示CYP2C19重大协会 3等位基因,因为小样本大小(n = 43)。然而,我们发现,性别是一个有关因素的HPR考克斯和我们调整性别逻辑回归测试。我们演示了CYP2C19显然HPR的风险更高 3等位基因和至少一个比CYP2C19 LOF CYP2C19基因 1 / 1调整后的性别。这个结果警告我们CYP2C19的综合效应 2, 3时,应该考虑使用氯吡格雷;否则我们可能会忽略CYP2C19的影响 3所示。之外,我们没有展示CYP2C19之间的重要关联 17和血小板抑制或HPR的风险,因为几个CYP2C19的数量 17 (n = 12)。

最近的一些研究表明,PON1可能是一个重要的酶,催化氯吡格雷的生物转化成活性代谢物,PON1 Q192R基因型与血小板对氯吡格雷反应[有关14,31日]。然而,一些后来的研究未能复制的影响PON1 Q192R基因型血小板反应、血小板功能的评估血小板聚集试验(15,16]。PON1的影响仍然是有争议的。据报道,HPR由血小板聚集试验有关的atherothrombotic疾病(21,22]。但相对血小板抑制提供了一个新颖的和可重复的测量监测氯吡格雷的响应能力。我们的研究表明PON1 192 r是氯吡格雷抵抗的危险因素,这是与以往的研究不同。正如我们所知,PON1 Q192R多态性占paraoxonase活动在血清,PON1 192 q等位基因展品低paraoxonase活动。然而,它提出了,虽然PON1 192 q等位基因展品低paraoxonase活动,其活动可能足以有效地代谢氯吡格雷最终活性代谢物(32]。尽管PON1参与新陈代谢的氯吡格雷,第二步的代谢物PON1未成年异构体的活性代谢物而不是氯吡格雷的产物。因此,PON1 192问不得血小板功能的一个重要因素,氯吡格雷。此外,PON1 192 q等位基因的频率在中国患者相对低于白人。先前的研究表明,PON1 192问航空公司主要心脏不良事件的风险更高(MACE)比PON1 192 r。Ferretti G等人的一项研究显示,增加活动的paraoxonase与lipid-independent临床效益,防止心血管相关的结果(33]。因此,我们认为这种影响的PON1基因型可能是clopidogrel-unrelated影响包括潜在的抗氧化剂和atheroprotective Q192R的影响,这已经证明了一些体外研究[34]。

大量的临床研究证明了CYP2C19的至关重要的作用 2等位基因对氯吡格雷反应及心血管支架植入患者的缺血性事件风险增加(10,11]。ARMYDA-PRO研究表明高pre-PCI血小板反应性可能预测30天的事件,在第四象限和pre-PCI血小板反应性水平与留学生相关的风险增加30天梅斯(OR = 6.1;95%可信区间1.1 - -18.3,p = 0.033)。唐XF等人证明HPR衡量LTA和羊毛是梅斯在中国患者显著相关(35]。

随着其他观察性研究,这项研究也有固有的局限性。首先,观察性研究可能选择性偏差的风险。主要结果和缺血性心血管事件没有在我们的研究中,另一种结果的羊毛。此外,本研究单一中心;应该考虑一个更大的样本和长期随访在我们未来的研究。此外,没有HPR CYP2C19风险评估 3 / 3和CYP2C19 17日/ 17因为小样本大小。

5。新和结论是什么

总之,CYP2C19和PON1 Q192R基因型影响ADP-induced血小板抑制在ACS患者氯吡格雷的羊毛。此外,LOF CYP2C19等位基因和PON1 192 r基因型是HPR的独立危险因素,测量的相对的血小板抑制作用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

w·彭有研究的想法。施w·彭x, x徐执行数据收集。w·彭和x史进行数据分析和解释结果。w·彭和y林写道,修订后的手稿。所有作者阅读和批准了最终版本的手稿。

引用

  1. b . Ibanez说,美国詹姆斯,美国Agewall et al .,“2017年ESC指南的管理与st段抬高急性心肌梗死患者呈现:工作组管理出现st段抬高的急性心肌梗死患者的欧洲心脏病学会(ESC),“欧洲心脏杂志》上39卷,第177 - 119页,2018年。视图:谷歌学术搜索
  2. m . Valgimigli h·布埃诺,r·a·伯恩et al .,“2017 ESC更新关注双重抗血小板治疗冠状动脉疾病与EACTS:工作组的双重抗血小板治疗冠状动脉疾病的欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲心胸外科协会(EACTS)”欧洲心脏杂志》上39卷,第260 - 213页,2018年。视图:谷歌学术搜索
  3. j . p . Sugunaraj c . Palaniswamy d . r .一位et al .,氯吡格雷抵抗,“美国治疗学杂志》,17卷,不。2、210 - 215年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. g .帕蒂·a·Nusca f . Mangiacapra et al .,“医疗点测量氯吡格雷响应预测临床结果的病人接受经皮冠状动脉介入的结果armyda-pro(抗血小板治疗期间减少心肌损害angioplasty-platelet反应预测结果)的研究中,“美国心脏病学会杂志》上,52卷,不。14日,第1133 - 1128页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. r·m·特纳和m . Pirmohamed“心血管药物基因组学:预期和实际的好处,”临床药理学和治疗,卷95,不。3、281 - 293年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. y Arima、美国Hokimoto t .赤坂et al .,“比较CYP2C19多态性对临床结果的影响在急性冠脉综合征和稳定心绞痛之间,“心脏病学杂志》,卷65,不。6,494 - 500年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. x侯,j·史和h .太阳,“基因多态性的细胞色素P450 2 c19∗2和氯吡格雷抵抗反映血小板功能检测:一个荟萃分析,“欧洲临床药理学杂志》上,卷70,不。9日,第1047 - 1041页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. j . f·马·m·r·平托g·c·Novaes et al .,“减少血小板反应,氯吡格雷与CYP2C19 PON1多态性在动脉粥样硬化患者中,“巴西医学和生物学研究杂志》上卷,50条e5660, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. a . Mărginean c . Bănescu诉摩尔多瓦et al .,“CYP2C19功能丧失多态性的影响、临床和人口统计变量对血小板对氯吡格雷反应评估使用阻抗aggregometry,”临床研究和应用血栓/止血,23卷,不。3、255 - 265年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. g .削减美国r·梅塔美国Yusuf et al .,“CYP2C19基因型对氯吡格雷治疗的结果的影响”《新英格兰医学杂志》上,卷363,不。18日,第1714 - 1704页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. m . v .福尔摩斯,p . Perel,维系t·沙公元Hingorani, j·p·卡萨斯,“CYP2C19基因型,氯吡格雷新陈代谢、血小板功能和心血管事件:系统回顾和荟萃分析,“美国医学协会杂志》上,卷306,不。24日,第2714 - 2704页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. y、x, y, y谢,和y,“两PON1 Q192R和CYP2C19∗2影响血小板对氯吡格雷和缺血性事件在中国患者接受经皮冠状动脉介入,”国际临床和实验医学杂志》上,8卷,不。6,9266 - 9274年,2015页。视图:谷歌学术搜索
  13. j·j·j·k·w·公园公园Kang et al .,“Paraoxonase 1基因多态性不影响氯吡格雷响应变化但是PCI后与临床结果,“《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。2篇文章e52779 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. d . Tresukosol b . Suktitipat s Hunnangkul et al .,“影响细胞色素P450 2 c19 paraoxonase 1多态性在抗血小板对氯吡格雷治疗冠状动脉疾病患者,”《公共科学图书馆•综合》e110188条,卷。9日,2014年。视图:谷歌学术搜索
  15. l . Zhang y, y金et al .,“遗传因素在氯吡格雷治疗中国患者治疗血小板反应性高,“血栓形成的研究,卷132,不。1,第87 - 81页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. m . j .价格,s . s . Murray d . j . Angiolillo et al .,“遗传多态性的影响效应的高冠状动脉内介入治疗后,标准剂量氯吡格雷:礼品(基因型信息和功能测试)的研究中,“美国心脏病学会杂志》上59卷,第1937 - 1928页,2012年。视图:谷歌学术搜索
  17. 惠普Lei, x y,吴h . et al .,“PON1基因启动子dna甲基化和基因变异的影响临床结果的双重抗血小板治疗患者接受经皮冠状动脉介入,”临床药物动力学卷,57号7,817 - 829年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. w·马y梁,j·朱et al .,“关系paraoxonase-1 Q192R基因型和支架内再狭窄和re-stenting中国患者冠状动脉支架植入后,“动脉粥样硬化卷,251年,第310 - 305页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. s . a . Scott k . Sangkuhl c . m . Stein et al .,“临床药物基因学实现财团CYP2C19基因型和氯吡格雷治疗指南,”临床药理学和治疗,卷94,不。3、317 - 323年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. x, j . Wang j . Zhang et al。”效应的CYP2C19 2和∗∗3基因型,ABCB1 C3435T和PON1 Q192R等位基因在药效学和临床不良事件的氯吡格雷在冠状动脉内介入治疗后中国人民,”欧洲临床药理学杂志》上,卷69,不。5,1103 - 1112年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. z n, s .阴太阳,x,和j .秦”on-clopidogrel血小板反应性之间的关系,基因型和post-percutaneous中国患者冠状动脉介入的结果,“北欧临床和实验室调查杂志,卷75,不。3、223 - 229年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. H.-Y。金,郭宏源。杨大爷我。金正日et al .,“高post-clopidogrel血小板反应性评估的即时分析预测长期临床结果的st段抬高心肌梗死患者接受主冠状动脉支架植入,”国际心脏病学杂志,卷167,不。5,1877 - 1881年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. 瑞瓦德·g·e·k·e·Brummel-Ziedins k·g·曼et al .,“评价过程中凝血酶生成配置文件的全血凝血thrombelastography评估,”血栓和止血法杂志》上,3卷,第2043 - 2039页,2005年。视图:谷歌学术搜索
  24. h . Lv, s .吴x刘et al .,“比较VerifyNow P2Y12和thrombelastography评估中风患者氯吡格雷反应在中国,“神经系统科学,37卷,不。2、277 - 282年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. 张h . m . h . Kim, y,“预测值post-clopidogrel血小板反应性评估不同的血小板功能检测在东亚PCI患者缺血性事件,“血小板,25卷,不。4、292 - 299年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. p . a . Gurbel k . p . Bliden中情局Navickas et al .,“腺苷diphosphate-induced platelet-fibrin凝块的力量:一个新的thrombelastographic指标的长期poststenting缺血性事件,“美国心脏病杂志,卷160,不。2、346 - 354年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. k . p . Bliden j . DiChiara美国Tantry, a . k .低音部,s . k . Chaganti和p . a . Gurbel”高血小板聚集接受慢性患者的风险增加氯吡格雷接受经皮冠状动脉介入治疗:是目前抗血小板治疗足够吗?”美国心脏病学会杂志》上卷,49号6,657 - 666年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. d . sib j . Stegherr w·莱兹et al .,“细胞色素P450 2 c19丧失多态性和支架血栓形成后经皮冠状动脉介入,”欧洲心脏杂志》上,30卷,不。8,916 - 922年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. s . m . f . De莫莱斯·g·r·威尔金森j·布莱斯德尔,k .中村美国a . Meyer和j·a·戈尔茨坦”的主要遗传缺陷负责S-mephenytoin代谢多态性的人类,”《生物化学》杂志上,卷269,不。22日,第15422 - 15419页,1994年。视图:谷歌学术搜索
  30. d . sib w·科赫d·吉哈德et al .,“细胞色素2 c19∗17等位变异,血小板聚集,流血事件,和支架血栓形成冠状动脉支架置入患者clopidogrel-treated,”循环,卷121,不。4、512 - 518年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. j . h . Wu钱,徐j . et al .,“除了CYP2C19, PON1基因变异影响post-clopidogrel血小板反应性在中国患者中,“国际心脏病学杂志,卷165,不。1,第206 - 204页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. 公元Tselepis, m . e . Tsoumani k . i Kalantzi et al .,”高密度脂蛋白和paraoxonase-1对血小板的影响反应在急性冠状动脉综合征患者接受氯吡格雷治疗,”血栓和止血法杂志》上9卷,第2378 - 2371页,2011年。视图:谷歌学术搜索
  33. g .近期,t . Bacchetti, a . Sahebkar“他汀类药物的治疗效果在paraoxonase-1状态:25个临床试验的系统回顾和荟萃分析,“脂质研究进展,60卷,50 - 73年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. g .削减美国罗斯,s·r·梅塔et al .,“影响PON1 Q192R遗传多态性对氯吡格雷疗效和心血管事件在氯吡格雷在不稳定性心绞痛预防房颤复发事件试验和氯吡格雷审判与irbesartan预防血管事件,“循环:心血管遗传学,5卷,不。2、250 - 256年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. x, y, j . Zhang et al。”比较的透光率aggregometry和修改thrombelastograph预测临床结果在中国接受冠状动脉支架植入的患者氯吡格雷,“中国医学杂志,卷128,不。6,774 - 779年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权©2019 Wenxing彭等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

更多相关文章

对本文没有相关内容可用。
PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
的观点1163年
下载798年
引用

相关文章

对本文没有相关内容可用。

文章奖:2020年杰出的研究贡献,选择由我们的首席编辑。获奖的文章阅读。