纵向筛查可检测ALS患者的认知稳定性和行为恶化

摘要

客观的．评估ALS多中心队列研究(ALS COSMOS)参与者12个月的纵向认知/行为变化。方法．我们分析了294名ALS参与者的数据，其中134人进行了连续研究。在控制年龄、性别、症状持续时间、教育程度、种族和民族的情况下，评估随时间的变化。使用多元回归，我们评估了ALS功能评定量表(ALSFRS-R)评分下降、强迫肺活量(FVC)和认知/行为改变之间的关联。认知/行为亚组的变化采用单因素协方差分析进行评估。结果．与没有随访数据的患者相比，有随访数据的参与者有更少的基线行为问题。我们发现行为严重恶化(ALS认知行为筛查(ALS CBS)行为量表， ；额前行为量表-肌萎缩侧索硬化症去抑制亚量表， ）.物品分析表明挫折容忍，洞察力，精神僵化和兴趣的变化（ ）.ALSFRS-R的变化与ALS CBS相关。恶化的不安（FBI-ALS）与ALSFRS-R，FVC或疾病持续时间没有相关。结论．我们没有发现认知变化。检测到行为改变，在基线行为评分异常的患者中发现去抑制增加。抑制解除变化与疾病持续时间或进展无关。基线行为问题与进展迅速的疾病和研究损耗有关。

1.介绍

ALS患者可能表现出认知缺陷，从轻度执行或语言障碍到严重的痴呆缺陷。对其他人来说，认知功能可能相对保留，但行为症状存在，从轻度冷漠到反映额颞叶痴呆(FTD)的严重行为功能障碍。ALS患者可能同时表现出认知和行为缺陷，而在这两个领域都有显著缺陷的患者通常患有ALS- ftd。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症伴发外周硬化症患者生存期较短[1］．患有轻度 - 中度认知或行为异常的患者也受到预后影响。在诊断时呈现任何程度的行政功能障碍的患者更可能表现出更快的认知和运动进展[2］．在基线上认识到正常正常的ALS患者更有可能随着时间的推移而保持认知不变。行为变化可能在ALS中预测电动机和认知症状[3.]但虽然较少是关于Nondemented Als患者的纵向行为变化。最近的研究[4]发现，无论身体疾病的严重程度如何，严重冷漠都是ALS患者显著的阴性预后指标。

我们之前报道过，在ALS COSMOS的参与者中，认知和行为障碍的比例与现有文献一致，这支持在大型试验中使用认知和行为筛查工具[5］．在这里，我们报道了来自ALS COSMOS研究的纵向数据，以描述ALS患者认知和行为的自然史。

2.材料和方法

2．1．参与者选择及同意

ALS COSMOS研究是一种大型，前瞻性，多中心，跨学科，氧化应激的流行病学研究，其先前已经描述的[6］．294名参与者在基线时被登记。目前的数据是基于134名基线和随访评估的参与者。平均时间间隔为11.5±2.4个月。

每个临床点都获得了IRB批准。所有参与者及其照顾者均提供书面知情同意。

2．2.认知与行为筛选

参与者重复了一系列认知和行为功能的神经心理学筛选。ALS认知行为筛查(ALS- cbs) [7，语言流利指数C词(VFI) [8]，以及受控口头词汇联想测验(COWAT) [9用来评估执行功能、注意力、语言流畅性和精神控制能力。根据照顾者的报告，使用渐冻症CBS的行为量表来评估个性、社交行为和冷漠的变化。前向行为量表- als (FBI-ALS)版本[10还使用了，这是一个基于面试的工具。FBI-ALS由负量（衡量冷漠，情绪平整度和冒名度）和不安的规模（措施相当不恰当，冲动性和血糖等行为）组成。神经学研究型鳞片（CNS-LS）的中心[11]，由患者完成，是假性球影响(PBA)的筛查工具。有关研究措施的进一步解释，请参阅基线研究[5］．

2．3.临床和人口统计学变量

使用ALS功能评定量表(ALS FRS-R)测量功能障碍[12]，用强迫肺活量(FVC)测量呼吸状态。记录诊断前的症状持续时间、诊断后的时间和发病部位。发病定义为肌肉无力和/或由肌肉无力引起的症状的第一体征[13］．痉挛、抽筋和疲劳不被认为是疾病发作的迹象。简易精神状态测验[14]在基线施用，但没有随访。人口变量包括年龄，性别，教育和种族。所有数据都存储在哥伦比亚大学医学中心的数据管理中心[6］．

2．4．统计数据

采用SPSS 23.0和SAS 9.4进行统计学分析。在所有分析中，我们确定了一组与ALS功能基线测量相关的协变量:年龄、性别、症状持续时间、教育程度、种族和民族。协方差分析(ANCOVA)程序用于比较只有基线评估的病例与有基线和随访数据的病例的人口统计学和疾病特征。采用直方图目视检验和Kolmogorov-Smirnov检验评估ANCOVA的正态性假设。

基线后5-18个月进行后续认知评估（平均：11.5个月）进行。我们计算了两种评估之间的时间，并将这次分类为四分位数。我们通过这些四分位数检查了所有认知和行为措施，发现没有差异。因为与评估之间的时间有关的认知和行为变化没有差异，所以随后将所有病例一起检查。

广义估计方程(GEE)用于评估所有度量的随时间变化，控制先验协变量。采用多元回归分析进一步检验随时间的变化。通过比较基线评分和随访评分，计算认知、行为和疾病进展指标的变化评分。负变化评分值表明病情从基线恶化到12个月随访。因变量为变化评分，自变量包括先验协变量和基线评分。由于ALS CBS行为评分在基线和随访(功能下降)之间存在显著差异，我们对该量表进行项目分析，首先观察未调整的反应变化，然后使用一般线性模型，并控制协变量。

使用强壮等人建立的诊断标准。[15]，我们创建了诊断亚组(正常、轻度损害和中度损害)，使用基线ALS CBS认知评分、基线言语流利指数(正常和受损)和基线ALS CBS行为评分。根据每种测量方法计算每个诊断亚组的变化评分，以检查基于这些分类的患者的纵向进展。然后，我们进行了单向ANCOVA检查每个诊断亚组的评分变化，以确定基线认知/行为诊断分类是否与认知或行为变化的程度相关(如果有的话)。当诊断组之间发现显著差异时，我们进行事后两两比较，以明确哪些组彼此不同。

所有试验均为双尾试验，显著性设为 为分析。我们使用bonferroni校正的alpha水平进行敏感性分析，以控制多个比较。

3.结果

3.1。具有和没有认知/行为后续数据的情况的比较

随访认知/行为测试得分的患者ALSFRS-R基线较高( ）和FVC ( ）评级(表1)，与没有随访资料的病例相比。随访组患者在基线时的病程也较长( ）比没有随访的人年轻两岁( )，尽管在Bonferroni校正后，这个年龄差异不再显著。其他人口统计学变量在组间没有显著差异。

此外，与无随访数据的病例相比，有随访数据的病例在ALS-CBS行为量表的基线总得分显著更高(反映较少的行为问题)( ）.有和没有其他认知和行为测试随访数据的病例之间没有差异(表)1）.

3.2。跟进的认知障碍

基于ALS CBS认知评分在随访时，5.2％的参与者在与痴呆症的范围内分类，在轻度认知障碍范围（ALSCI）中的54％。这与较大的队列（分别为6.5％和54.2％）的基线损害税率一致[5］．使用语言流利指数，43.4%的参与者在随访中得分为轻度受损范围。

认知筛查工具(ALS CBS认知量表和VFI)未显示随访期间有显著变化(表)2）.虽然ALS CBS认知量表上的样本意味着随时间没有变化（15.6与15.4），回归分析显示，表现的更大下降与男性有关（ )，评估间隔时间较长( )，及较高的CBS评分基线( ）.为了敏感度，我们比较了这些值为bonferroni校正的0.005，对于模型中的10个变量。使用这种保守方法，较高的基线CBS分数仍然是ALS CBS认知量表变化的重要预测因素。根据ALSFRS-R评估，VFI下降与更大的疾病进展显著相关( )，尽管在后续调查中完成筛查的参与者较少。ALS CBS认知量表和COWAT与ALSFRS-R评分无关。

3．3.随访时的行为障碍

使用ALS CBS行为分界点[3.， 14.9%的样本得分在随访时提示痴呆的范围内。这相当于基线队列中可能患有痴呆的患者的百分比(16.5%)[5］．随访时，约11.2%的参与者得分在轻度行为障碍(ALSbi)范围内，与14.1%基线时轻度行为障碍的参与者相比较。

ALS CBS行为总计( ）以及联邦调查局- als解除抑制量表( ）尽管在Bonferroni校正后FBI-ALS去抑制量表的变化不再显著，但在随访期间发生了显著变化，提示行为恶化2）.回归分析显示，CBS行为评分的下降与疾病进展(ALSFRS-R， ）.FBI解除抑制得分与任何独立变量都没有关联。从基线到随访，FBI-ALS阴性量表保持稳定。尽管从基线到随访，CNS-Lability量表(CNS-LS)保持稳定，但该量表的变化与疾病进展相关(ALSFRS-R， 和FVC, ）及CNS-LS基线评分( ）.

我们检查了ALS CBS行为量表的每个项目，以了解随访期间的变化。在不控制协变量的情况下，反映行为恶化的特定项目得分在间隔期间发生了变化，包括以下内容:对曾经重要的话题/事件的兴趣下降，处理挫折或压力的能力下降，难以改变观点/适应新情况，对明显问题/变化或否认的意识下降。在对相同的先验协变量进行调整后，除了“对曾经很重要的话题/事件的兴趣降低”之外，所有这些项目都显著不同 ．

3.4。跨诊断子组的更改

根据共识标准，参与者被分为诊断亚组(无损伤、轻度损伤和疑似痴呆)[15基于ALS CBS评分基线。ALS CBS认知改变评分在三个认知诊断亚组之间存在差异(见表)3.,= < 0.001)。无损害和轻度认知损害亚组的参与者在基线和随访之间的认知得分相对稳定。令人惊讶的是，痴呆亚组的CBS认知总水平有所提高(见表)3.）.在基线诊断亚组中没有发现其他认知测量的变化。

基于基线ALS CBS行为分数，在行为诊断亚组中完成了类似的分析。我们检测到显着下降（ ）在所有三个行为诊断亚组的FBI不安尺度上的基线和后续行动之间（表4）.与非实行损伤的非估计和参与者相比，在基线患者分类的参与者中，在痴呆症亚组中发现的最大衰退是最大的。 和0.056,分别)。

有6例在基线时被确定为正常，但在随访时转变为痴呆，表现出预期的和显著的行为评分下降( ）.然而，这些特定的病例并没有显示ALS CBS认知得分的同等下降( ）.

3．5.肌萎缩性侧索硬化症发病部位

我们研究了ALS发作（BULBAR与SPINAL）的网站的所有变化分数，控制先验协变量。BULBAR-ONSET参与者在VFI中表现出更大的下降（ ）与脊柱起病的参与者相比。其他方面的变化并不明显。

4.讨论

随着时间的推移，ALS患者的行为会发生显著的变化，这在由护理人员完成的筛查措施(包括FBI-ALS和ALS CBS)中表明。行为改变与疾病持续时间或呼吸下降无关，但ALS CBS检测到的变化与功能障碍相关(ALSFRS-R评分)。相比之下，FBI-ALS测量的去抑制与任何疾病严重程度指标无关。

与行为正常或轻度行为异常的参与者相比，具有行为问题的参与者在基线时表现出了更快速的行为去抑制进展。尽管肌萎缩性侧索硬化症患者普遍表现出冷漠[16,17]， FBI阴性量表未检测到该行为症状的显著变化。然而，对ALS CBS的项目分析显示了冷漠的进展，通过测量对主题和活动的兴趣的项目的变化来确定。其他随着时间的推移而发生显著变化的行为症状包括:对挫折的容忍度降低，对新情况/改变观点的适应能力下降，以及洞察力下降。这些结果有助于现有的文献，表明微妙的行为变化在ALS患者中是普遍存在的[3.]，也可见于临床无明显综合征的患者[18］．

行为数据通过书面调查问卷（ALS CBS）和访谈（FBI-ALS）从看护人获得。护理人员观点可以被疾病严重程度，情绪和心理社会应激等因素偏见，这可能导致测量误差。最近的一项研究发现，行为损害，但不是认知障碍，对ALS的照相者负担产生负面影响[19］．未来的行为研究可以通过控制照顾者负担和照顾者抑郁/焦虑来加强[20.[这可以提供随着时间的推移报告的行为异常的提高和与功能残疾的相关性的替代解释。

使用ALS CBS行为评分标准[7]，近15%的样本在随访时处于提示外翻障碍的范围内。当根据认知而不是行为估计外颞失踪者时，这一比例仅为5.2%。这种比例差异可能反映了外颞颌畸形的行为基础，因为外颞颌畸形的初始症状通常包括社会缺陷或人格改变，而不是注意力、设置转换或流利性方面的显性问题。如果在没有行为数据的情况下使用认知筛查，可能会低估ALS研究群体中的痴呆率。

在这项研究中没有发现认知能力下降。肌萎缩侧索硬化症患者认知障碍与研究减损有关[2]，纵向研究可丰富认知完整的患者[2］．我们的结果没有复制这种关联，但我们确实发现了行为障碍和磨耗之间的关联。没有继续参与研究的参与者年龄更大，疾病进展更快。这些参与者也有更多的基线行为问题，这表明行为症状和更具攻击性的运动疾病之间存在关联。Caga等[4研究发现，最严重行为障碍的参与者的平均生存时间(22个月)明显短于轻度行为障碍的参与者(46.9个月)和没有行为障碍的参与者(52个月)。

来自该队列的基线数据分析[5表明冷漠和认知障碍之间存在显著的相关性。这些数据还表明，认知障碍的缺失与行为去抑制之间存在相关性。当考虑到磨损和纵向跟踪时，行为数据是有意义的。如果纵向试验对认知完整的参与者更丰富[2，那么随着时间的推移，我们可能会看到更多的抑制解除，因为它与相对较少的认知障碍有关。相反，由于冷漠在基线时与认知障碍相关，我们没有看到随着时间的推移，冷漠显著增加，因为认知障碍患者可能有更大的磨擦风险。这些数据表明，有两种不同的表型可供进一步研究:(1)轻度认知障碍和冷漠患者和(2)认知正常的去抑制患者。

数据可用性

这个多中心试验目前没有IRB的许可共享数据。主要作者请求批准，但在发表时IRB没有批准。

信息披露

这些数据的初步部分在2014年国际MND会议上提出。

利益冲突

詹妮弗·墨菲受雇于CRO Syneos Health。比约恩·奥斯卡森(Bjorn Oskarsson)担任Grifols的发言人。莎伦·内森(Sharon Nations)是Grifols的顾问。

作者的贡献

Susan Woolley是主要作者，她参与了数据分析和解释以及手稿发展和修订的各个方面。Ray Goetz参与了对手稿的统计分析、数据解释和评论。Pam Factor-Litvak作为该研究的共同研究者，参与了该项目的所有阶段，包括研究设计、规划、统计分析、数据解释、手稿的批判性审查和修订。Jennifer Murphy参与了研究计划、数据解释和手稿审查。Jonathan Hupf协助计划和协调研究、数据收集和审查的手稿。Catherine lomenhoerth是加州大学旧金山分校的一名现场调查员，参与了研究计划和数据收集工作。霍华德·安德鲁斯(Howard Andrews)协助这项研究进行数据管理。Daragh Heitzman是德克萨斯州达拉斯市德克萨斯神经病学的一名现场调查员，参与了研究计划和数据收集。Richard Bedlack曾担任杜克大学的现场调查员，参与研究规划和数据收集。Jonathan Katz曾担任加州太平洋医学中心的现场调查员，参与研究计划、数据收集和手稿审查。 Richard Barohn served as a site investigator for University of Kansas and was involved with study planning, data collection, and review of the manuscript. Eric Sorenson served as a site investigator for Mayo Clinic, Rochester, was involved with study planning and data collection, and served on the study’s publication committee. Bjorn Oskarsson served as a site investigator for University of California, Davis, was involved with study planning and data collection, and served on the study’s publication committee. Americo Fernandes Filho served as a site investigator for University of Nebraska, was involved with study planning and data collection, and served on the study’s publication committee. Edward Kasarskis served as a site investigator for University of Kentucky and was involved with study planning, data collection, and review of the manuscript. Tahseen Mozaffar served as a site investigator for University of California, Irvine, and was involved with study planning, data collection, and review of the manuscript. Sharon Nations served as a site investigator for University of Texas, Southwestern, and was involved with study planning and data collection. Andrea Swenson served as a site investigator for University of Iowa Hospitals and Clinics and was involved with study planning and data collection. Agnes Koczon-Jaremko served as a site investigator for Hospital for Special Care, New Britain, Connecticut, and was involved with study planning and data collection. Georgia Christodoulou assisted on the study and was involved in formatting and editing of the manuscript. Hiroshi Mitsumoto served as the primary investigator for this study and was involved in all stages of this project, including study design, data collection, statistical analyses, and review of the manuscript.

致谢

该研究的作者还提到了b.a.杰西卡·辛格尔顿，她在ALS COSMOS研究中担任研究助理。我们感谢参与这项研究的许多患者和家属，以及ALS COSMOS研究组现场调查人员。作者还感谢了哥伦比亚大学医学中心纽约州立精神病学研究所精神病学部的雷·戈茨博士(Ray Goetz)进行了统计分析，他于2017年12月去世。Pam Factor-Litvak收到了环境与健康基金提供的旅行资金，以及作为欧洲联盟2020年赠款倡议的审查人员的旅行资金和酬金。Daragh Heitzman获得了肌肉萎缩症协会的资金支持，以及美国国家卫生研究所(通过哥伦比亚大学分包合同)、Biogen Idec、Questcor制药、Merz制药和Cytokinetics的研究支持，作为现场研究员进行研究试验。Richard Bedlack获得ALSA、Neuraltus、Ultragenyx、Pinnacle Research Group、Lighthouse Research Group和Guidepoint Global的咨询支持，并获得肌萎缩性侧索硬化症协会、运动神经元疾病协会、铁马诊断、细胞动力学、Neuraltus和葛兰素史克的研究支持。Bjorn Oskarsson获得了NIH、Amyotrophic Lateral Sclerosis Association、Novartis、BMS和Cytokinetics的研究支持。taseen Mozaffar从百特、Biogen Idec、BioMarin、California Stem Cell Inc.、Crescent(一家沃尔格林公司)CSL Behring、Genzyme、Grifols、Idera、NuFACTOR和Ultragenyx的咨询活动中获得了个人报酬。mozzaffar博士获得了NIH (#NS049203)的资助，并获得了ALS治疗发展研究所、Alexion Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals、Amicus、Biogen Idec、BioMarin Pharmaceutical、CSL Behring、Cytokinetics、食品和药物管理局、Grifols、Genzyme、葛兰素史克、ISIS、Neuraltus、诺华的临床研究支持。和Ultragenyx制药。 Hiroshi Mitsumoto received government research support from NIEHS (R01ES016348) and research support from MDA Wings Over Wall Street for the publication. This study was funded by NIEHS (R01ES016348), MDA Wings Over Wall Street, and Anthony Senerchia Jr. ALS Charitable Foundation.

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版权

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