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凌周、陈贾Chang-Juan道,黄双江,沈,Chao-Nan朱、陈明,钟华,圆圆, ”血液指标可以用来预测放疗后鼻咽癌患者的甲状腺功能减退的发生率”,生物医学研究的国际, 卷。2020年, 文章的ID3860936, 10 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/3860936
血液指标可以用来预测放疗后鼻咽癌患者的甲状腺功能减退的发生率
凌周,1,2,3,4 贾陈,5 Chang-Juan道,1,2,3 双黄,1,2,3 江张,1,2,3 魏沈,5 Chao-Nan朱,5 明陈
,1,2,3
钟华余,6
和
圆圆陈1,2,3
1癌症研究所和基本医疗(洲际弹道导弹)、中国科学院,杭州,中国
2放射肿瘤学部门,中国科学院大学的癌症医院,杭州,中国
3放射肿瘤学、浙江省肿瘤医院,杭州,中国
4研究生教育、广东医科大学、湛江、中国
5杭州YITU医疗科技有限公司,有限公司,杭州,中国
6肿瘤学、广东医科大学的附属医院,中国湛江
文摘
背景。本研究探讨眼球运动抗体之间的关系,免疫细胞,甲状腺功能减退建立预测模型对甲状腺功能减退的发生率在放疗后鼻咽癌(NPC)患者。方法。总共170例NPC治疗的癌症医院大学中国科学院2015年1月至2018年8月被包括在内。完整的血细胞计数、生化、凝血功能、免疫细胞、眼球运动之前抗体测试放疗进行评估。逻辑回归模型进行了阐明,甲状腺功能减退相关血液指标的发展。一个预测模型建立了甲状腺功能减退的发生率。多因素模型的内部验证了使用10倍交叉验证方法。结果。单变量分析表明,免疫细胞没有显著差异,没有甲状腺功能减退患者。性,N-stage,抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab) antithyroglobulin抗体(TG-Ab)甲状腺球蛋白(TG)和纤维蛋白原(Fb)与甲状腺功能减退有关。男性和早期N-stage是甲状腺功能的保护性因素,而增加TPO-Ab TG-Ab, TG, Fb数量增加甲状腺功能减退的发生率。多变量分析表明,TPO-Ab TG-Ab, TG和Fb是甲状腺功能减退的独立预测指标。的综合效应的重要模型,包括TPO-Ab TG-Ab, TG, Fb计数,代表最优方法预测辐射诱导甲状腺功能减退的发生率( )。十倍交叉验证方法申请内部验证。训练集和测试集的auc是0.792和0.798,分别。结论。模型结合TPO-Ab, TG-Ab、TG和Fb可用于屏幕的高危人群发展放射治疗后甲状腺机能减退。
1。背景
鼻咽癌(NPC)是常见的恶性肿瘤之一,在中国南部和东南亚。此外,全国人大与先前的eb病毒(EBV)感染有关,而放射治疗是主要的治疗方法。由于发展的调强放射治疗(IMRT)和综合治疗,五年存活率可高达80%1,2]。此外,与生存时间的延长,病人的生活质量已经越来越多的关注的问题。强度可以增加肿瘤的放射剂量目标区域,减少副作用的发生率在周围正常组织(3]。然而,由于其特殊的解剖结构,垂体,甲状腺也会不可避免地看到一个剂量的辐射,导致辐射诱导甲状腺机能减退。甲状腺功能减退是一个病理条件导致甲状腺激素不足,分为临床和亚临床甲状腺功能减退。放射治疗后甲状腺功能减退的发生率从20%上升到60%在放射治疗的时代,不能有效控制(4,5]。最常见的甲状腺功能减退的症状包括疲劳、嗜睡,怕冷,体重增加,便秘,和皮肤干燥。在严重的情况下,它甚至可以导致心脏疾病,包括冠心病、心力衰竭和其他条件(6]。因此,即使在放射治疗,更应注意对放射治疗后甲状腺上的副作用。
最近,大量的研究报道,放射反应(免疫系统起着关键作用7,8),分为适应性和先天免疫。适应性免疫主要是B和T淋巴细胞。B淋巴细胞浆细胞的前体,由T淋巴细胞的子集。T淋巴细胞亚群中最重要的一个细胞群体免疫系统,可分为CD4 +和CD8 + T细胞的数量。自然杀伤(NK)细胞是一种先天免疫细胞可以通过关键信号激活适应性免疫系统。因此,T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞的关键介质辐射诱导免疫反应。此外,有研究表明减少放疗的疗效患者aredeficient在免疫细胞(9,10]。目前,尽管辐射诱导甲状腺功能减退的机制尚不清楚,但一般认为,辐射诱导免疫反应的主要机制之一(11,12]。一些先前的研究已经表明,眼球运动抗体的浓度(即。,一个ntithyroid peroxidase antibody (TPO-Ab) and antithyroglobulin antibody (TG-Ab)) can be correlated with hypothyroidism [13]。此外,甲状腺功能减退的发生率较高的患者积极表达TPO-Ab和TG-Ab [14]。但是,没有相关预测模型建立了基于免疫指标预测辐射诱导甲状腺功能减退的发生率在人大。因此,本研究旨在探讨眼球运动抗体之间的关系,免疫细胞和甲状腺功能减退的发生率。这些调查结果的目的是解释内部辐射诱导甲状腺功能减退和免疫功能之间的关系,以及与相关血液指标建立一个模型来预测甲状腺功能减退的发生率在NPC放疗后患者。
2。方法
2.1。病人的选择
NPC患者治疗的癌症医院大学中国科学院2015年1月至2018年8月被纳入本研究。的合格标准研究包括NPC患者病理诊断,完整的医疗记录,和眼球运动在放疗前抗体和免疫功能测试。随访期间的甲状腺功能测试是大于一年的所有病人。患者免疫系统、下丘脑、垂体、甲状腺疾病被排除在本研究之外。
2.2。放疗和化疗
2.2.1。化疗
所有患者接受2 - 3循环TP(多烯紫杉醇/紫杉醇+顺铂/ nedaplatin), PF(顺铂/ nedaplatin +氟尿嘧啶)或锥度英尺(多烯紫杉醇/紫杉醇+顺铂/ nedaplatin +氟尿嘧啶)全身化疗。与顺铂化疗或nedaplatin放疗期间同时进行。
2.2.2。放射治疗
所有的患者接受放射。具体剂量分配到总初级肿瘤,淋巴结阳性,高危地区,和低风险地区66 Gy - 74 Gy, 60 Gy - 70 Gy, 60 Gy - 62 Gy,和50 Gy-56 Gy,分别被分为33个分数。高危地区包括主鼻咽肿瘤和粘膜,和低风险地区包括后上颌窦,pterygopalatine窝,肿块空间,头骨基地,后筛窦术的一部分,双边淋巴引流区域。的极限危及器官受到既定的准则(15]。
2.3。血液指标
完整的血细胞计数、生化、凝血功能、免疫细胞、眼球运动抗体测试前对所有的病人放射治疗进行评估。完整的血细胞计数包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、红细胞、血小板和血红蛋白。生化测试包括白蛋白、球蛋白、血清总蛋白、脂蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶,胆碱酯酶、肌酐、胆红素、胆酸、尿酸、葡萄糖。凝血功能测试包括局部血栓形成质时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原(神奇动物)的内容。免疫细胞包括T细胞、B细胞、NK细胞。眼球运动抗体包括TPO-Ab TG-Ab,甲状腺球蛋白(TG)。
2.4。甲状腺功能检查
所有患者接受放射治疗前后甲状腺功能测试,包括促甲状腺激素(TSH)、三碘甲状腺氨酸(英国《金融时报》3)和游离甲状腺素(英国《金融时报》4采用电化学发光法)与西门子ADVIA半人马XP,参考范围的TSH和英国《金融时报》4在0.380 - -4.340 IU /毫升和0.81 - -1.89毫微克/分升,分别。生化甲状腺功能减退被定义为TSH浓度高于参考范围和英国《金融时报》4浓度或低于正常范围内12]。上面的定义包括临床和亚临床甲状腺功能减退。中央甲状腺功能减退被定义为低FT4水平较低或low-to-normal的TSH水平。放射治疗后甲状腺功能测试至少每六个月进行一次。
2.5。统计分析
首先,甲状腺功能减退的临床特点分层描述使用手段和标准偏差(正态分布变量),四分位范围(中位数(Q25-Q75))(异常分布的变量),或频率和百分比(为分类变量)。他们的分歧被相对比 - - - - - -测试,Wilcoxon秩和检验(或Mann-Whitney测试)和卡方检验(或确切概率概率),分别。其次,一系列的单变量逻辑回归模型进行检验的临床及免疫学指标与甲状腺功能减退的发展有关。只有特征明显不同的单变量分析包含在逻辑回归模型,和甲状腺功能减退的独立预测指标确定使用反向淘汰( 被排除在外)。此外,多因素模型的内部验证了使用10倍交叉验证方法。第三,免疫指数计算的截止使用接收机工作特性曲线(ROC)。最后,我们建立了一个联合预测模型根据否决显著的独立变量。 被认为是具有统计学意义。所有使用R-3.6.0分析。
3所示。结果
3.1。病人的特点
170名患者的平均随访时间是20个月(13-36月)和原发性甲状腺功能减退的发生率为45.29% (77/170);没有病人被诊断为甲状腺功能减退。病人的平均年龄 55岁,其中包括115名男性和女性。病人的一般临床特征和免疫细胞的分布表中列出1。
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注:表中的值(%)或中位数(Q25q75年如果没有特殊的标记;一个
P值是由费舍尔的确切概率计算。
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3.2。因素与辐射诱导甲状腺功能减退有关
单变量分析表明,性别、N-stage和预处理TPO-Ab、TG-Ab, TG, Fb计数与甲状腺功能减退有关。在这些因素中,男性和早期N-stage是甲状腺功能的保护性因素,而预处理TPO-Ab越高,TG-Ab, TG, Fb计数,甲状腺功能减退发生率越高。没有显示差异的因素年龄、临床分期、化疗,患者和其他血液指标,没有甲状腺功能减退。多变量分析表明,预处理TPO-Ab、TG-Ab, TG, Fb是甲状腺功能减退(表的独立预测指标2)。
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注意:
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免疫指数计算的截止使用中华民国,和最优TPO-Ab TG-Ab, TG, Fb计数测定使用的最大Youden指数( )。病人然后相应地reclassed分成两组对特定的截止值;TPO-Ab的临界值,TG-Ab、TG和Fb辐射诱导甲状腺功能减退的发生率是7.40国际单位/毫升(正常价值:0-34国际单位/毫升),57.40国际单位/毫升(正常价值:0 - 115国际单位/毫升),16.65 ng / mL(正常价值:1.40 -78 ng / mL),和3.50 g / L(正常价值:2 - 4 g / L),分别。甲状腺功能减退的发生率分别为11.11%和51.75%,37.21%和70.73%,37.88%和71.05%,分别为和36.45%比60.32%(表3)。
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注意:
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3.3。预测模型
预测模型的建立根据单变量和多变量分析的结果。完整的预测模型建立了包括单变量统计上显著的指标分析,包括性,N-stage,和TPO-Ab TG-Ab, TG和Fb计数。一个重要模型是由包括多变量分析指标有显著的统计学意义,包括TPO-Ab, TG-Ab, TG和Fb计数(表4)。
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注意:一个完整的模型:
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b重要的模型:
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ROC曲线显示的效果结合TPO-Ab, TG-Ab, TG和Fb的四个指标来预测甲状腺功能减退的发生率明显高于他们的独立预测( )。所有相关因素的组合是用于建立一个完整的模型来预测甲状腺功能减退的发生率( )(图1)。
此外,10倍交叉验证法验证的多因素模型构建完整的模型和重要的模型。auc的训练集的完整模型和重要的模型分别为0.794和0.792,分别和完整的测试集的auc模型和重要的模型分别为0.774和0.798,分别(图2)。因此,综合效果显著模型代表最好的方法预测辐射诱导甲状腺功能减退的发生率,这显示敏感性79.2%,特异性67.7%。
(一)
(b)
(c)
4所示。讨论
甲状腺功能减退是鼻咽癌放疗后的常见并发症。在我们的研究中,生化甲状腺功能减退的发生率为45.29%,没有患者被诊断出患有中央甲状腺功能减退,可能是由于随访时间不足。Bhandare等人表明,中央甲状腺功能减退的发生率为5.4%,和潜伏期中位数是4.8年16]。
甲状腺是人体最大的内分泌腺,它们主要分泌甲状腺激素分泌不足导致甲状腺功能减退。甲状腺功能减退的临床表现是不同的根据年龄和性别,有轻微病例无症状,严重危及生命,死亡率高达40% (17]。目前,甲状腺功能减退的发病机理仍然知之甚少。研究表明,甲状腺功能减退密切相关血脂代谢异常、心血管疾病、自身免疫和其他疾病(18,19]。
现在相信辐射诱导甲状腺功能减退患者的人大的辐射剂量显著相关,年龄,性别,和临床阶段。Sommat et al。20.)认为一个年轻的年龄和大t台是甲状腺功能减退的风险因素,而甲状腺 %是甲状腺功能的保护性因素。此外,回顾性分析由凌et al。21)表明,甲状腺V50是一个重要的预测辐射诱导甲状腺功能减退,甲状腺吗 %是甲状腺功能减退的发生率密切相关。此外,翟et al。22)建议甲状腺剂量被设置为 %, %保护甲状腺功能。由于没有统一的标准的最佳剂量甲状腺的限制,一些研究探讨这个话题,而忽略身体的多个系统之间的内部关系与甲状腺功能减退,这是一种内分泌疾病。
4.1。眼球运动的抗体和甲状腺功能减退有关
甲状腺功能减退的最常见的原因是自身免疫性疾病,和大量的研究表明,TPO-Ab和TG-Ab甲状腺功能减退密切相关(13]。此外,患者阳性TPO-Ab和TG-Ab更容易患甲状腺功能减退(23浓度),他们可以预测亚临床甲状腺功能减退是否会发展成为临床甲状腺功能减退14]。这是符合我们的研究结果表明,TG, TG-Ab, TPO-Ab甲状腺功能减退的独立预测指标。此外,TG主要是合成和分泌甲状腺滤泡细胞和由TSH。作为一个自身抗体产生的TG, TG-Ab表达水平越高,越严重免疫功能障碍(24]。房产申诉专员署不仅是一种关键酶参与甲状腺激素合成也是一项重要的抗原引起自身免疫性甲状腺疾病负责。此外,传真照片的异常表达和免疫反应与TPO-Ab有关甲状腺功能减退患者甲状腺细胞损伤的重要机制。放射治疗后甲状腺炎症发生在鼻咽癌患者,导致增加TG-Ab和TPO-Ab表达式。这样的表达影响甲状腺激素的合成,导致甲状腺功能减退。基于信息发布在先前的研究中,我们发现增加TG的表情,TG-Ab, TPO-Ab血清中甲状腺功能减退的重要预测因子。此外,这些预测也结合所有的独立预测因子建立模型来预测甲状腺功能减退的发生率与良好的预测效率。此外,交叉验证进行内部,可以一样有效使用一个单独的测试集来训练集的泛化误差估计。
尽管一些研究已经表明,甲状腺功能减退与TPO-Ab TG-Ab, TG,很少有研究调查了辐射诱导甲状腺功能减退和眼球运动抗体之间的关系。林等。25)认为,之间有很强的相关性的甲状腺激素水平和眼球运动NPC放疗后患者的抗体;然而,他们没有进一步探讨眼球运动抗体水平的表达与甲状腺功能减退有关。我们的研究是第一个探索人大之间的相关性,放疗、免疫和甲状腺功能减退。眼球运动抗体水平的表达,免疫细胞,凝血功能指标在放射治疗之前被用来屏幕高危患者甲状腺功能减退。我们发现,眼球运动抗体表达和纤维蛋白原的水平是辐射诱导甲状腺功能减退的独立预测指标。这是另外表明显著模型结合TPO-Ab, TG-Ab, TG, Fb是最佳的方法用来预测放射治疗后甲状腺功能减退的发生率。内部模型进行了验证,使用10倍交叉验证方法表现出良好的性能。TPO-Ab截止和TG-Ab放射治疗后甲状腺功能减退是7.40国际单位/毫升和57.40国际单位/毫升,分别,这是远远低于正常的下限。在一起,这些发现表明,免疫中发挥着重要作用引起的放射治疗甲状腺功能损害。
4.2。免疫细胞与甲状腺功能减退有关
在过去的一个世纪里,已经有多个研究体液和细胞免疫机制与自身免疫性甲状腺疾病相关,特别是体液免疫(26]。Segundo et al。27)确定一个类的B淋巴细胞(IgM、IgD, CD44, CD38 + +, CD71 +和CD95 +)在甲状腺TPO-Ab在血清的浓度密切相关。此外,CD4 + CD8 + T细胞自身免疫疾病的比例也是一个重要原因。本研究的目的是分析T细胞子集之间的关系(CD3 +、CD4 +、CD8 +、CD4 + / CD8 +), B细胞(CD19 +), NK细胞(CD56 +)与辐射诱导甲状腺机能减退。没有发现差异有无甲状腺功能减退的患者中,这可能是由于放疗之间的复杂关系,免疫,甲状腺功能是由其他因素干扰。因为这项研究是第一个探索辐射甲状腺功能减退,免疫功能之间的关系,未来的研究应该消除一些干扰因素和探索辐射甲状腺功能减退,免疫功能之间的机制在更大的深度。
4.3。facebook与甲状腺功能减退
之前的研究表明,甲状腺功能减退患者经常有心血管疾病的危险因素(如高血压、高胆固醇、高血脂)(28,29日]。我们发现高危甲状腺功能减退患者纤维蛋白原含量明显高于正常的病人。此外,纤维蛋白原是一个重要因素在动脉粥样硬化和血栓形成。在这项研究中,大多数甲状腺功能减退患者也有高水平的纤维蛋白原,展示hypercoagulable血。这是符合报告结果Ordookhani和缅甸语30.),被认为是增加第七凝血因子和纤溶酶原激活物inhibitor-1活动的一个主要机制导致hypercoagulable状态患者的甲状腺功能减退。
4.4。其他因素与甲状腺功能减退有关
neutrophil-to-lymphocyte比率在血清中是一种常见的预后指标,这通常是用来预测治疗毒性、系统性炎症和组织损伤的各种癌症(31日- - - - - -33]。在这项研究中,我们还旨在探索neutrophil-to-lymphoid率之间的相关性和辐射诱导甲状腺机能减退。然而,neutrophil-to-lymphoid比率似乎没有预测NPC放疗后患者的甲状腺功能减退的发生率。
本研究的目的是屏幕的高危门诊病人甲状腺功能减退对放疗敏感的人为了促使临床医生密切监控放射治疗后高危患者的甲状腺功能。虽然尽可能地排除干扰因素,有一个混杂因素的必然性与回顾性分析。有一些与我们的研究相关的缺点,包括回顾性质和平均随访时间只有20个月。这也可能是为什么没有在这项研究中观察到中央甲状腺功能减退。在未来,应该执行进一步的前瞻性研究探讨放射治疗的关系,免疫和NPC患者的甲状腺功能减退。
5。结论
本研究首次探讨血液指标之间的关系(例如,眼球运动抗体,免疫细胞,凝血功能,和辐射诱导甲状腺功能减退)在NPC患者。TPO-Ab, TG-Ab、TG和Fb发现代表辐射甲状腺功能减退的独立预测指标。因此,一个重要的模型结合TPO-Ab TG-Ab, TG, facebook可能筛选高危人群用于放射治疗后甲状腺机能减退 )。
数据可用性
数据集支持本文的结论包括在本文中。
伦理批准
本研究浙江肿瘤医院医学伦理委员会批准委员会的参考号:irb - 2019 - 87。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(81672971)和关键技术的研究和发展项目(2017 yfc0113201)。
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