α₁肾上腺素能受体封锁的哌唑嗪大鼠腹腔肥大细胞稳定增效剂

文摘

背景。肾上腺素迅速抑制肥大细胞释放组胺。除了β₂肾上腺素能受体,一些体外研究也表明的参与α肾上腺素能受体胞外分泌的过程。自从在肥大细胞胞外分泌能被探测到的电生理的膜电容(Cm)的变化,其连续监测药物的存在将决定他们的桅杆cell-stabilizing属性。方法。采用全细胞膜片箝技术在大鼠腹腔肥大细胞,我们检查了肾上腺素的影响在肥大细胞脱粒和Cm在胞外分泌的增加。我们也检查了肥大细胞脱粒的存在与否α肾上腺素能受体受体激动剂或拮抗剂。结果。三磷酸鸟苷-肾上腺素剂量依赖性抑制γ-S-induced Cm和抑制肥大细胞脱粒,在布托沙明的存在几乎完全抹去,β₂肾上腺素能受体拮抗剂。在α肾上腺素能受体受体激动剂或拮抗剂,高剂量哌唑嗪、选择性α₁肾上腺素能受体拮抗剂,显著降低的比率布满肥大细胞和抑制的增加Cm。此外,哌唑嗪增强肾上腺素的抑制效应的肥大细胞脱粒。结论。本研究首次提供电生理学证据表明肾上腺素剂量依赖性抑制胞外分泌的过程,证实了它的实用性作为强有力的肥大细胞稳定剂。的药理封锁α₁肾上腺素能受体肾上腺素的等强协同哌唑嗪桅杆cell-stabilizing属性,这主要是由β₂肾上腺素能受体。

1。介绍

速发型过敏反应是一种严重的过敏反应和一个潜在的威胁生命的严重的多系统综合症引起的肥大细胞衍生的突然释放介质(1]。治疗,肾上腺素,一个特异性的肾上腺素能受体激动剂,是首选药物,因为它立即抑制肥大细胞进一步释放化学介质(2]。有关机制,β₂肾上腺素能受体被认为是负主要责任,因为这些受体的刺激强烈抑制Fcε(RI) - IgE的高亲和性受体——依赖钙动员的细胞(3]。此前,一些体外研究也证明了存在α肾上腺素能受体在肥大细胞(4),表示他们的参与细胞的激活5,6]。基于这些发现,实际上后体内研究表明哌唑嗪的治疗效果,一个特定的α₁肾上腺素能受体拮抗剂,histamine-induced哮喘患者的支气管收缩(7,8]。以确定的影响肾上腺素或α肾上腺素能受体受体激动剂/拮抗剂对肥大细胞稳定的,以前的体外研究测量了药物引起的变化从肥大细胞释放组胺6,9- - - - - -11]。然而,他们没有足够的监控胞外分泌的整个过程,由于肥大细胞也释放纤维发生的因素,生长因子和炎性细胞因子除了化学介质(12]。在我们一系列的膜片钳研究,通过检测的变化在肥大细胞全细胞薄膜电容(Cm),我们提供电生理学证据表明,抗过敏药药物,抗菌药物,糖皮质激素抑制胞外分泌的过程,从而发挥桅杆cell-stabilizing属性(13- - - - - -16]。在目前的研究中,采用相同的标准膜片钳全细胞记录技术在大鼠腹腔肥大细胞,我们检查了肾上腺素的影响在Cm的变化来定量确定其稳定肥大细胞的能力。此外,我们检查的影响α肾上腺素能受体受体激动剂或拮抗剂的肥大细胞脱粒确定参与的稳定肥大细胞。在这里,本研究首次提供电生理学证据表明肾上腺素剂量依赖性抑制胞外分泌的过程,证实了它的实用性作为强有力的肥大细胞稳定剂。这项研究还表明,药理的封锁α₁这样的哌唑嗪协同强化肾上腺素能受体肾上腺素的桅杆cell-stabilizing属性,这主要是由β₂肾上腺素能受体。

2。材料和方法

2.1。细胞来源和准备

雄性Wistar鼠从日本购买不少于25周岁SLC Inc .(静冈市,日本)。我们深刻与异氟烷麻醉大鼠,牺牲他们颈椎错位。协议使用动物是动物保健和使用委员会批准的东北大学医学研究生院和宫城大学。如前所述(13- - - - - -17),我们使用标准的外部清洗鼠腹膜(洗澡)解决方案包括(毫米):氯化钠,145;氯化钾,4.0;CaCl₂1.0;MgCl₂2.0;消息灵通的,5.0;牛血清白蛋白,0.01%与氢氧化钠(pH值7.2调整);和孤立从腹腔肥大细胞。我们保持孤立的肥大细胞在室温(22 - 24°C)在8小时内使用。肥大细胞的悬浮扩散在室置于倒置显微镜的headstage(尼康,东京,日本)。肥大细胞很容易区分从其他细胞类型,因为它们包括特征中的分泌颗粒细胞(13- - - - - -17]。

2.2。量化的肥大细胞脱粒

肾上腺素,购自第一三共制药有限公司(日本东京);多巴胺,从Kyowa白光麒麟有限公司有限公司(日本东京);和光纯盐酸去氧肾上腺素,从kouichi化学。(日本大阪);可乐宁和育亨宾,从东京化工有限公司有限公司(日本东京)分别溶解在外部解决方案的最终浓度1,10,100μ米和1毫米。盐酸哌唑嗪、从东京购买化工有限公司,有限公司,溶解在最终浓度为0.01,0.1,1μm .盐酸布托沙明从Sigma-Aldrich有限公司购买(圣路易斯,密苏里州,美国),或哌唑嗪也溶解在外部解决方案包含1毫米肾上腺素的最终浓度1毫米或1μM,分别。孵化后肥大细胞在这些解决方案或解决方案没有试剂,胞外分泌化合物引起的外部48/80 (Sigma-Aldrich;最终浓度10μg / ml) (13- - - - - -17]。我们获得亮场图像随机选择0.1毫米²字段的视图(10视图从每个条件),正如我们前面描述的(13- - - - - -17]。我们统计了脱粒肥大细胞(定义;细胞包围超过8颗粒在细胞外膜)和计算他们的肥大细胞比率。

2.3。电气安装和膜电容测量

当我们描述的先前的研究[13- - - - - -17),我们使用一个EPC-9膜片钳放大器系统(HEKA电子、Lambrecht、德国)并进行了标准的全细胞膜片箝记录。简而言之,我们维护补丁吸管4 - 6 M之间的电阻Ω当插入内部(补丁吸管)解决方案包括(毫米):K-glutamate, 145;MgCl₂2.0;消息灵通的,5.0 (pH值7.2调整与KOH)。我们增加了100μM鸟苷5 - - - - - -o - (3-thiotriphosphate)(三磷酸鸟苷γ- s) (EMD生物科学公司,拉霍亚、钙、美国)的内部解决方案从内部诱导胞外分泌的肥大细胞(13- - - - - -17]。我们诱导gigaseal形成一个肥大细胞在外部传播解决方案不含药物,不同浓度的肾上腺素、多巴胺(1、10和100μ米和1毫米)。然后,我们简要吸液管灌注修补膜破裂和三磷酸鸟苷-γ- s细胞。我们保持了串联电阻低于10米Ω在全细胞记录。监控肥大细胞的膜电容,我们进行了正弦加直流协议采用锁定放大器的EPC-9脉冲程序。我们叠加一个800 Hz电压正弦命令控股-80 mV的潜力。我们不断监测膜电容(Cm)、膜电导(Gm)和系列电导(Gs)在全细胞记录配置。我们所有的实验在室温下进行。

2.4。统计分析

数据分析使用PulseFit软件(HEKA电子、Lambrecht、德国)和Microsoft Excel(微软公司,微软,洗。美国)和报道 。统计学意义被双向方差分析评估。的值 被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。肾上腺素和多巴胺对大鼠腹腔肥大细胞脱粒

肥大细胞孵化与化合物48/80(10外部解决方案μg / ml)显示细胞表面的皱纹比那些没有化合物(图孵化1(一)B和A)。他们发布更多的分泌颗粒胞吐(图1(一),B),肥大细胞preincubated相对较低剂量的肾上腺素,肾上腺素能受体的非选择性受体激动剂(1和10μM;图1(一)C和D),显示类似的发现那些孵化仅在外部解决方案(图1(一),B)。然而,肥大细胞preincubated相对高剂量的肾上腺素(100μM, 1毫米;图1(一)、E和F)没有显示这些发现胞外分泌的特征。另一方面,几乎所有preincubated肥大细胞与多巴胺,多巴胺受体的非选择性受体激动剂(1、10和100μ米和1毫米),显示胞外分泌的典型结果不管他们的浓度(图1(一)G J)。

定量地确定这种肾上腺素和多巴胺对胞外分泌的影响,然后我们计算布满肥大细胞的数量和他们比所有的肥大细胞(数字计算1 (b)和1 (c))。在缺乏肾上腺素、复合造成脱粒的48/80 整个肥大细胞( ;图1 (b))。相对低浓度的肾上腺素(1和10μ米)显著降低布满肥大细胞的数量存在剂量依赖的相关性(1μ米, , , ;10μ米, , , ;图1 (b))。此外,较高的浓度(100μM, 1毫米),肾上腺素显著减少布满肥大细胞的数量(100μ米, %, , ;1毫米, %, , ;图1 (b))。不同于肾上腺素,多巴胺没有明显影响布满肥大细胞的数量不管他们的浓度(图1 (c))。从这些结果,与前面的结果一致9,10),肾上腺素,这实际上会抑制组胺的释放,抑制大鼠腹腔肥大细胞脱粒的剂量依赖性。

3.2。肾上腺素和多巴胺的影响在大鼠腹腔肥大细胞全细胞薄膜电容

在我们之前的研究中,巨核细胞或淋巴细胞薄膜的显微结构变化准确监控通过测量全细胞薄膜电容(厘米)18- - - - - -26]。值得注意的是,在肥大细胞脱粒过程中胞外分泌先后被监视的增加厘米(13- - - - - -17,27,28]。因此,在我们的研究中,定量研究肾上腺素和多巴胺的影响胞外分泌的过程中,我们在肾上腺素或dopamine-containing preincubated肥大细胞外部解决方案和测量厘米(数据的变化2和3)。在这些数据中,我们显示的影响1、10,100μM和肾上腺素(图1毫米2)和多巴胺(图3)厘米,Gs,和通用汽车。表1总结了Cm的变化。代表内源性诱导胞外分泌[13- - - - - -17,29日,30.),内部的三磷酸鸟苷-γ- s到肥大细胞显著增加Cm(从的价值 来 pF, , ;表1)。

肥大细胞在preincubated较低剂量的肾上腺素(1和10μ米),添加三磷酸鸟苷-γ- s倾向于增加Cm与肥大细胞preincubated外部单独解决方案(数据2(一个)和2 (b))。然而,独自到外部解决方案相比,Cm(⊿厘米)的增加显著抑制(1μ米, pF, , ;10μ米, pF, , ;表1)。高剂量(100μM, 1毫米),肾上腺素更明显抑制三磷酸鸟苷-γ-S-induced增加Cm(数字2 (c)和2 (d);100年μ米, pF, , ;1毫米, pF, , ;表1)。相比之下,预培养三磷酸鸟苷-多巴胺没有明显影响γ-S-induced厘米无论其浓度增加(图3、表1)。这些研究结果首次提供电生理学证据表明肾上腺素抑制肥大细胞的exocytotic过程存在剂量依赖的相关性。这强烈支持我们的研究结果,从图中获得1。

3.3。的影响β₂肾上腺素能受体拮抗剂能抑制肥大细胞脱颗粒

肥大细胞表达许多细胞表面的受体刺激或抑制信号转导的脱粒[31日,32]。其中,β₂肾上腺素能受体胞外分泌的主要一个能传感抑制性信号(3]。由于肾上腺素是一种最有效的非特异性刺激器的肾上腺素能受体,我们检查了这个受体介导途径的参与能抑制胞外分泌。从数据获得的与我们的研究结果一致1(一)和1 (b)预培养,1毫米肾上腺素停止在肥大细胞胞外分泌的感应(数字4(一)B和A),明显抑制布满细胞(图的数量4 (b))。然而,在1毫米布托沙明的存在,一个特定的β₂肾上腺素能受体拮抗剂,这种抑制作用的肾上腺素胞外分泌几乎完全抹去(数字4(一),C和4 (b))。这些结果证实了以前的发现大鼠腹腔肥大细胞的刺激β₂肾上腺素能受体,与循环AMP-dependent钙动员通过耦合g (33),是能抑制胞外分泌的主要途径(3]。

3.4。的参与α肾上腺素能受体在大鼠腹腔肥大细胞脱粒

除了β₂肾上腺素能受体信号转导抑制肥大细胞脱粒的(图4),研究显示的本地化α₁肾上腺素能受体肥大细胞膜(4),还提供了体内的存在的证据α₂肾上腺素能受体(11,34]。揭示这些肾上腺素能受体的参与在肥大细胞脱粒,我们检查了受体受体激动剂或拮抗剂的影响。

3.4.1。的影响α₁——或者α₂肾上腺素能受体受体激动剂”对大鼠腹腔肥大细胞脱粒

符合我们的结果如图1 (b)和1 (c)、复合造成脱粒的48/80 整个肥大细胞仅在外部解决方案( ;图5(一个))。然而,预培养1、10和100μM和1毫米苯肾上腺素,一个选择性α₁肾上腺素能受体激动剂,没有明显影响布满肥大细胞的数量不管他们的浓度(图5(一个))。同样,与不同浓度的氯压定预孵化,选择性α₂肾上腺素能受体激动剂,不改变布满肥大细胞的比率,(图5 (b))。

3.4.2。的影响α₁——或者α₂肾上腺素能受体拮抗剂”大鼠腹腔肥大细胞胞外分泌

自α₁- - -α₂肾上腺素能受体受体激动剂并不影响在肥大细胞胞外分泌(图的过程5),然后我们检查的影响α₁- - -α₂肾上腺素能受体拮抗剂(图6)。生理哌唑嗪的浓度,选择性α₁肾上腺素能受体拮抗剂,是低至2.60和26.0 nM之间在人类35),这是迄今为止低于肾上腺素,多巴胺,去甲肾上腺素,可乐定(36]。此外,在一些体外研究,哌唑嗪浓度低至0.1μ米就足以在起到抑制作用α₁肾上腺素能受体介导细胞增殖培养的血管平滑肌细胞(37]。因此,在本研究中,我们尝试从低剂量为0.01到1μM(图6(一))。相对较低的剂量,如0.01和0.1μ米,并没有显着影响的布满肥大细胞(图的数量6(一))。然而,1μ独自M哌唑嗪显著降低的比率布满肥大细胞相比,(从外部解决方案 %, %, , )。肥大细胞的脱颗粒在胞外分泌的过程监控的Cm (13- - - - - -17,27,28]。事实上,在目前的研究中,布满肥大细胞的比例与三磷酸鸟苷-γ-S-induced增加Cm(⊿厘米)(数据1来3、表1)。因此,我们另外检查哌唑嗪的影响在⊿厘米(图6(一)B)。同样,布满肥大细胞(图的比例6(一)),低剂量哌唑嗪不明显影响⊿厘米(图6(一)然而,B)。1μM哌唑嗪独自相比显著降低⊿厘米(从外部解决方案 pF, pF, , ;图6(一)B)。这些结果提供电生理学证据表明大剂量哌唑嗪可以抑制肥大细胞胞外分泌的过程。然而,相比之下,育亨宾,选择性α₂肾上腺素能受体拮抗剂,并不影响布满肥大细胞(图的比例6 (b))。这些结果表明,肥大细胞胞外分泌的过程可能部分由α₁肾上腺素能受体,但不是α₂肾上腺素能受体。

3.5。哌唑嗪对能抑制肥大细胞脱颗粒的影响

从我们的研究结果,因为1μM哌唑嗪抑制胞外分泌的过程在肥大细胞(图6(一)),我们最后检查的影响能抑制胞外分泌(图7)。与我们的结果一致显示数据1(一)和1 (b)预培养,1毫米肾上腺素诱导胞外分泌(图停止7(一)明显,B和A)和布满肥大细胞数量的减少(图7 (b))。在1μ哌唑嗪,这种抑制作用胞外分泌的肾上腺素增广(图7 (b))和胞外分泌的感应是几乎完全抑制(图7(一)C)。这些结果表明的封锁α₁肾上腺素能受体通过哌唑嗪可以表现为协同作用加强β₂肾上腺素能受体介导抑制肥大细胞的胞外分泌。

4所示。讨论

让人们体验过敏反应或过敏反应的风险,肌内注射肾上腺素,非选择性受体激动剂β肾上腺素能受体,是首选的治疗2]。在以前的研究中,通过测量从肥大细胞组胺的释放,抑制肾上腺素对肥大细胞的活化的影响间接监控(9,10]。然而,精确地确定肾上腺素的稳定肥大细胞的能力,exocytotic过程本身需要监控,否则所有化学介质的释放或炎性物质必须被评估。在我们以前的膜片钳研究使用大鼠腹腔肥大细胞,布满过程在胞外分泌先后进行全细胞逐渐增加Cm (15- - - - - -17,29日,38]。采用电生理方法,我们最近研究显示抗过敏药的抑制作用药物,抗生素和糖皮质激素的exocytotic过程肥大细胞(13- - - - - -16]。在这些研究中,桅杆cell-stabilizing药物定量的属性由Cm的隐含价值增加的三磷酸鸟苷-γ- s内化(13,14]。在目前的研究中,运用同样的方法,我们首次提供了直接证据,肾上腺素抑制胞外分泌的过程存在剂量依赖的相关性,从而对桅杆cell-stabilizing财产。

肾上腺素的生理浓度的等离子体通常是低于0.1μ米在基础层面上(39,40]。然而,它达到0.3以上μ米到1.5μ米后肌内注射治疗速发型过敏反应(41,42]。在目前的研究中,1μM肾上腺素显著已故布满肥大细胞的数量大约20%(图1 (b)),这与从先前的研究获得的结果是一致的9]。此外,我们进一步首次透露,与大剂量肾上腺素,如10和100μM和1毫米,显著抑制肥大细胞脱粒的剂量依赖性(图1 (b))。这些发现可能是临床上应用于鼻粘膜的局部使用肾上腺素(40),浓度更高之前,需要进行局部药物吸收的静脉循环transcellular扩散(43]。在目前的研究中,胞外分泌化合物引起的外部48/80与肾上腺素预处理后肥大细胞。类似于肥大细胞的抗原结合IgE导致过敏反应快、化合物48/80发起的肥大细胞脱粒立即添加[10秒后44]。因此,很难检查“治疗”肾上腺素对扭转的影响正在进行的肥大细胞脱粒。然而,我们的研究清楚地显示了“预防性”效应的肾上腺素抑制肥大细胞的胞外分泌的进一步启动。在整个实验中,我们使用的腹腔肥大细胞与大鼠不到25周大,因为这些相对年轻大鼠肥大细胞隔离形式是可行的足够容易诱发外源性或内源性胞外分泌的药理刺激(13- - - - - -16,45]。

在目前的研究中,布托沙明,β₂肾上腺素能受体拮抗剂,几乎完全恢复了能抑制肥大细胞脱颗粒(图4)。这证实了以前的发现β₂肾上腺素的途径是主要的途径,肾上腺素能传感信号抑制肥大细胞脱粒的(3,33]。除了β₂肾上腺素能受体,先前的体外研究证明了的表情α₁肾上腺素能受体肥大细胞膜(4]或体内提供证据表明的存在α₂肾上腺素能受体(11,34]。有两种类型的肥大细胞存在全身(46]。一个是结缔组织类型,它主要存在于松散的结缔组织,如腹腔或皮肤。另一个是粘膜类型,它主要存在于呼吸道或消化道粘膜。相比β₂肾上腺素能受体表达在两种类型的肥大细胞(47),α₁肾上腺素能受体表达在从心脏结缔组织肥大细胞分离4]。然而,一些体外研究使用α肾上腺素能受体激动剂功能的存在α肾上腺素能受体mucosal-type肥大细胞,如人类肺肥大细胞(5]。从我们的结果,α₂肾上腺素能受体不可能参与在肥大细胞胞外分泌的过程中,由于受体激动剂和拮抗剂受体并不影响肥大细胞脱粒(数字5 (b)和6 (b))。另一方面,我们首次指出,大剂量哌唑嗪α₁肾上腺素能受体拮抗剂,显著抑制肥大细胞(图的脱粒6(一))和协同强能抑制胞外分泌(图7)。在以前的体外研究使用人类肺肥大细胞,刺激α₁肾上腺素能受体增加释放化学介质(5]。在此基础上,后来的研究进一步证明了人类的药理封锁α₁肾上腺素能受体实际改善哮喘患者的气道高反应(7,8]。在这种背景下,我们的研究结果强烈建议的封锁α₁肾上腺素能受体通过哌唑嗪也可能是有用的治疗速发型过敏反应的其余肾上腺素的治疗效果。然而,施加这种影响,哌唑嗪剂量远高于生理浓度的要求(图6(一)),它可以恶化低血压由于血管的封锁α₁肾上腺素能受体(48]。在这种情况下,使用omalizumab或talizumab与Fc直接抑制IgE的绑定εRI可考虑(49),因为这些试剂和哌唑嗪相比更有选择性的免疫系统。

我们在膜片钳研究表明,细胞内的高程^{2 +}浓度([Ca^{2 +}]_我)主要触发胞外分泌肥大细胞(14]。根据先前的研究使用人类肺肥大细胞,(Ca的高程^{2 +}]_我主要是由于Ca的活动吗^{2 +}激活K⁺3.1通道(王者文化),因为这些渠道促进Ca^{2 +}通过门店钙通道涌入(soc) [50]。激活后,α₁肾上腺素能受体刺激磷脂酶C (PLC)的耦合通过G蛋白(51]。这种酶裂解三磷酸磷脂酰肌醇(PIP)₂成三磷酸肌醇(IP₃)和甘油二酯(DAG),导致蛋白激酶C (PKC)的激活52]。自PKC被刺激的活动王者文化3.1 [53瞬时受体电位等)或SOC规范(TRPC) 1和654,55),上游的封锁α₁肾上腺素能受体通过哌唑嗪可以抑制这些渠道的活动。这种诱导减少(Ca^{2 +}]_我被认为是哌唑嗪的机制对桅杆cell-stabilizing财产。或者,正如我们先前在抗过敏药抗生素药物或大环内酯物(13,14,16),高度亲脂性的哌唑嗪(56),容易渗透到质膜和积累,肥大细胞可能诱导膜拉伸。这样的机械刺激细胞膜将重新排列的细胞骨架结构,影响K的活动⁺或Ca^{2 +}肥大细胞中表达渠道。因此,这种诱导的变化(Ca^{2 +}]_我被认为有助于胞外分泌的prazosin-induced抑制。

总之,本研究首次提供电生理学证据表明肾上腺素剂量依赖性抑制胞外分泌的过程,证实了它的实用性作为强有力的肥大细胞稳定剂。的药理封锁α₁肾上腺素能受体肾上腺素的等强协同哌唑嗪桅杆cell-stabilizing属性,这主要是由β₂肾上腺素能受体。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的下边了KAKENHI批准号16 k08484逆向运动,16号k20079 KS,和17号k11067 HT;盐科学研究基金会,2028号本土知识;的Tojuro饭岛爱基础食品科学与技术,2019 -没有。12;和合作研究项目(19 - 305)国家生理科学研究所的本土知识。

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