在炎症性肠病的抗氧化系统的影响

文摘

全球发病率的炎症性肠病(IBD),一群慢性胃肠疾病,一直在上升。大量的证据表明氧化应激(OS)执行一个重要功能在IBD的发病和发展的方式。本综述的目的是概述活性氧的生成和抗氧化防御机制在胃肠道和操作系统所扮演的角色在IBD的发病和发展。此外,审查了各种方式通过哪个操作系统与遗传易感性和黏膜免疫反应。实验结果表明,某些治疗IBD可以通过清除自由基产生有利的影响,减少细胞因子和prooxidative酶浓度,提高细胞的抗氧化能力。然而,抗氧化活性的特点是高水平的特异性可能发展的基本临床治疗和复发IBD患者。因此,进一步的研究需要阐明的方式操作系统与IBD的发病和进展。

1。介绍

群慢性疾病的胃肠道(GI)束称为炎症性肠病(IBD),包括它的主要类型、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是连续的阶段的症状和信号消失(缓解期)临床复发紧随其后。尽管CD的副作用并不与特定的消化道的一部分,加州大学的特点是直肠和结肠的本地化。尽管不清楚炎症性肠病的病原学的基础,炎症级联的发病和进展患者CD和/或加州大学往往归因于遗传、微生物、环境因素(1]。

生理氧代谢产生活性氧(ROS / RNS) /氮物种,这威胁到现有的细胞体内。ROS和RNS功能作为信号分子在促有丝分裂的反应或预防病原体时观察到中度的浓度,但氧化应激(OS)和nitrosative压力(NS)时出现的ROS清除低效的方式或RNS生产过剩。高浓度的两个分子可以改变身体的炎症反应,导致脂质和蛋白质的变化,与程序性细胞死亡(凋亡),致癌的细胞转换和DNA损伤(2]。ROS主要是由线粒体,拥有专门的ROS清除机制(帮助细胞生存),在生理和病理状态(3]。然而,文献表明,线粒体产生ROS水平超出其清除能力(4]。

许多研究人员认为操作系统,这是一种免疫调节因子,在炎症性肠病的病理生理学主要代理。研究表明,长期的肠道炎症与过度ROS / RNS生产,,如前所述,分别导致操作系统和NS。OS和NS已经发现的病原体不同的不良健康状况,包括炎症性肠病(5]。文献也表明,炎症性肠病与不均衡活性氧与抗氧化活性之间,与抗氧化活性受损或高度活性氧产量,导致操作系统(6]。

在过去的20年里,炎症性肠病的病理机制日益在医学文献中进行文档化。然而,由于现代IBD的不良和不利的副作用,病人治疗经常受到影响,我们对操作系统所扮演的角色的理解在IBD必须改善和治疗干预措施从而应该增强[7]。因此,本综述的目的是提供一个总结的最新数据与操作系统作为病原体的作用在加州大学和CD。

2。自由基在小肠

2.1。活性氧

各种活性氧产生结果的标准生物系统的代谢过程,包括超氧化物自由基()、羟基自由基(^•哦),过氧化氢(H₂O₂)和单线态氧(¹O₂)[3]。一系列生理过程依赖于最小ROS水平,包括蛋白质磷酸化、细胞免疫、细胞凋亡、细胞分化和转录因子激活(8]。此外,ROS中度浓度作为二次信号调节心脏和血管细胞的功能(8]。超氧化物阴离子(),结果从一个电子的分子氧,是自由基与人体组织的患病率最高。其主要来源细胞复合体I和线粒体电子传递链的三世,负责转换氧气总量的约1%至3%(9]。酶催化的反应通过黄嘌呤氧化酶(XO)和膜酶复合物(NADPH氧化酶类[NOX])表示一个额外的来源 。的环境压力,的浓度增加一个有害的羟基自由基(OH的点^•Haber-Weiss)产生过度的反应。在胃肠道,哦^•负责灭活一个基本的线粒体酶、丙酮酸脱氢酶,导致胃肠道粘蛋白的解聚10),进而促进线粒体RNA和DNA损伤。此外,perhydroxyl(呼!^•),一种质子化了的负责导致脂肪酸过氧化反应(11),负责破坏生物膜的流体和渗透,从而改变脂蛋白成促炎的形式和形成潜在的有毒的产品12]。

各种细胞内细胞器,包括内质网、线粒体、细胞核、过氧化物酶体,胞质和细胞外基质,负责生产的多数内源性活性氧(13]。线粒体电子传递链也扮演了一个重要角色在ROS的产生13]。除了线粒体,质膜NADPH氧化酶类和过氧化物酶体有助于细胞自由基的数量,导致H₂O₂由于氧气消耗。在消化道中,主要是由XO,病理状态的背景下,循环XO经历绑定到血管内皮细胞,引起特定站点肠道组织的氧化损伤(14]。值得注意的是在肠上皮细胞ROS是变量的基础水平,ROS浓度较低在小肠结肠(14]。这种变化可以影响氧化水平的蛋白质和脂质,以及DNA损伤,从而影响程度胃肠道容易胃肠道疾病在不同的网站。

2.2。活性氮物种

RNS是一群产生的自由基,一氧化氮合成酶(NOS)的表达在肠道黏膜下层和粘膜区域。号负责瓜氨酸,精氨酸的代谢,导致一氧化氮自由基(没有的形成^•通过5电子)氧化反应(15]。在炎性疾病的进展,没有肠粘膜内稳态水平可以通过改变严重影响RNS的合成和性格。提高吞噬细胞招聘,其次是诱导的浓度的增加NOS(间接宾语)(这两个发生在IBD-affected细胞粘膜),与当地内皮的改变发生,导致伊诺和内皮NOS的表达(以挪士)。没有的半衰期^•很长,但由于其快速扩散到血液中及随后的失活由于血红蛋白,其反应时间慢(16]。此外,没有^•可以防止上皮细胞的毒性来自H₂O₂和损害白细胞粘附内皮细胞(17]。虽然以挪士产生了没有^•通过脉动,伊诺生成连续的方式。文献表明,在加州大学,进气阀打开/ cyclooxygenase-2 (cox - 2) / 5-lipoxygenase (5-LOX)循环激活并增加大量的终端产品(即。,不,前列腺素E₂(铂族元素₂),和白三烯B₄(LTB₄])损坏的大肠粘膜由于生产过剩的自由基和抗氧化系统的抑制18]。重要的是要注意,没有合成酶的诱导和本构变体出现在标准肠道微脉管系统在IBD的背景下显著降低。此外,总量不发炎的肠道粘膜长期表现的严重高,由于组织入侵炎症细胞(19),和当地伊诺是高度集中在反应(19]。此外,iNOS-derived没有经历与酪氨酸的反应,从而生产硝基酪氨酸。从加州大学研究人员发现,组织患者(但不是那些胶原性结肠炎)的特点是强烈的对硝基酪氨酸上皮染色,与中性粒细胞的浸润,上皮细胞(20.]。

2.3。针对氧化应激在炎症性肠病

炎症性肠病诊断通常是在儿童和年轻成人患者(21]。UC炎症通常局限于结肠黏膜和黏膜下层,开始在直肠蔓延到附近地区(不断,常常涉及状区域)22]。促炎细胞因子、ROS和NOS一直与溃疡性结肠炎的发病机制和发展(23]。在另一项研究中,研究人员观察到显著的嗜中性粒细胞浸润,搭配越来越髓过氧化物酶水平在UC患者(24]。此外,iNOS-derived没有发现刺激TNF -α生产在结肠,然后导致中性粒细胞浸润(例如,通过促进细胞间粘附分子(ICAM)和P-selectin生产,造成结肠组织损伤)(25]。中性粒细胞招募和转录激活的重要途径,包括核factor-kappa (NF - BκB)和AP-1也加剧炎症反应和组织损伤24]。此外,NF -κB可以促进肠道层的渗透性的调制和与肠上皮细胞内稳态26]。同样值得注意的是,NF -κB信号可以提高特征的慢性肠道炎症粘膜UC患者(27]。肠上皮细胞,识别microbial-activated toll样受体和肿瘤坏死因子-α的刺激,促进NF -κB信号事件,应该注意的是,这些都是对操作系统(28,29日]。

CD的特点包括相对低水平的幼稚T细胞,更高水平的记忆T细胞,和高的表达主要组织相容性复合体(MHC)二类分子(30.]。胃肠道内的所有区域可以影响CD,但是末端回肠或肛周的区域通常是影响(31日]。状况的初步阶段,表面片状坏死的上皮细胞可以被检测到,这是搭配焦积累的检测白细胞直接隐窝和大量的上皮内巨噬细胞和粒细胞。刺激炎症细胞产生活性氧和RNS,但潜在的机制与自由基的产生有关,它们的起源在CD患者并不简单。近年来,文献表明,免疫外围细胞活跃的CD患者具有更大的超氧化物歧化酶(SOD)活性和H₂O₂一代,搭配高脂质过氧化反应,线粒体功能受损,受损的过氧化氢酶(CAT)活性(32]。特别值得注意的,这些修改,除了猫的活动,受到逆转疾病的缓解,这表明线粒体的关键作用和操作系统发展的CD (32]。

除了il - 4,肿瘤坏死因子等细胞因子-α,il - 1β、il - 6和引发发挥重要作用在CD [33]。ROS和RNS诱导细胞因子的分泌。值得注意的是,最近的一项研究表明,NOS mRNA在外周血单核细胞和调节活跃CD患者结肠黏膜,并假设NOS-derived没有^•和一些促炎细胞因子的血浆水平呈正相关(34]。此外,值得注意的是,氮氧化物酶产生自由基等 。特别是,在SOD3的存在,经历转化为过氧化氢和/或内容然后结果直接增加先进的糖化终端产品(年龄)。年龄与促炎细胞因子如il - 6和TNF -α激活NF-kB信号通路。这导致细胞凋亡蛋白酶3的高度表达,TNF -α和il - 6基因激活MAPK,从而导致AP-1表达式的改进和增加伊诺的水平。当考虑在一起,NF -的障碍κB或p38 MAPK的上下文中可以降低细胞因子生产CD而影响ROS / RNS生产,特别是对条件的活跃阶段(35]。

2.4。在胃肠道抗氧化防御

尽管不受监管的方式对胃肠道系统产生有害影响其持续和有效运作,人体的抗氧化防御系统可以限制过多的活性氧的生产而导致的负面结果。各种防御机制负责建立适当的ROS浓度/ RNS和内源性抗氧化系统主要由细胞内酶的抗氧化剂,包括SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),和猫;细胞内非酶的抗氧化剂谷胱甘肽;和细胞外的抗氧化剂(如维生素、矿物质和血浆铜蓝蛋白)。

2.5。胞内酶的抗氧化剂

在最近的研究报告,酶和非酶的抗氧化细胞防御系统执行一个关键功能对ROS在维护人体的元素,这是通过控制自由基和代谢物的生产(36,37]。面向关键抗氧化酶对超氧化物自由基SOD, CAT, GPx,活性氧代谢途径在音乐会演出。重要的是要认识到,脂质过氧化作用可以发生在当一个酶的活性变化,这是由相关的修改同时无人陪伴同行(36,37]。

最近的研究表明,活跃的CD或加州大学显示患者粘膜SOD水平相对较低(38]。值得注意的是杆是面向一个金属酶的辅因子,本身运行转换来啊₂和H₂O₂催化的方式(4]。这种酶可以分类为以下四类:(我)铁SOD (Fe-SOD)是真核细胞的叶绿体(2)锰超氧化物歧化酶(SOD) (Mn-SOD)通常是确定的线粒体(但也可以观察到在过氧化物酶体)(3)铜-锌SOD(铜/ Zn-SOD),这是最丰富的杆,位于叶绿体,胞质,胞外空间(iv)镍SOD (Ni-SOD),已从几个孤立的链霉菌属细菌和蓝藻(39]

SOD活性刺激intrarectal乙酸可以确定在UC患者或CD,特别是与健康对照组相比,它可以恢复明显SOD水平,当患者在缓解期(通常期望什么32]。总SOD活动在IBD发病机制,因为它们构成方式维护肠道组织免受氧化损伤,导致炎症和操作系统。在IBD患者外周血SOD的水平因此目前作为操作系统的生物标志物。

文献表明,GPx的亚型调节转录的方式通过氧化机制和操作系统响应的结果40]。有可能GPx催化谷胱甘肽为氧化谷胱甘肽(二硫化谷胱甘肽(GSSG)),它有能力减少H₂O₂到H₂O或脂质氢过氧化物(ROOH)稳定的醇。GPx,加上谷胱甘肽还原酶(GSSG-R),维持谷胱甘肽(GSH)含量减少,从而保护细胞免受过氧化损伤。以下是GPx的亚种:(我)GPx1:在大多数细胞的胞质(包括红细胞)(2)GPx2:观察消化道外的细胞溶质,但没有找到(3)GPx3:观察到等离子体糖蛋白(iv)GPx4:观察到线粒体,它与复杂的脂质(如胆固醇和脂蛋白)已被自由基破坏(41]

在最近的一项研究中,研究人员调查了一组样本的UC患者在活动或缓解阶段,发现一个值得注意的GPx活性上升与粘膜发炎。进一步的研究验证了,加州大学和CD患者血浆GPx水平高于健康对照组,尤其值得注意的是,这是真正的在活动和缓解阶段(42]。然而,众多矛盾的结果发布了对SOD、GPx IBD的抗氧化功能,根据控制产生的各种方法和条件。鉴于这个原因,进一步的研究是必要的。

猫,主要位于过氧化物酶体和负责催化还原的H₂O₂到H₂O, O₂(43,44),主要分布在肝、肾和红细胞。猫可以分为以下类型:(i)典型或单功能的过氧化氢酶(例如,mammal-type过氧化氢酶),(2)双官能catalase-peroxidases, pseudocatalases (iii)。四聚体Mammal-type过氧化氢酶的特点是他们的活动,他们表现出相对的过氧化物酶活性降低。此外,他们的目标分子局限于微观有机基质。由bifunctionality Catalase-peroxidases为特征;他们作为过氧化氢酶和过氧化物酶。此外,他们可以利用大量的有机物质作为氢捐助者。单功能过氧化氢酶形成鲜明对比,catalase-peroxidases是活跃的二聚体或四聚体。Pseudocatalases,也称为非血红素manganese-containing过氧化氢酶,非血红素过氧化氢酶,包括三个特征和测序来自各种菌种的酶。有可能的病原体与胃肠道相关条件导致修改猫表达(45]。减少猫活动在CD患者结直肠癌患者,胃腺癌幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡(46,47]。此外,转基因老鼠的实验研究发现,猫活动与降低升高的可能性发展结肠炎或结肠癌48]。

2.6。细胞内非酶的抗氧化剂

谷胱甘肽是一种显著的细胞内非酶的抗氧化剂。它是一种水溶性三肽包含cysteine-derived硫醇基。谷胱甘肽的形式普遍存在细胞质,细胞核和线粒体。在每一个隔室,已经发现作为主要的可溶性抗氧化剂。谷胱甘肽内稳态的维持健康组织可能发生结果的从头合成半胱氨酸,GSSG再生,谷胱甘肽吸收的sodium-dependent运输系统(49]。此外,GSSG合成源于减少谷胱甘肽的一对粒子当NADPH。谷胱甘肽通过反应再生从GSSG发生了谷胱甘肽还原酶(研磨),或是从细胞由于出口到细胞外空间(50]。谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽还原酶(GSr)及谷胱甘肽S-transferase(销售税),建立在肠道粘膜抗氧化剂的障碍。值得注意的是,谷胱甘肽经常用作炎症生物标记不仅也为操作系统。据报道,谷胱甘肽水平降低与葡聚糖硫酸酯钠(DSS)诱导结肠炎和抗氧化治疗可以应用于重建健康(51]。

褪黑激素是一种内源性激素,主要是由松果体合成和分泌的(52]。在1960年代,褪黑激素是孤立和化学标识为N-acetyl-5-methoxytryptamine [52]。文献表明,褪黑激素治疗限制了加州大学的严重性。值得注意的是,这种激素具有很强的抗氧化功能,自然是合成了哺乳动物。它有能力限制操作系统在脂质和水细胞环境中,发生由于穿越生理障碍(例如,线粒体膜)。值得注意的是,褪黑素是负责清除过氧化氢和羟基自由基,它执行保护功能的初步和后期大量的不良健康状况,包括活性氧代谢产物。

2.7。细胞外的抗氧化剂

某些抗氧化酶依赖矿物包括锌、铁、铜和锰。变量SOD亚型需要祖茂堂,铜、铁或锰作为辅因子,必须提供有效的猫活动发生(14]。植物多酚类物质的主要来源,细胞外的抗氧化剂,主要发现在水果和蔬菜(53]。

维生素A, C, E是抗氧化剂,和每个经常发现的缺陷在UC患者和CD。这主要是由于营养不良从没有水果和蔬菜54]。黄色水果和绿色蔬菜含有维生素A或β胡萝卜素(维他命原A),这是值得注意的抗氧化活性,依靠retinol-binding蛋白质。维生素C是合成葡萄糖,能减少各种各样的RO,并且可以来自新鲜水果和蔬菜。维生素E具有保护作用的细胞膜脂质过氧化作用。

3所示。结论

因为操作系统目前被认为是一个潜在的发病机制的重要致病因素,发展,和炎症性肠病的严重程度,其地位之前的结果促进肠黏膜的慢性炎症病变在消化道内是可以理解在IBD患者。甚至对于成年人来说,基础条件和支撑其产生机制可能发展仍必须澄清。当前使用的临床研究和实验anti-IBD疗法,尤其是那些包含天然的抗氧化剂,与积极的病人结果IBD和结直肠癌(55]。然而,鉴于一系列肠道变量(如细菌、消化酶和食品代谢物)可以影响药物的抗氧化特性(通常呈现无效),需要更多的临床试验。预计的重新理解基本现有药物和抗氧化的影响提出了实验人员将帮助提供越来越令人满意的、有效的医疗服务新和复发IBD患者。此外,小说的推导antioxidant-heightening干预,配上传统药品的管理,预计IBD患者将受益于更有利的结果得到进一步的临床试验。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

确认

这个项目是由中国国家自然科学基金(31402092和31402092),湖南省科技部门(2016 nk2103),湖南省教育科学研究基金部门(k043 17日),在湖南省研究生创新基础(CX2015B240)和开放的项目计划的食品科学与技术国家重点实验室,南昌大学(sklf - kf - 201416)。

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