抗真菌化合物对假丝酵母从中医感染

文摘

引起的感染白色念珠菌,经常耐火材料和高发病率和死亡率,对公共卫生造成沉重的负担而当前抗真菌药物是有限的和与毒性和耐药性有关。许多植物的分子包括化合物分离中药(TCM)据报道,通过不同的目标,如细胞膜抗真菌活性,细胞壁,线粒体和毒力因子。在这里,我们审查的最新进展反假丝酵母从中药化合物,以及它们的抗真菌机制。考虑到不同的目标和结构,从中药化合物可能是一个潜在的抗真菌药物开发库。

1。介绍

一个严重的健康威胁是由真菌引起的感染的病原体,其中假丝酵母物种是第二个最常见的真菌病原体旁边新型隐球菌负责每年约400000威胁生命的感染在全球死亡率高达40% (1,2]。假丝酵母种虫害占98%的癌症患者中心静脉导管相关性fungemias [3]。在众多假丝酵母物种,白色念珠菌人类疾病是最常见的真菌病原体,紧随其后的是吗假丝酵母glabrata,假丝酵母parapsilosis,假丝酵母tropicalis,和假丝酵母krusei(2]。

的主要机会性真菌病原体,白念珠菌住在皮肤、口腔、肠道粘膜,和尿道共生真菌在正常情况下(4]。主机可以辨别共生体和致病性的状态白念珠菌,呈现这种真菌免疫系统的监视下,和细菌微生物的地区白念珠菌殖民也有助于保持这种真菌在检查5,6]。宿主防御白念珠菌依赖于先天和适应性免疫组成的一个复杂的网络组件(例如,上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞树突细胞,defensins,和补充)。当主人遇到降低免疫系统的功能(造成艾滋病毒感染、器官移植和癌症治疗(7])或微生物群落失衡由于抗生素的使用8),黏膜与皮肤的和表面的感染,口腔鹅口疮和阴道炎等。这种真菌病原体也可能导致危及生命的系统感染如candidemia。其他的诱发因素假丝酵母感染包括糖尿病和老年(9]。在医院血液感染,感染所致白念珠菌是第四个普遍10]。

目前的治疗药物假丝酵母感染是有限的五类化合物:多基因,烯丙胺,唑类,fluoropyrimidines, echinocandins [11)、两性霉素B terbinafine,氟康唑,5-fluorocytosine, caspofungin例子[12]。抗真菌药物的耐药性出现由于普遍的应用,如氟康唑和伏立康唑,对预防和治疗的目的(13]。耐药细胞和分子机制可能包括减少细胞内药物,因为积累增加药物流出(如ABC转运蛋白家族成员)的mRNA水平升高,突变基因的靶蛋白(导致靶蛋白水平升高或降低关联目标),和修改的代谢途径(如改变的甾醇合成途径中扮演一个重要的角色在真菌细胞壁的结构和功能)(14]。研究表明广泛的调节细胞内过程抗真菌药物的反应。一些药物的抑制真菌的财产如唑类和5-flucytosine也会导致耐药性的出现(10),而生物膜的形成可能导致和提高电阻(15]。抗真菌药物的缺乏和耐药性的出现使它成为一个紧迫的任务是发现和识别新的支安打,从合成化学物质或天然产品。天然产物合成化学物质相比,有很多优点,如结构多样性和相对较低的毒性。

天然产物提供抗真菌药物的潜在来源,新生的形式或作为原始模板结构优化更有效和安全的衍生品(16,17]。在临床使用的抗生素销售中,约80%来源于天然产物(17]。中药主要由草本植物,已经使用了数千年。最近,单一化合物分离出许多传统中药已被证明有多种药理活性,如抗菌、抗肿瘤、抗病毒和抗真菌的活动。考虑目前缺乏抗真菌药物和中药的有效性,它可能是一个有前途的战略开发中药抗真菌剂。在这里,最近从中药抗真菌化合物将简要回顾。

2。目标化合物细胞膜

等离子体膜阻止细胞质周围的环境。细胞膜的完整性和流动性意味着重要的真菌细胞的生存和生长;一个重要的原因是,许多酶,渠道,躺在细胞膜转运蛋白的药物。细胞膜是许多代谢过程发生的位置,同时它提供了一个屏障,环境压力。

来自Sambucus williamsii数百年来,传统草药广泛应用治疗骨折、水肿、和划痕在东亚国家,(−)-olivil-9′-O- - - - - -β-D-glucopyranoside发挥其抗真菌活性白念珠菌细胞膜去极化的就是大量propidium碘(PI)和高荧光的3′-dipropylthiacarbocyanine碘(光盘₃(5)、花青染料膜电位测量)[18]。并鼓励更重要的是,这种化合物显示小人类红细胞溶血活性(18]。另外两个组件(两者都是木酚素)来自同一个工厂,lariciresinol [19)和(+)-pinoresinol,显示类似的反假丝酵母损害了质膜的影响导致透化作用[19,20.]。微分影响人类和真菌细胞暗示它可能作用于真菌细胞的独特的组件,这需要进一步鉴定。另一个化合物分离Sambucus williamsiiglochidioboside,显示抗真菌活性相似(−)-olivil-9′-O- - - - - -β-D-glucopyranoside反对白念珠菌通过细胞质膜上形成孔半径的范围从1.4到2.3 nm (21]。从次生代谢的一个产品Trachelospermum asiaticumdihydrodehydrodiconiferyl酒精9′-O- - - - - -β-D-glucoside,也可以去偏光跨膜电位通过形成孔隙半径从0.74到1.4 nm (22]。粒度和大小的变化揭示了流式细胞术分析还涉及改变膜的渗透性等属性(22]。然而,之间没有明显的因果联系中断的膜电位和渗透性的变化,没有结论,首先,这仍有待进一步调查。

真菌细胞膜的成分不同于哺乳动物平行和分化的关键调制器和致病性真菌,鞘糖脂的细胞中glycosylceramide信封也许提供了一个更好的抗真菌治疗治疗的目标(23]。

麦角固醇扮演着重要的角色在调节细胞膜的流动性和真菌细胞的细胞分裂,而结构和构象差异麦角固醇和甾醇(麦角固醇的同行在哺乳动物细胞)构成的抗真菌机制等多基因两性霉素B (12,24]。尽管ergosterol-targeting低生物利用度和高毒性药物在人类25,26],麦角固醇仍然提供了一个良好的目标为抗真菌药物由于细胞膜的重要性。

自由基清除,一个主要的药物活性化合物厚朴可用于改善症状,如焦虑、哮喘、神经失调,消化问题[27),可以减少麦角固醇的广泛使用的内容白念珠菌SC5314 [28]。化合物从薄荷精油,如薄荷醇、薄荷酮、和香芹酮,抑制了经济增长白念珠菌通过降低细胞膜麦角固醇的内容和他们引起的溶血小于由氟康唑(29日]。麦角固醇水平也可以减少香芹酚(隔绝牛至属植物dictamnus L)和麝香草酚,可以发挥他们的影响力在抗氧化防御系统,增加膜透性,阻止射流泵,从而恢复抗真菌敏感性[30.,31日]。除了假丝酵母物种,这种化合物的抗真菌的活动对其他真菌等Monilinia laxa已确定(31日- - - - - -33]。

ABC转运蛋白在细胞膜转运蛋白等可以诱导抗真菌的射流,从而影响药物的影响。自由基清除治疗可以显著降低氟康唑的流出,从而提高氟康唑抗真菌的影响(28]。

PM-H⁺在细胞膜atp酶起着至关重要的作用在保持重要的跨膜质子电化学梯度的获取营养。细胞间的pH值由PM-H止血调制⁺腺苷三磷酸酶具有重要的生理意义。和PM-H的酶活性⁺atp酶与细胞生存能力呈正相关(29日]。香芹酮、薄荷醇、薄荷酮可以抑制PM-H⁺腺苷三磷酸酶活性,推测抗真菌效果的主要原因(29日]。结果还表示目标的存在,很容易受外部药物,尽管还需要更多的努力。

3所示。目标化合物细胞壁组件

细胞壁的结构完整性对真菌细胞的生存和发展至关重要,因为它提供了一个避难所从渗透压和其他来自环境的压力。最近的研究表明,它可能扮演重要的角色在殖民化和生物膜的形成白念珠菌与粘附相关的蛋白质,如Als1 Als3,和Hwp1细胞壁蛋白质(34,35]。破坏细胞壁导致真菌细胞,红细胞渗透脆性破坏膜,流出的胞质内容,和抑制真菌生长13]。缺乏细胞壁在哺乳动物细胞中,这使得它的优先目标的潜在抗真菌药物安全注意事项。的细胞壁假丝酵母物种持有糖蛋白和丰富的碳水化合物,其中主要是葡聚糖、甘露糖、几丁质(10]。在接下来的一部分,本文我们将讨论植物的抗真菌成分作用于细胞壁元素或合成的这些元素。

3.1。几丁质

的主要组件包括真菌细胞壁,甲壳素是一个长期的线性均聚物β1,4-linkedN乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和由公司合成前体的GlcNAc单位尿苷5′-diphospho -N乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)在一个由几丁质合成酶催化反应(CHS) [36,37]。

尽管细胞壁中的小部分,甲壳素扮演重要的角色在维持真菌细胞壁的机械强度,从而使真菌细胞壁的完整性(38]。破坏细胞壁可以改善高数量的细胞壁中几丁质由于增加合成和/或减少降解几丁质,这可能会增加公差抗真菌药物(38]。因为这个材料在人类细胞中不存在,这提出了一个有吸引力的目标,抗真菌治疗(36]。CHS的经典抑制剂的化学结构,也就是说,多氧菌素和nikkomycins,使自己很容易退化在活的有机体内,很难穿过细胞膜,导致较低的抗真菌活性(36,39]。这提示我们找到新的CHS抑制剂。

Plagiochin E来自苔类Marchantia polymorphal .发挥其抗真菌效果通过抑制几丁质合成酶基因的表达1 (CHS1),因此抑制CHS的活动和随后的甲壳素的合成在活的有机体内和原位13]。有趣的是,CHS2和CHS3基因的表达被这大环的复合调节(13]。然而,同一组发现plagiochin E暴露白念珠菌可以诱导活性氧的积累(ROS)通过故障的线粒体,而预处理与半胱氨酸可能导致的生存白念珠菌(40]。这些研究表明,plagiochin E可能通过不同目前未知的机制发挥其抗真菌活性。

3.2。葡聚糖

这种碳水化合物的聚合物,加上几丁质,结构部件的完整性和细胞壁的物理强度。葡聚糖的生产和组装白念珠菌需要一系列的酶和监管网络,这是fungal-specific因此呈现一些迷人的抗真菌治疗的目标41]。最著名的毒品这种echinocandins如caspofungin和micafungin抑制的合成β1,3-glucan [10]。尽管他们是快速的,更少的有毒真菌的(10)的突变β1,3-glucan合成酶caspofungin已经产生耐药性的出现。最近,一种新型萜烯抗真菌是为了- 078显示真菌的活动白念珠菌通过抑制葡聚糖合酶(42]。钠houttuyfonate,导数Houttuynia cordata研究。可能发挥协同效应与氟康唑通过干扰β1、3-glucan合成和运输(43]。

4所示。目标化合物的线粒体

经典的线粒体呼吸链通过氧化磷酸化的能源生产中心,并同时线粒体细胞器产生代谢中间体用于氨基酸和脂类的生物合成。能源供应和代谢产物都是必不可少的生存和发展白念珠菌,以及主要的细胞事件如yeast-to-hyphal过渡。线粒体还参与efflux-mediated阻力白念珠菌氟康唑(44),而在体外电阻的c . glabrata唑类与线粒体DNA的缺陷(45]。抵抗唑也可能与降低内源性活性氧的生成有害的DNA,蛋白质和脂质而ROS主要是由酶复合物(复杂的我和复杂III)古典线粒体呼吸链的选择性降解副产(44]。高浓度的细胞内ROS参与氟康唑和咪康唑和活性氧的抗真菌作用也发挥重要作用内在细胞凋亡的线粒体途径白念珠菌(46,47]。除了古典呼吸链中常用的酶白念珠菌细胞,也存在rotenone-insensitive NAD (P) H脱氢酶和替代末端氧化酶类构成cyanide-insensitive呼吸链(48- - - - - -50]。此外,白念珠菌和c . parapsilosis有其他呼吸道途径称为平行呼吸链(51]。真菌和哺乳动物线粒体酶之间的差异也使开发药物针对这些酶可能(52]。这是一些农用化学品如boscalid和萎锈灵,抑制真菌细胞琥珀酸脱氢酶(53]。尽管只有一些专门针对线粒体的研究药物假丝酵母仕达屋优先计划。,ME1111 [2 - (3 5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) 5-methylphenol]并发挥其抗真菌作用在人类病原体毛癣菌属mentagrophytes和毛癣菌属石通过抑制线粒体琥珀酸脱氢酶的高选择性(IC₅₀人类细胞的值超过30倍真菌细胞)[53]。总之,线粒体可能是一个有前途的抗真菌治疗的目标。

作为一个重要组成部分等草本植物小檗科的家庭小檗属植物寻常的小檗碱对其抗真菌作用诱导的线粒体功能障碍和增加活性氧生成,和它与氟康唑的协同作用的影响,即使在fluconazole-resistant临床分离株54- - - - - -56]。此外,小檗碱治疗也可以高潮破坏细胞壁的完整性白念珠菌(57)和抑制过度引起的耐药基因CDR1氟奋乃静(58]。虽然在许多人类小檗碱能诱导细胞凋亡细胞如HL-60白血病细胞和甲状腺癌(59,60),小檗碱可以恢复高脂肪喂养引起的线粒体功能在老鼠模型中,可以降低小鼠的肝脏中甘油三酯积累(61年,62年]。它也明显降低线粒体ROS生成(62年]。这使得适合小檗碱抗真菌发展虽然有更多的要做。

(+)-Medioresinol消炎,止痛,利尿的草本植物Sambucus williamsii,对白念珠菌,可以诱导代ROS最后细胞周期阻滞和细胞凋亡(47]。尽管(+)-medioresinol可以抑制在体外哺乳动物细胞的增殖,如A549 SK-MEL-2, SK-OV-3,和HCT-15细胞在高浓度时,集成电路₅₀这些细胞系值远高于MIC值对白念珠菌细胞(47,63年]。在瑞典,队列研究(+)-medioresinol食品没有明显降低食管和胃癌症的风险,但至少这种化合物在饮食没有不良影响64年,65年]。木质素的安全概要文件使它更鼓舞人心的报告虽然没有对哺乳动物线粒体的影响。

烯丙醇的大蒜(大蒜),已被用作传统抗菌剂几千年来,发挥其抗真菌效果通过引入氧化应激增加活性氧产量和枯竭的谷胱甘肽等。烯丙醇的已知的目标是胞质酒精脱氢酶Adh1 Adh2和线粒体Adh3 [66年]。虽然烯丙醇可以被释放后摄入大蒜,其毒性,由丙烯醛的生产由乙醇脱氢酶催化在啮齿动物,防止其发展为抗真菌剂(66年,67年]。

黄芩苷可抑制线粒体酶的活动(如Ca^{2 +}毫克^{2 +}atp酶、琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶)和诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡白念珠菌细胞(68年]。然而,在哺乳动物细胞(例如,CHO细胞)、黄芩苷可以减少ROS生产(69年]。也有报道表明黄芩苷诱导人类非小细胞肺癌细胞和骨肉瘤细胞通过活性氧的生产70年,71年]。黄芩苷可以保护线粒体免受链脲霉素和肝缺血/再灌注造成的损害,提高柠檬酸合成酶的活性在老鼠72年,73年]。尽管黄芩苷的角色之间的差异在不同的细胞ROS生产在活的有机体内测试可以支持使用黄芩苷作为抗真菌候选人(69年,71年,73年]。

紫草素,主要的活性化合物分离紫草erythrorhizon,可能诱导内源性活性氧的生产,降低线粒体膜电位,并改变线粒体有氧愿望(74年]。在人类胃癌细胞和TT甲状腺髓样癌的细胞,紫草素也可以诱导活性氧的生产和mitochondria-mediated凋亡[75年,76年]。几乎相同的细胞毒性真菌细胞和哺乳动物细胞生产紫草素抗真菌发展不那么有吸引力的候选人。

姜黄素,黄色色素分离姜黄(植物的根茎姜黄林)也可以作为辅助药物治疗等病原微生物幽门螺杆菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),鲁兹锥体。抗真菌等各种真菌的活动假丝酵母物种,新型隐球菌,曲霉属真菌spp。,孢子丝菌schenckii也证明了这种化合物(77年,78年]。姜黄素可以增加活性氧的生产和细胞凋亡白念珠菌细胞,无论是单独或与抗真菌药物如唑类和多基因协同作用[78年,79年]。在哺乳动物细胞,姜黄素可以保护线粒体免受损害,增加线粒体的生物起源,尽管凋亡诱导效应的姜黄素也被报道在癌症细胞(80年,81年]。最重要的是,这种化合物可以安全的最大耐受剂量为12000毫克/天在第一阶段临床试验(82年),这比其他抗真菌化合物提供了一个优势。然而,可怜的口服生物利用度和可怜的溶解度在水溶液阻碍它的使用和推广的姜黄素对抗的交付方法的发展假丝酵母感染(83年]。

Silibinin,最著名的和活跃的化合物分离Silybum marianum(牛奶蓟)传统上用于保护肝损伤,可以诱导细胞凋亡与线粒体有关Ca^{2 +}涌入白念珠菌细胞(84年,85年]。Silibinin可以减轻线粒体功能障碍cisplatin-induced急性肾损伤的小鼠模型中通过Sirt3激活,尽管在体外proapoptotic影响通过诱导活性氧产量也报告(86年,87年]。与silibinin安全概要文件,由销售健康食品和临床试验证明,使抗真菌治疗silibinin非常有前途的候选人假丝酵母感染虽然仍有很长的路要走(88年]。

5。毒力因子

毒力因素导致假丝酵母感染丰富,毒性酶(分泌天门冬氨酰蛋白酶和磷脂酶功能在宿主组织入侵)(89年),和形态转变90年]。

5.1。Yeast-to-Hypha过渡

尽管出芽酵母类型和菌丝的类型的白念珠菌位点的发现了感染,yeast-to-hypha的过渡白念珠菌被认为是一个主要因素参与了殖民,入侵/渗透、毒性、免疫逃避,生存在宿主组织(91年- - - - - -93年]。例如,大多数的菌丝的生长白念珠菌无法抑制的吞没后巨噬细胞吗在体外造成的巨噬细胞和细胞溶解菌丝的渗透也观察到(94年]。值得一提的是,很快被巨噬细胞吞噬后,菌丝的形成白念珠菌是必需的(但不充分)诱导的炎性pyroptosis、一种巨噬细胞介导的细胞程序性死亡inflammasome,之前其他巨噬细胞被杀死的健壮的菌丝的形成白念珠菌(95年- - - - - -97年]。尽管最近发现Candidalysin分泌白念珠菌菌丝在粘膜发病机理中起着至关重要的作用通过其细胞溶解的影响,不报道之间的关系和巨噬细胞的损害已发表(98年]。尽管如此,Candidalysin呈现一个有前途的抗真菌的目标白念珠菌。此外,菌丝也可以支持的复杂特征结构成熟的生物膜,这将在稍后讨论(99年]。诱导外源压力(如血清和改变温度、pH值、氧气和葡萄糖水平(91年),的存在N乙酰-D氨基葡萄糖(GlcNAc) [One hundred.)、依从性和饥饿/营养限制[92年]),丝状形成的白念珠菌包括潜在改变蛋白质合成和代谢变化主要RAS1-Cyr1p-cAMP-PKA-EFG1通路和增殖蛋白激酶(MAPK)信号91年,92年]。信号通路都是由membrane-integrated小GTPase Ras1 [101年]。

和和厚朴酚进行了自由基清除,两种neolignan孤立从根、茎、树皮和分支厚朴,可以抑制yeast-to-hypha过渡白念珠菌在许多文化条件。治疗或和厚朴酚进行了自由基的差别可能引起对这些组件的Ras1-cAMP-Efg1途径(如RAS1 EFG1 TEC1, CDC35 (Cyr1 orthologue)),以及减少ECE1 hypha-specific基因的表达水平,HWP1,和ALS3,而外生营地可以恢复丝状的增长的药物。这些表明,transition-inhibiting效应这两个化合物的可能与Ras1-cAMP-EFG1通路的抑制有关102年]。姜黄素可以抑制yeast-to-hypha过渡到目标转录抑制TUP1(胸苷吸收1)(79年]。的生物活性多酚Licochalcone-A甘草的根被用作草药数百年来,可能抑制形态转变103年]。复合glabridin甘草和蒽醌的红紫素从茜草根(茜草属tinctoruml .)也可以抑制过渡104年,105年]。

除了在抗真菌耐药性浮游调节作用白念珠菌一半寿命,伴侣也可以通过抑制丝状形成通过调节过渡cAMP-PKA信号(106年]。一半删除在白念珠菌导致致命的衰减在系统性念珠菌病模型(107年]。所以是一半的假设抑制剂可能表现出反假丝酵母效果。

5.2。生物膜的形成

大多数感染引起的假丝酵母种虫害包括生物膜的表面上形成生物材料(如血管内导管和人工心脏瓣膜)和生物粘膜(如口腔和伤口表面)108年]。生物膜,埋在细胞外基质(ECM),持有一种复杂的三维架构主要包括酵母细胞和菌丝的细胞与广泛的空间异质性15,109年]。异质性的空间、结构和代谢的生物膜被认为是促进大量营养,排出的废物,并建立microniches,从而促进生物膜对低氧环境的适应99年,110年]。开始的依从性真菌细胞基质表面,生物膜的发展经历增殖,成熟,最后传播来完成一个周期和周期可能重演扩大真菌人口(15]。细胞生物膜表现出巨大优势等生存的独立生存的相似之处增加抵抗许多抗霉菌的药物(如,白念珠菌细胞的生物膜几乎是比自由细胞耐氟康唑1000倍(111年])和ECM提供的保护15]。高耐抗霉菌的药物和抵抗宿主免疫防御的能力,以及作为水库持续感染,假丝酵母生物膜引起重要的临床结果和生物膜的存在增加的发病率和死亡率白念珠菌相对于压力,不能形成生物膜99年,112年]。因此,生物膜的形成被认为是一个有效的毒力因子34]。现在,假丝酵母生物膜吸引越来越多的关注,这可能反映了越来越多的出版物假丝酵母生物膜。

热休克蛋白起着重要作用,保护细胞免受破坏和修复损伤造成的侮辱,以及在蛋白质合成、折叠、运输和膜易位,等等9]。影响函数的一半白念珠菌通过基因操纵或药理手段可以减少传播和成熟的生物膜以及增加对药物的敏感性废除生物膜(106年]。所以一半的抑制剂可能会提供一个有用的模式生物膜引起的感染的治疗。

在假丝酵母细胞的生物膜,增加许多基因被发现,如基因的表达参与蛋白质合成、药物运输、坚持矩阵,和初级代谢(109年]。基因编码膜蛋白如Hwp1、Als1 Als3, Sun41扮演关键角色在生物膜的形成92年]。

尽管结构白念珠菌可以破坏生物膜等物理手段机械去除表面刷牙齿和超声(或手术)治疗植入物(113年),的间隙白念珠菌主要是依赖药物可以防止生物膜或废除成熟生物膜的形成。

生物膜的形成假丝酵母种虫害和其他真菌可以被复制在96 -微量滴定板(36)以及在动物模式(15],它为我们提供有用的工具来筛选潜在抗真菌。来自肉桂、肉桂油展品抗真菌活性c . orthopsilosis和c . parapsilosis通过抑制生物膜的形成以及浮游同行的发展(114年虽然确切的机制尚不清楚。的一个主要成分桂皮醛(石油)也可以抑制临床分离株的生物膜的形成白念珠菌(115年),而且它可以抑制的增长黄曲霉和米曲霉这是食物变质的罪魁祸首(116年]。小檗碱,从药用植物等生物碱黄连和黄连碱黄花,还具有抗真菌的活动白念珠菌生物膜,单独和协同咪康唑(117年]。Licochalcone-A还演示了在体外和在活的有机体内抗真菌活性对白念珠菌生物膜(103年]。红紫素还演示了对生物膜形成和预制的抗真菌活性白念珠菌它的抑制能力,除了形态过渡(104年]。

厚朴酚与和厚朴酚除了抑制yeast-to-hypha过渡,也通过抑制粘附抑制生物膜的形成和发展白念珠菌由XTT试验证明和共焦激光扫描显微镜。这两个化合物可以减少真菌负担和延长的寿命秀丽隐杆线虫在线虫感染模型(102年]。更重要的是,化合物的浓度使用展览没有不利影响哺乳动物HSC-T6细胞和线虫(102年]。姜黄素可以抑制生物膜的形成白念珠菌(118年]。百里酚(5-methyl-2 -(1 -甲基乙基)苯酚),一个主要的草精油的百里香(胸腺寻常的l,Lamiaceae) which could be applied for treating multiple symptoms including bronchitis, whooping cough, and catarrh of the upper respiratory tract [119年,120年),展品抗真菌活性与fluconazole-sensitive fluconazole-resistant隔离白念珠菌(121年]。最近的研究发现,百里酚可以抑制生物膜的形成和发展,而且这种化合物可以提高主机抗菌反应白念珠菌和增加的寿命秀丽隐杆线虫在真菌感染(115年,122年]。此外,百里酚显示协同与氟康唑对生物膜(115年,123年]。黄芩黄素和aucubinPlantago主要(大车前草),多年生草本植物用于伤口愈合,镇痛,抗炎,抗氧化剂,和感染,可以抑制生物膜的形成,降低细胞表面疏水性的白念珠菌(124年]。丁香酚,精油的主要成分气味清香植物(丁香),具有抑制生物膜的形成能力和预成型的生物膜,比销售更有效抗真菌药物氟康唑。这种化合物也可能产生协同效应与氟康唑(115年,123年),更重要的是,这种化合物构效关系的分析(125年]。另一个phenylpropanoid从丁香,丁香酚,也对fluconazole-resistant展品抗真菌作用假丝酵母隔离和协同效应与氟康唑(126年]。Antibiofilm薄荷薄荷醇的活动,无论是单独或结合氟康唑,也确定了(123年,127年]。所以与香叶醇(3,7-dimethylocta -反式2,6-dien-1-ol) [115年),一个非循环单萜醇可分离出许多草药等天竺葵属植物graveolens(牛儿苗科),肉豆蔻,和姜128年,129年]。另一个化合物天竺葵属植物graveolens,芳樟醇,展品的浮游生物膜细胞抗真菌效果c . tropicalis(129年]。香芹酚也可以使假丝酵母生物膜,以及浮游细胞,氟康唑(130年]。地衣酸(2 6-diacetyl-7 9-dihydroxy-8 9 b-dimethyl-1 3 (2 h, 9 bh) -dibenzo-furandione),主要活性成分与药用地衣等Cladonia和松萝(131年),可以抑制的形成假丝酵母生物膜和其他毒性特征(132年,133年]。小檗碱,从黄柏小檗属植物aquifolium,黄连碱黄花,有抗真菌对fluconazole-resistant活动假丝酵母种虫害在浮游生物膜的形式134年]。大黄素的根状茎感冒palmatum可以抑制生物膜的形成和菌丝的发展白念珠菌(135年]。

5.3。其他因素

小鼠的毒性所致白念珠菌突变体缺乏异柠檬酸裂解酶1 (ICL1,乙醛酸循环的主要组件)明显小于宽类型等价物,这表明乙醛酸循环的参与在念珠菌病的发病机制136年]。ICL1以及苹果酸合成酶,独特的酶在哺乳动物细胞没有被观察到;因此它可能抑制毒性呈现一个独特的目标白念珠菌为了解决这一真菌病原体。最近,苹果酸合成酶抑制剂抗真菌效果演示Paracoccidioides物种(137年),而芹黄素、活性黄酮化合物等中草药的百里香,可以抑制ICL1的酶活性白念珠菌(138年,139年]。Rosmarinic酸、罗勒等草本植物的生物活性多酚(罗勒属basilicum)、牛至(牛至属植物)、鼠尾草(鼠尾草officinalis),和梅丽莎officinalis也被确认为ICL1的抑制剂白念珠菌(138年,140年]。安萨里等人所做的最新研究表明,酶活性和ICL1和苹果酸合成酶的mRNA表达白念珠菌可以抑制monoterpenoid perillyl酒精、食用和药用植物的活性化合物白苏子l . b . d .千斤顶。(唇形科),已被用于治疗感冒、食物过敏,和抑郁141年,142年]。考虑到缺乏ICL1人类,同时概要文件在人类,事实上,在癌症患者进行二期试验,perillyl酒精可能作为抗真菌治疗的一个有趣的候选人白念珠菌(143年,144年]。

类似于铜绿假单胞菌,真菌细胞之间的沟通往往是与毒力相关(145年]。群体感应是指分子分泌的白念珠菌细胞在细胞密度可能影响细胞的行为。生物膜的形成、菌丝的生长和毒力的因素白念珠菌也可以由群体感应(146年]。最著名的群体感应分子白念珠菌金合欢醇,自动调整的倍半萜烯醇可以防止丝状形成(通过抑制Ras1-cAMP-PKA信号通路(147年]),减少生物膜(如果添加附件之前或之后形成的但不是在最初阶段生物膜增长(148年]),并阻止其他毒性因素(149年]。这样的策略,目标群体感应分子可能导致抗真菌治疗(146年]。事实上,饮食类黄酮素槲皮素与食用和药用地衣松萝longissimi可以使敏感fluconazole-resistant隔离NBC099氟康唑和这种敏化可以quercetin-induced金合欢醇的生产(146年]。

另一个群体感应分子产生的白念珠菌酪醇,也可以影响的发展假丝酵母生物膜(150年]。这芳香醇诱导菌丝的形态从酵母。在高浓度(超过200毫米),酪醇可能导致减少生物膜形成的假丝酵母物种的变形链球菌(151年]。

胞外水解酶产生的白念珠菌被认为是毒性因素负责渗透和破坏宿主细胞这致病性真菌引起的152年]。这些酶包括天冬氨酸的分泌蛋白酶、脂酶和溶血素(34]。槲皮素可以抑制蛋白酶的活动、酯酶、磷脂酶和溶血素fluconazole-resistant白念珠菌应变NBC099 [146年]。此外,这种化合物可以协同氟康唑对生物膜在活的有机体内和在体外(153年]。

6。化合物没有识别机制

Anofinic酸和fomannoxin酸隔绝龙胆Algida显示弱抗真菌的活动白念珠菌,而甲基引入这些化合物的酯化可以提高反假丝酵母活动,但对减少活动枝孢属法测定,这是一种植物病原真菌(154年]。但是,没有进一步研究抗真菌机制自发现以来一直执行。Anofinic酸也可以独立于另一个中医,秦艽,已被用于治疗便秘、疼痛、黄疸、风湿病(155年]。另一个dihydroflavone隔绝秦艽苦参黄素,还可以抑制的增长白念珠菌(155年]。Nyasol ((Z) - 1,3 -二(4-hydroxyphenyl) 1, 4-pentadiene),孤立的草本植物考察知母Bunge(百合科)被用于中药退热剂,抗炎,治疗糖尿病药和抗抑郁剂156年),展品抗真菌活性白念珠菌单独或协同的唑类(157年,158年]。这种化合物也有活动对其他真菌等病原体答:flavus,尖孢镰刀菌,腐霉属最后,和辣椒等等(158年,159年]。另一个从丁香化合物,异丁子香酚,也表现出抗真菌的活动白念珠菌,以及黑曲霉(125年]。α(松油醇(2)- 4-methyl-1-cyclohex-3-enyl propan-2-ol)青蒿,可以抑制一系列假丝酵母物种与义齿性口炎患者(160年]。倍半萜烯内酯隔绝旋覆racemosa显示良好的抗真菌活性假丝酵母人类物种,以及其他真菌等病原体答:flavus和地丝菌属candidum(161年]。

7所示。结论

总之,许多天然化合物从中医可以发挥他们的反假丝酵母活动通过不同的机制,为开发抗真菌治疗提供一个大水库。

联合疗法能够提高疗效和防止耐药性的出现和采取了很多方法来确定有效的组合,尤其是销售药物的协同效应(162年- - - - - -164年]。佐剂对抗生素的一个重要组成部分可能来自先前低估化学实体的一部分,最近已被称为黑暗的化学物质(DCM) [165年]。因为这些DCM显示很少或根本没有生物活性在以前的研究对人类的目标,它可能代表一个新颖的和有价值的曲目识别支安打,优化领导(165年]。基于机器学习的协同预测可能是一个有前途的方法来识别协同营销的影响抗真菌药物和天然产物分离从中国的传统医学162年]。考虑新的蛋白质或可能作为新兴的生物过程的目标,如组蛋白脱乙酰酶和离子体内平衡,从中药化合物可能会扮演越来越重要的和多样化的角色在发展中抗真菌治疗白念珠菌。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

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