抗菌天然产物黄连素是有效的房颤治疗

抽象

这项研究的目的是测试在房颤患者（AF）治疗的生物活性天然产物黄连素的功效。用黄连素和43年龄，性别，纽约心脏协会功能分类分值，并与胺碘酮进行回顾性分析处理，以检查转化率，平均转换时间，平均心脏率伴随心血管疾病匹配的患者，和超声心动图处理45阵发性房颤患者的数据参数。有对转化率或超声心动图参数黄连素和胺碘酮之间无统计学差异。小檗碱治疗示窦性心律（SR）比胺碘酮期间显著更长的平均时间转换和更高的心脏速率。超声心动图参数表明E / A比和左心房直径6-和12个月的治疗小檗碱后显著改善，但只有E / A比例显著在同一时间点胺碘酮治疗后好转。这是在房颤患者治疗黄连素和胺碘酮的具体疗效比较的第一份报告。我们发现，黄连素和胺碘酮是AF的转换和正常SR的维护同样有效。

1.简介

活性天然产品已经报道显示出抗氧化，抗菌，抗病毒，抗癌和抗炎活性[1]。黄连素，原本是用来作为治疗腹泻的药物抗菌[2]，是一种天然产物异喹啉类生物碱从中国药用植物中分离黄连[3]。黄连素的潜在抗心律失常的属性首先在50例室性心律失常黄博士等人在上海徐汇区中心医院进行了队列研究。在1985年[4]。黄的研究小组进一步公布了黄连素抗心律失常机制导致犬的模型在1992年[五]。后来刘医生和饶使用黄连素作为一种抗心律失常药物治疗28例室性早搏在1994年报道6]。这些早期的数据显示，该代理作为抗心律失常，只有轻微的胃肠道副作用，但没有比较其他抗心律失常药物的潜力。本研究的目的是在与胺碘酮比较，以测试在患有心房纤维性颤动（AF）处理小檗碱的功效，一个常见的处方和广泛使用的斯沃恩 - 威廉姆斯类III剂AF转换为窦性心律有效的（SR）[7，8]。

2.方法

这项研究是经上海徐汇中心医院（批准文号2013-12），与1964年赫尔辛基宣言的道德标准要延长黄连房颤的指示的伦理委员会，连续病人随机接受2013年1月之间，黄连素或胺碘酮治疗根据主治医师自行决定2014年3月。我们在这个病人数据库进行了回顾性队列研究，以黄连素和胺碘酮的疗效比较房颤的治疗。资格列入包含的6个月至2年病史症状的阵发性房颤（PAF）患者的心电图（ECG）诊断，呈现给急诊室有症状AF和3小时7天发病时间，他们20岁之间的中80岁，不得不要么黄连素或胺碘酮12个月的口服给药。患者被排除在分析之外，如果他们具有第二度房室传导阻滞心电图证据，病窦综合症，甲状腺功能障碍，严重的肺部疾病，严重的电解质紊乱，严重的肝脏疾病，肾功能不全，和中风或任何可逆原因的诊断AF。黄连素和胺碘酮治疗的患者的年龄，性别，纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级评分，并伴随心血管疾病（CVD）相匹配。

2.1。研究过程

患者选择的流程图在图中示出1。从225名患者数据库，96符合纳入标准和129被排除，因为noneligibility的。从与小檗碱治疗48名AF患者和胺碘酮处理48名匹配AF患者的数据都包括在内。后续在一年的45和小檗碱43已经完成，分别胺碘酮治疗的患者。三名患者在黄连组丢失，5例在胺碘酮组丢失。抗心律失常药物AF期间启动。没有电复律被应用于这些PAF患者。研究时间表在补充图所示1。The oral administration dose of berberine was minimal at 1.2 g/day (0.3 g qid) and maximal at 2.0 g/day (0.5 g qid), and the average dose is of 1.3 g/day for 1 year. Amiodarone was taken orally with an initial dose of 0.6 g/day (0.2 g tid) in the first week and then 0.4 g/day (0.2 g bid) in the second week followed by 0.2 g/day (0.2 g qd) in the third week and lasted for 11.5 months. Surface ECG was performed for each patient every week in the first month followed by once a month in the rest of the year. Echocardiography and blood test were conducted and adverse events were recorded at the follow-up time points of 1, 3, 6, and 12 months.

2.2。结果评价

主要的结果是在1,3，6和12个月小檗碱或胺碘酮抗心律失常治疗后SR的存在。次要结果包括从开始治疗到AF转化为成功的治疗后，SR和心脏率SR平均时间。第三结果由多普勒超声心动图参数E / A比值（后期心室充盈速度的早期比）中并在1，3,6和12个月随访时间点测量心房直径（LAD）。第四终点是不良事件。

2.3。统计分析

主要的结果时间 - 事件（转换为SR）通过Kaplan-Meier法黄连和胺碘酮组间比较。两组统计学显著差异是由数秩检验。要调整潜在的混杂，两组之间的差异进一步通过Cox比例风险模型进行分析。在模型分析，我们调整了年龄，性别，房颤持续时间，频率，历史和吸烟状况的影响。组之间的其它端点通过用因变量作为协变量的基线值ANCOVA分析比较。

3.结果

88名患者的基线特征其次为一年，包括年龄，性别，PAF病史，吸烟状况，生化测量，NYHA心功能分级，合并症和伴随治疗总结在表1;有黄连素和胺碘酮组间无显著差异。

3.1。比例SR

患者转化为SR以1，3,6和12个月时间点的数目被总结在表2，而转化百分比到SR通过卡普兰 - 迈耶曲线绘制在图2。朝向在12个月SR小檗碱治疗组的比例较大的一个趋势指出;然而，当与胺碘酮所区划，这在调整了年龄，性别，房颤持续时间，频率，历史的影响后，当由Cox比例风险模型分析，吸烟状况无统计学显著 ， 。有SR的两组比例高1个月，但明显磨损随着时间的推移与胺碘酮治疗组在1个月和12个月的时间点之间的轻微统计学差异 。

3.2。时间转换和心率

患者在黄连素或胺碘酮口服治疗的第一天进行了密切监测。The average time to achieve SR in the patients given berberine was significantly longer than that in amiodarone group (356 ± 135 versus 211 ± 126 min,p<0.01）。以1个月的随访中小檗碱组测量SR期间的平均心脏率显著高于在胺碘酮组（83.5±11.6对69.3±12.5 /分钟，p<0.01）。

3.3。超声心动图参数

的超声心动图参数E / A比和LAD测量总结在表3。在无统计学差异分析超声心动图参数E / A比和治疗和1，3，6之前黄连和胺碘酮组和治疗后12个月之间检测到LAD。尽管如此，ANCOVA分析并揭示了时间显著的影响， ，p<0.001。在黄连素组，事后对比发现，E / A的6-（值p<0.05）和12个月的时间点（p<0.01）比治疗前观察到的措施显著改善。结果相似的LAD措施（p<0.05在两个6-和12个月的时间点）。在胺碘酮组，只有E / A比例6和12个月后提高（p<0.05）处理。LAD无统计学胺碘酮治疗后的任何后续的时间点发生变化。

3.4。不良事件

五从最初的48胺碘酮治疗的病人PAF没有完成1年的治疗，其中2例dysthyroidism。在43例患者中胺碘酮组5中观察到轻微的副作用：2过性窦性心动过缓，2出现恶心，1例头晕。减少剂量或几天撤出服药后，这些反应消失。同时，有记录的45例谁完成了12个月的黄连素无严重不良事件。但是，从黄连组3个例，其可能的不良事件没有记录在研究过程中丢失了。只有病人谁是兼容的数据采集这项研究。

4。讨论

这项回顾性研究提供了患者PAF黄连素的抗心律失常作用一定支撑。虽然SR比例的主要成果并未出现群体之间的显着差异，我们的数据似乎证实了至少等价与临床研究[可获得的最有效的抗心律失常药物7-9]和改进两者E / A比和LAD小檗碱处理后的超声心动图参数，但只有E /在胺碘酮组改进的比率。

胺碘酮不仅是中国房颤患者最常用的抗心律失常药物[10]，同时也是最经常被规定在发达国家，占欧洲处方的34.5％和32.8％，在北美[8]。尽管如此，胺碘酮的长期高剂量施用与心脏和非心脏不利影响，包括窦性心动过缓相关联，血压下降，肺毒性，肝毒性，视神经病变，皮肤变色，和甲状腺功能不全[11]。我们观察到胺碘酮的副作用，如在本研究中轻微恶心，头晕，一过性窦性心动过缓，和dysthyroidism。因此，寻找替代抗心律失常药物具有相似或更好的功效，但副作用少是非常理想的。

黄连素已报告是有效的大肠杆菌diarrhea with a low dosage of 0.4 g/day but has no efficacy for霍乱弧菌even with a high dosage of 1.2 g/day [2]。Our data demonstrated that berberine with a minimal oral administration dose of 1.2 g/day had a nonsignificant trend toward higher proportion of SR during the one-year follow-up when compared with amiodarone (Figure2）。However, berberine needed a significantly longer time to reach SR (356 ± 135 versus 211 ± 126 min,p<0.01）和较高的心脏速率在SR（83.5±11.6对69.3±12.5 /分钟，p<0.01）在成功治疗后相比，胺碘酮。这些现象意味着，黄连素是在节奏的控制有效，但可能不会导致自动对焦过程中的任何速率控制，通过在SR平均心脏率判断。的小檗碱的缓慢作用的可能的解释是，它的抗心律失常的机制是通过在钾电流的减小以依赖浓度的方式，它需要较长的时间[五]。

虽然黄连和胺碘酮在维护SR的在统计学上同样有效1，3，6和12个月的治疗后，反向心房重构的证据是仅适用于具有还原在LAD大小在6个月表明小檗碱统计学显著（p<0.05）和12个月（p<0.01）支撑在这个队列中的AF负担的有效的抗心律失常作用和真实地还原。此外，还有12个月的黄连素治疗过程中没有记录到严重不良事件。This result was consistent with another clinical trial with a higher berberine daily dose of 1.5 g for 16 weeks, in which minor adverse events such as anorexia, upset stomach, diarrhea, and constipation were recorded, but no serious adverse events such as heart failure, bone fractures, and liver toxicity were observed [12]。然而，我们回顾设置限制变量的选择记录进行分析。三名丢失患者黄连组可能有不良反应，但没有记录。包括病人谁完成了1年的黄连素是不太可能有严重的不良影响。

综上所述，由于没有以前的临床研究特别比较了黄连素和胺碘酮房颤的治疗功效我们的结果是新的。我们发现，黄连素和胺碘酮是在维护SR同样有效。黄连素的健康有益效果得到证实和黄连素的临床应用是有希望的。用黄连素不良反应的知识是有限的;然而，监控黄连的安全性在高剂量范围内是很重要的。因此，需要进一步的前瞻性研究，以评估在当代AF人口黄连素的长期疗效和副作用的个人资料。

利益冲突

作者宣称，有兴趣就本文发表任何冲突。

作者的贡献

郑弘超和伏诛同等贡献这项研究。

致谢

这项工作是由卫生和计划生育的上海市政委员会在上海重点学科建设补助（ZK2015A30）的支持。作者想表达自己的感激之情Guopei Yu博士，他与统计分析的慷慨帮助。

补充材料

Supplementary Figure  1. Study procedure. A. Berberine was administrated orally at minimal dose of 1.2 g/day (0.3 g qid) and maximal dose of 2.0 g/day (0.5 g qid) with an average dose of 1.3 g/day for 1 year. B. Amiodarone was taken orally with an initial dose of 0.6 g/day (0.2 g tid) in the first week and then 0.4 g/day (0.2 g bid) in the second week and followed by 0.2 g/day (0.2 g qd) in the third week and for the rest of the year. Follow-up time points were 1, 3, 6, and 12 months after treatment.（补充材料）

参考

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