功能的肿瘤抑制基因p53和Rb肌动蛋白细胞骨架重塑

文摘

机械微环境,如细胞外基质刚度和应变,在癌症的发展过程中扮演了关键角色。细胞与mechanosensing生物分子的微环境,这是伴随着肌动蛋白细胞骨架结构的调制,随后和信号转导下游为生化信号。肿瘤抑制基因p53和视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)预防癌症进展。p53和Rb信号通路中断在许多类型的癌症。在这里,我们回顾最近发现这些肿瘤抑制的角色在mechanosensing生物分子和肌动蛋白细胞骨架的监管。我们进一步探讨p53功能障碍——和/或Rb-mediated mechanosignaling途径可能参与癌症恶化。这些途径可能提供良好的开发抗癌治疗的目标。

1。介绍

在癌症进展,细胞获得几个能力,包括持续不受监管的扩散,抵抗细胞死亡,侵袭性,epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [1- - - - - -3]。重构与癌症相关的肌动蛋白细胞骨架也进展(4,5]。肌动蛋白是真核细胞中含量最丰富的蛋白质之一。球状肌动蛋白(G-actin)单体聚合成肌动蛋白细丝(f -肌动蛋白),然后解聚,稳态平衡。肌动蛋白聚合是由肌动蛋白成核剂,包括甲酸精,actin-related蛋白质2/3 (Arp2/3)复杂,尖塔(6- - - - - -8]。这些肌动蛋白的活化成核剂是由ρgtpase,包括ρ,Rac, Cdc42,通常诱导应力纤维的形成,板状伪足,丝状伪足,分别9]。肌动蛋白解聚作用增强了gelsolin actin-depolymerizing因素(ADF) / cofilin,而自发的解聚作用是缓慢的10]。Gelsolin是由钙离子激活但抑制磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate。激活ADF / cofilin受其磷酸化。激酶,包括LIM激酶(LIMK),睾丸蛋白激酶(TESK)和integrin-linked激酶(亲属),诱导ADF的激活/ cofilin,而磷酸酶,弹弓和chronophin等,导致其失活11- - - - - -13]。

癌细胞的入侵与几个actin-mediated结构的形成有关,包括板状伪足,丝状伪足,podosomes, invadopodia [14,15]。Podosomes invadopodia降解细胞外基质(ECM),这样有利于入侵其他组织。板状伪足突起和丝状伪足可能促进癌症细胞通过一代的牵引力量入侵所需mesenchymal-mode迁移。气泡也形成了在肿瘤细胞的迁移和促进他们的入侵16,17]。气泡的形成开始时中断的肌动蛋白皮质和由细胞内细胞质中产生的压力。与肌动蛋白的重组的皮层,气泡被收回的肌动球蛋白收缩,产生牵引细胞前进的力量。而膜起泡通常与凋亡细胞死亡(18),侵略性癌细胞似乎形式和独立使用气泡入侵的细胞死亡16,17]。除了入侵,侵略性癌细胞不敏感的抗肿瘤药物引起的细胞凋亡也可能受到肌动蛋白细胞骨架结构的影响。应力纤维、板状伪足和丝状伪足被认为是促进肿瘤细胞的生存。

肌动球蛋白收缩对传感细胞周围的机械环境至关重要(19]。cell-ECM网站的附着力、粘着斑的形成复合物,包括整合蛋白、粘着斑激酶(FAK) p130 Crk-associated衬底(p130Cas;也称为Bcar1)和桩蛋白,促进肌动蛋白聚合和激活肌凝蛋白20.- - - - - -24]。激活肌动球蛋白产生收缩力诱发在几个焦点粘连蛋白构象变化提高下游信号(25]。此外,α连环蛋白已被确定为一个mechanosensing蛋白质adherens结(AJ)复合物和信息连接(26]。钙粘蛋白的亲同种抗原的交互ectodomains诱发AJ复合物的组装和当地的肌动蛋白聚合。而肌动蛋白细丝钙粘蛋白通过链接β连环蛋白和α连环蛋白,actomyosin-generated力传送到这个链接导致构象的变化α连环蛋白,促进其绑定vinculin (27]。这导致招聘的各种蛋白质,包括zyxin Arp2/3,五角和进一步提高肌动蛋白聚合(26,28]。蛋白的表达和活性焦粘连和AJ复合物通常改变在癌症的发展。

肌动蛋白动力学影响细胞行为不仅通过调节细胞骨架组织还通过控制基因的表达。例如,在骨骼肌分化、拆卸的肌动蛋白丝需要诱导的基因表达阳性血清反应因子(SRF) [29日- - - - - -32]。G-actin结合巨核细胞的急性白血病(MAL;也称为MKL1 / MRTF-A) SRF的辅因子,从细胞核和隔绝,因此,导致平衡肌动蛋白聚合与解聚作用改变扰乱分化(33]。

癌症恶化与基因突变的积累和癌症通常是被认为是一种基因疾病。TP53编码p53转录因子,是人类癌症的变异在50%以上(34]。这种蛋白质发挥其生物活性,如细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡或衰老,通过移植各种目标基因的表达(35- - - - - -37]。压力,如DNA损伤,诱发p53的稳定和激活影响其转录后的修改,如磷酸化和乙酰化作用[38,39]。p53的表达水平在低应力条件下较低。然而,它仍然会导致细胞内稳态分化和细胞周期进展。

在视网膜母细胞瘤的种系突变(Rb)在视网膜母细胞瘤基因经常发生,这是最常见的癌症在儿童早期发展中视网膜(40]。Rb的体细胞突变也观察到在一些癌症,包括小细胞肺癌,膀胱癌41]。此外,失活的Rb hyperphosphorylation通过本构激活其激酶参与肿瘤的起始和进展40,42,43]。磷酸化的Rb细胞周期激酶复合物,也就是说,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6-cyclin D和Cdk-2-cyclin E,释放E2F转录镇压,导致细胞周期进程。的活动由CDK-inhibitor Cdk-2-cyclin E是抑制,p53的转录目标(图1)[44]。Rb发挥了至关重要的作用在几个组织的发展,包括肌肉和骨骼,通过调节其他转录因子如MyoD和RUNX2 [43]。

虽然各种分子构成肌动蛋白细胞骨架,焦粘连,并能参与遥感机械周围微环境细胞,对p53和Rb mechanosensing的贡献。在这篇综述中,我们总结的角色p53和Rb监管的肌动蛋白细胞骨架和mechanosensing蛋白质,它提供了洞察癌症恶化的机制。

2。p53调节整合素的表达和激活

整合蛋白,形成组成的α和β子单元,形成一个ECM和肌动蛋白细胞骨架之间的联系,及其下游信号分子驾驶肌动蛋白聚合(45- - - - - -47]。在人类中,18种α子单元和8种β子单元已确定,他们组装成24类型的整合蛋白结合的具体配体,包括纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白(48]。绑定的配体的细胞外领域整合素诱发的招聘焦点粘连蛋白,包括FAK、p130Cas,桩蛋白,在胞质端,导致ρgtpase的激活和刺激肌动蛋白聚合20.- - - - - -24]。整合蛋白与肌动蛋白丝的胞质域通过几个适配器蛋白质。肌动球蛋白收缩可能调节整合素的亲和力的配体通过改变整合蛋白的构象。

信号转导在肿瘤细胞浸润和转移中起着基础性作用。几个整合蛋白的表达水平,包括α5β1,α6β4,α4β1,αvβ3,αvβ5,αvβ6,α2β1,在癌细胞与他们的侵略性46,49,50]。它已经表明p53调节整合蛋白的表达α5,β1,β3,β4(图2)[51- - - - - -56]。Janouskova等人表明Nutlin-3a, MDM2拮抗剂作为p53活化剂,减少整合素的表达α5在神经胶质瘤和结直肠癌细胞(51,52]。好等人报道,整合素的表达β4是减少了p53的异位表达或野生型p53-expressing细胞DNA损伤(56]。相反,transactivating p63 (TAp63)的异位表达或transactivating p73 (TAp73) p53两名家庭成员,增加了启动子的活性ITGB4,编码整合素β4所示。重要的是,损耗p53增强TAp63——或者TAp73-dependent激活的ITGB4启动子。不仅DNA损伤引发的基因毒性药物或致癌基因的激活也其他形式的压力,如染色体畸变、缺氧,端粒缩短,与癌症恶化[36]。镇压整合素α5和β4由p53表达激活以应对这些压力可能会阻止癌症的发展刺激了这些压力。

Vaillant等人报道,用乳腺肿瘤来源于p53-deficient老鼠缺乏一个等位基因(p53^{+ /−}),损失上调p53功能促进癌细胞的入侵的整合素β3表达在细胞表面(54]。我们还报道,p53的损耗增加了整合素的表达β3、编码ITGB3,在一个转录因子NF -κB-dependent方式。这导致整合素的增加αvβ3表达在细胞表面,促进板状伪足的形成。板状伪足的形成由整合素介导的αvβ3有助于本构激活另一个转录因子,STAT3的过程中发挥着不可或缺的作用在肿瘤细胞入侵(55]。相反,,等人表明pifithrin -αp53抑制剂,增加整合素的表达β1在内皮细胞的表达ID1(编码DNA抑制剂绑定(ID) 1,属于一个家庭的基本helix-loop-helix转录因子缺乏DNA结合域和在血管生成中起着至关重要的作用)是耗尽(53]。Pifithrin -α同时也增强了f -肌动蛋白的形成外围边缘,促进形成管状。ID1表达式是调节血管生成在肿瘤血管。这些结果表明,整合蛋白的低表达水平的p - 53依赖的维护β1,β3有助于减弱癌细胞的入侵和血管生成,从而防止癌症恶化。

3所示。调节焦点Adhesion-Rho p53的信号通路

FAK包含三个不同的领域:四点一,ezrin, radixin, moesin(丰贸)域;激酶结构域;和粘着斑定位(脂肪)域(21]。残留在丰贸领域负责FAK的自动阻尼分子内的相互作用。外部力量被认为引起脂肪的构象变化域破坏这些分子内的相互作用。然而,由于FAK不直接绑定到肌动蛋白丝,目前尚不清楚FAK活动细胞确实是由力如肌动球蛋白收缩。

的磷酸化也方便了p130Cas外部力量(57]。Src磷酸化的底物领域p130Cas (CasSD),它的特点是15 YXXP图案。磷酸化CasSD提供结合位点Crk-DOCK180复杂,鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF) Rac。CasSD外力引起构象的改变,促进p130Cas的磷酸化。像FAK, p130Cas不直接绑定到肌动蛋白丝(25]。最近,我们发现tensin 1介导p130Cas与肌动蛋白丝之间的相互作用[58]。不过,鉴于tensin 1的表达水平普遍低转移性癌症(59,60),它可能不是负责p130Cas和FAK磷酸化增强的侵略性癌细胞。

桩蛋白,一个适配器蛋白质在焦粘连,是参与mechanical-cue-dependentρgtpase[监管22]。尽管潜在的机制尚不清楚,桩蛋白c端LIM域的可能参与的反应桩蛋白对机械输入(61年]。桩蛋白可能促进癌细胞的入侵;然而,它的表达和磷酸化水平之间的差异很大程度上癌症细胞类型(62年]。

有人建议,p53调节这些蛋白质mechanoresponsive焦粘连(图2)。p53的异位表达抑制启动子的活性FAK直接(63年]或诱导表达的x染色体外胚层发育不良受体(XEDAR)的一员,肿瘤坏死因子受体(TNFR)总科64年]。最近,我们报道,致癌诱发性转换导致的乳沟β肌动蛋白和伴随的抑制p130Cas磷酸化p53-dependent的方式(65年]。我们进一步表明致癌诱发性破坏线粒体的完整性和p53-mediated激活线粒体蛋白酶的高温要求A2 (HtrA2;也称为Omi)参与的乳沟β在Ras-transformed细胞肌动蛋白。p130Cas-Rac1轴是促进细胞入侵诱导板状伪足的形成(66年]。有趣的是,p53的细胞质本地化是增加了Ras转换,导致线粒体增殖蛋白激酶p38的易位。p38易位到线粒体,然后提高激活HtrA2 / Omi [67年]。而细胞质p53是已知通过中心体复制的抑制肿瘤抑制功能,诱导细胞死亡,抑制自噬的68年),我们的结果显示一个新颖的机制细胞质p53的肿瘤抑制功能。

Src的既定的活动形式和致癌Ras诱导细胞转化和入侵。Mukhopadhyay等人报道,p53的损失函数提高Src-driven细胞入侵通过促进actin-rich结构的形成,如podosomes和invadopodia [14,69年- - - - - -71年]。他们表明,caldesmon的水平,一个肌动蛋白结合蛋白可以抑制podosome和invadopodia形成(72年),是减少抑制p53 [70年]。此外,有可能通过抑制细胞p53减少Src-driven入侵p130Cas-mediated podosome和invadopodia活动。如上所述,减少损伤p130Cas磷酸化的肌动蛋白丝后诱发性转换由p53可拆卸的压制,而Src的活动,p130Cas激酶,没有受到影响。的确,击倒p53减少p130Cas Src-transformed细胞磷酸化(个人沟通)。

p53调节ρgtpase(图的活动2)[73年- - - - - -75年]。p53的oncogenic-Ras-induced激活介导p190ρGTPase-activating蛋白质(RhoGAP) [76年]。缺乏p53表达增加RhoA活动和促进气泡的形成通过Rho-associated蛋白激酶的激活(岩石)[77年]。虽然RhoA通常促进应力纤维的形成(9],RhoA可以增加cell-exerted收缩力量甚至Ras-transformed细胞中应力纤维的形成在很大程度上减少(76年]。生成cell-exerted收缩力量入侵中起着关键作用和内渗/癌症细胞组织和血管外渗。

p53调节多个基因编码的表达效应RhoA / RhoC和Cdc42蛋白。例如,损耗p53的表达增加ROCK1/2和MRCKα,编码肌强直性营养不良kinase-related Cdc42-binding激酶α(MRCKα)。p53的异位表达反过来增加了这些基因的表达(78年]。不仅RhoA信号而且Rac, p53 Cdc42信号的影响。p53的损耗增加磷酸肌醇3-kinase——(pi3激酶)介导的Rac活动(79年]。相反,p53的异位表达减少Cdc42活动和伴随的丝状伪足的形成(80年]。

f -肌动蛋白的形成是消极和积极由p53在应对DNA损伤。克罗夫特等人报道,治疗与抗肿瘤药物阿霉素减少的活动cofilin通过增加RhoC的表达和LIM激酶2 (LIMK2) p53-dependent的方式81年]。而阿霉素治疗促进应力纤维的形成,损耗RhoC或LIMK2废除doxorubicin-induced应力纤维的形成。相反,其他抗肿瘤药物,包括喜树碱和依托泊苷,减弱应力纤维的形成通过RhoE[的p - 53依赖的表达82年]。损耗RhoE防止camptothecin-induced拆卸的应力纤维。

有人建议,为了应对DNA损伤,p53影响肌动蛋白细胞骨架重塑通过调节细胞骨架蛋白质ankyrin-1适配器,编码的ANK1。霍尔等人报道,etoposide-induced激活p53的表达增加ANK1(83年]。依托泊苷治疗促进actin-rich长突起的形成,尽管击倒ankyrin-1减弱这种反应。相比之下,应力纤维形成etoposide-treated细胞被耗尽ankyrin-1表达增强。cofilin ankyrin-1-mediated激活可能参与这些肌动蛋白重塑过程。此外,ankyrin-1有助于协会的皮质spectrin-actin网络连接血影蛋白和膜蛋白的质膜包括阴离子交换剂和CD44 (84年,85年]。血影蛋白起着至关重要的作用在维持等离子体膜的结构完整性和被认为是一个潜在的mechanosensing蛋白(86年]。因此,ankyrin-1可能不仅有助于肌动蛋白的p - 53依赖的监管改造还mechanosensing / mechanoprotection细胞。

4所示。调节钙粘着蛋白p53表达

完善,EMT促进细胞入侵和转移。重要的是要注意,EMT是与钙粘蛋白表达减少和增加N-cadherin表达,而这些医院是主要的组件信息粘附复合物。它们形成亲同种抗原的附着力债券。交互以来N-cadherin远远弱于钙的钙粘蛋白在EMT N-cadherin削弱信息粘连,促进癌细胞的散射和迁移。像焦粘连,能据报道涉及传感的力学微环境细胞(26,87年- - - - - -90年]。

钙粘蛋白的表达,细胞接受EMT编码背景,被蜗牛,抑制锌指E-box绑定同源框1/2 (ZEB1/2)和蛞蝓。这些蛋白质进而增加N-cadherin的表达,即编码CDH2(91年]。它已经表明p53防止EMT通过调节E -和N-cadherins的表达。西门子等人表明,激活p53表达抑制蜗牛诱导微rna的表达——(miR) 34 a / b / c (92年]。mir - 200和mir - 192的表达也是p53-dependent,和他们的表达是负相关的ZEB1/2表达式[93年,94年]。p53本身及其转录(MDM2和目标)调节蛞蝓的表达95年]。的异位表达p53诱导弹头的蛋白酶体降解,介导的E3连接酶MDM2。金等人的进一步研究表明,形成复杂的鼻涕虫和p53参与MDM2-mediated蛞蝓退化(96年]。

5。功能p53的突变体和下游通路调节细胞粘附分子

突变TP53经常导致功能(GOF)的蛋白质97年]。穆勒等人表明p53 GOF突变体增加Rab-coupling蛋白质——(RCP)驱动的整合蛋白的回收α5β1通过抑制TAp63-mediated转录[98年]。这将引起filopodia-like突起的形成,从而促进癌细胞的入侵。此外,p53 GOF突变体促进整合素的易位β1丝状伪足的建议通过增加早期生长反应蛋白1 - (EGR1)介导的肌球蛋白x (Myo10),一个非传统的肌凝蛋白(99年]。整合素的表达α5β1及其配体纤连蛋白也增加了p53 GOF突变体(One hundred.),导致悬浮细胞的生存。

最近,李等人表明p53 GOF突变体增加的转录ITGB4,编码整合素β4 (101年]。TAp63和TAp73也上调的表达ITGB4如前所述,(56]。相反,TAp63的转录活动和TAp73减少他们绑定p53突变体的一个子集(102年]。因此,需要额外的研究来揭示p53 GOF突变体之间的实际关系,p63和p73的规定ITGB4表达式,它将提供一个更好地了解癌症恶化的机制。

p53 GOF突变似乎有助于癌症恶化通过蜗牛EMT-promoting因素的表达,蛞蝓,扭103年,104年]。此外,p53 GOF突变体移植桩蛋白的表达ARHGDI编码αρGDP-dissociation抑制剂(Rho-GDIα),通常会使ρgtpase [105年]。然而,桩蛋白和Rho-GDIs转移的作用是有争议的,这可能反映了癌症的多样性。

6。Rb和下游通路调节细胞粘附分子

几个研究表明一个角色Rb的调节肌动蛋白细胞骨架和相关通路(图3)。恩格尔等人表明,使用Rb基因敲除细胞和Rb突变体的异位表达,Rb促进的表达ITGA10(编码整合素α10)规范Rb-E2F独立造骨细胞的途径(106年]。他们利用生物信息学分析表明,整合素的表达α10是在几个肿瘤与正常组织相比,表达下调。整合素α10与整合素二聚化β1亚基[107年]。虽然功能丧失和p53驱动整合素的功能β1-mediated癌细胞正如上面所讨论的进展(53,98年- - - - - -One hundred.],Rb可能预防癌症进展通过增加heterodimerization整合蛋白α10,β1,通过抑制heterodimerization整合蛋白α4、α5,β1。

有人建议,Rb功能损失导致同类upregulation表达式,这是细胞分裂(所需108年]。在视网膜母细胞瘤细胞突变Rb家族的基因,抑制小分子临床上- 0267诱导的积累多核细胞,与皮质f -肌动蛋白减少,有丝分裂纺锤体的组织变更,declustering中心体。亲属移植肌动蛋白聚合通过灭活cofilin和激活Rac和Cdc42 [109年]。此外,家族控制的复杂形成极光激酶/ chTOG / TACC3,这是至关重要的装配有丝分裂纺锤波(110年,111年]。microtubule-dependent部队和actin-dependent部队在细胞皮层导致中心体集群(112年]。这些发现表明,Rb的损失函数阻止有丝分裂缺陷,如逮捕和退出有丝分裂,通过upregulation ILK-mediated组装的肌动蛋白丝微管,这将确保细胞分裂。

我们最近报道,Rb的原因中断sarcomeric骨骼肌肌管的结构与甲酸精蛋白通过其互动mDia1 [113年],RhoA的效应[114年]。这个途径刺激炎性细胞因子TNFα。肿瘤坏死因子α增加了CDK4-dependent但是CDK2-independent Rb的磷酸化。磷酸化Rb随后把从细胞核细胞溶质,mDia1结合。肌节,由肌动蛋白高度有序阵列的薄丝和肌凝蛋白粗丝,提供了一个在肌肉细胞收缩单元和授予肌肉力量。我们的研究表明,通过抑制炎症妨碍了骨骼肌的内稳态mDia1-mediated Rb的肌动蛋白聚合。在晚期癌症患者中,cachexia-the失去体重与肌肉萎缩特征相关联的瓦解sarcomeres-is经常观察到。细胞质Rb可能导致癌症恶化通过促进肌肉萎缩。事实上,细胞质Rb中检测出萎缩的胫骨前肌,但不是正常的肌肉,癌症患者(113年]。

Rb也被卷入钙粘着蛋白表达的调节。Sosa-Garcia等人报道,在Rb-deficient成骨细胞,钙粘蛋白的表达和osteoblast-cadherin (OB-cadherin)表达下调(115年]。与此相关,能在这些细胞中断,这是由梅林的失活,ezrin成员,radixin, moesin (ERM)家族的蛋白质将肌动蛋白丝与AJ复合物(116年]。OB-cadherin(也称为cadherin-11),钙粘着蛋白异构体mesoderm-derived组织中表达的是参与癌症恶化正面和负面。在前列腺癌和脑癌,OB-cadherin增强肿瘤细胞之间的接触和骨骼组织的嗜血的交互,促进癌症的转移(117年- - - - - -122年]。相比之下,骨肉瘤形成提升OB-cadherin-mediated中断的信息交互。这些结果意味着失去Rb功能可能诱发癌症进展优先增长的组织。

7所示。结束语

在本文中,我们专注于发现中央的角色肿瘤抑制基因p53和Rb的调节肌动蛋白细胞骨架和mechanoresponsive分子。强烈的研究表明,这两种肿瘤抑制和机械环境周围的细胞对癌症发展产生重大影响。然而,对这些肿瘤抑制如何影响癌症恶化的机械依赖环境监管。

在转移癌细胞有各种不同的力学环境,导致细胞行为的改变(123年,124年]。肿瘤基质是由非癌变细胞,包括癌症相关的成纤维细胞(战乱国家),以及无细胞的组件,如ECM。ECM的过剩生产主要由战乱国家财政部实体肿瘤(125年,126年],促进癌细胞的生长[127年,128年]。此外,随着肿瘤的生长,癌细胞受到高压压缩引起的组织和/或增加间隙压力(129年]。类似于ECM加劲,这种高压也促进肿瘤细胞的转移。内渗后,肿瘤细胞在血管血流,引起暴露于剪切力,促进肿瘤细胞与内皮细胞的相互作用,允许溢出(130年]。细胞生长和敏感对化疗和放疗的治疗也受到机械环境(131年]。此外,机械环境似乎是至关重要的维持癌症干细胞的特性,如自我更新和肿瘤形成能力。因此,机械环境影响癌症恶化在多个阶段。

我们提出了癌症恶病质的可能性与肌肉萎缩是由于Rb-mediated中断sarcomeric组织(113年]。目前没有有效的治疗肌肉萎缩,这很难提高患者的生活质量(QOL)先进的癌症。因为到负责肿瘤坏死因子α全身的磷酸化Rb和合成观察混乱,影响到的功能可以防止在先进的癌症恶病质,这将改善生命质量。p53是需要促进炎性细胞因子引起的肌肉萎缩,包括肿瘤坏死因子α(132年]。p53可能参与Rb-promoted肌肉萎缩。众所周知,p53和Rb通路协同调节细胞增殖、衰老;然而,p53和Rb肌动蛋白细胞骨架重构之间的关系是完全未知的。如上所述,我们已经表明,Rb似乎抑制mDia1-mediated肌动蛋白聚合干扰观察。然而,RhoA激活,促进mDia1-induced肌动蛋白聚合(114年p53(阻碍),77年]。这些观察结果支持了这样的观点,即p53协同增强Rb-promoted肌肉萎缩。除了到抑制,发展目标的途径的药物p53-mediated RhoA失活可能使癌症恶病质的抑制。

尽管越来越多的证据表明,机械环境显著影响癌细胞的侵略性,目前尚不清楚机械环境如何调节p53和Rb的活动。负责机械转导机制的进一步研究cue-dependent监管这些肿瘤抑制援助发展明确治疗癌症和治疗可以提高晚期癌症患者的生命质量。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢Drs。Steven j .狼和圭荒木讨论。这项工作是支持的Naito基础。

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