肺癌的刺猬信号网络:肿瘤恶化的机制和角色,对癌症治疗的影响

文摘

肺癌是全球癌症死亡的最常见原因,分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。几个基因突变导致异常的细胞增殖已确定在肺腺癌、非小细胞肺癌的一部分。各种抗癌药物目标这些突变分子已经开发了非小细胞肺癌的治疗。然而,尽管分子靶向药物最初是对病人有效,5年生存率仍然很低,因为肿瘤复发。因此,应该制订更有效的药物治疗肺癌。刺猬(HH)信号通路器官发育和干细胞有助于维护和异常激活的信号通路中观察到各种癌症包括肺癌。在肺癌,HH信号通路移植癌细胞扩散和维护癌症干细胞和癌症相关的成纤维细胞(保护)。此外,战乱国家之间的身体接触和非小细胞肺癌细胞诱发HH信号通路激活在提高转移性非小细胞肺癌细胞的潜力。因此,HH信号通路抑制剂对肺癌治疗可能是一个有用的选项。

1。介绍

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。1]。肺癌分为两大类型:小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)(图1)。SCLC中层气道时,是一个非常积极,高度转移和致命的癌症类型,包括所有肺癌的15%。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型,包括所有肺癌的85%。非小细胞肺癌包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌(LSCC)和肺大细胞癌。腺癌发病率出现在远端气道及其与吸烟。LSCC出现在近端气道和更积极和强烈比腺癌与吸烟有关。大细胞癌出现在远端气道和癌症细胞质量比其他两种类型的非小细胞肺癌。大细胞癌也是一个侵略性的肿瘤(2]。尽管我们目前的理解肺癌,精确的肺部肿瘤发生的分子机制仍未完全确定。

几个信号通路在肺癌细胞异常活化。组件中的关键致癌突变,所谓的司机突变,这些信号通路在肺腺癌已确定。这些包括表皮生长因子受体(表皮生长因子受体),克里斯汀•鼠肉瘤病毒致癌基因GTPase同系物(喀斯特)成员,迅速加速纤维肉瘤(RAF)家庭,b - RAF(BRAF),并融合致癌基因棘皮动物microtubule-associated蛋白质像4-anaplastic淋巴瘤受体酪氨酸激酶(针对有eml4 - alk)(3,4]。此外,基因扩增禽流感erythroblastic白血病病毒致癌基因同族体2(ERBB2),见过,ROS1调节,1(NRG1),神经营养酪氨酸激酶受体1(NTRK1),受潮湿腐烂也被发现在肺腺癌5- - - - - -8]。在LSCC discoidin domain-containing受体2(DDR2)纤维母细胞生长因子受体1(FGFR1),FGFR2,FGFR3和基因的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)途径似乎更常见的突变(9]。这些基因突变和基因扩增诱导激活的信号通路与细胞增殖有关,比如Ras-extracellular signal-regulated激酶(ERK)信号通路和换能器和转录激活3 (STAT3)的途径。非小细胞肺癌窝藏表皮生长因子受体突变或碱性基因重组已经成功目标与酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) [10,11]。然而,这些TKIs尚未证明改善因肿瘤复发患者的总生存期(12]。此外,没有有效的药物SCLC LSCC,大细胞癌。因此,肺癌的5年生存率仅为16%(目前1]。

大量的地貌成因的信号通路调节发育过程和器官内稳态肺肿瘤发生中扮演关键的角色。癌症干细胞的研究(二者)支持的想法肿瘤港标志基因表达的早期发展曲目(13]。最近,非凡的发现早期临床试验的刺猬(HH)信号通路的抑制剂有新的希望,在肿瘤发展信号中断可以治疗的好处14,15]。HH通路抑制剂阻止癌细胞的内在信号和外部信号减少肿瘤的生长基质细胞(16]。这两种方法利用不同途径的致癌功能。HH信号通路被激活的小细胞肺癌和非小细胞肺癌,HH通路抑制剂有望成为治疗肺癌的一个有用的工具。

在这次审查中,我们讨论的角色HH信号通路在肿瘤发展的小细胞肺癌和非小细胞肺癌和组件HH代表可行的肺癌治疗目标的信号通路。

2。HH的信号通路

HH信号通路调节各种器官的形态发生在胚胎发生(17]。HH信号通路也调节干细胞的更新和器官内稳态的成人(18]。HH途径的分子机制是复杂的,和几个综合评论发表描述的详细机制(19- - - - - -21]。在规范化HH信号通路,三个HH配体已确定:声波刺猬(嘘),印度刺猬(本次),和沙漠刺猬(DHH)。每个HH配体具有明显的时空表达模式和激活HH信号通过绑定修补(PTCH),一个12-pass transmembrane-spanning受体。在缺乏HH配体,PTCH本地化初级纤毛和既定的抑制波动性(SMO)的活动,一个7-pass transmembrane-spanning蛋白质,这是一个G-protein-coupled受体超家族的成员(22)(图2)。除了PTCH之外,额外的HH配体结合细胞表面的蛋白质,如辅助与/由致癌基因表达下调(CDO)的兄弟CDO(中行)和growth-arrest-specific 1 (GAS1),已确定,这些函数作为HH配体分子coreceptors促进HH信号接收(23,24]。绑定后的三个HH PTCH配体,SMO积累的初级纤毛和促进GLI转录的激活催化剂及其易位到核激活HH目标基因的表达,包括GLI1和PTCH基因(图2)[25,26]。抑制的融合(SUFU)是一个关键的负调节的HH信号通路27]。在缺乏HH配体,SUFU抑制HH信号GLI封存的蛋白质在细胞质中,通过促进激活的形成抑制因子(GLI3R)。核函数在染色质SUFU也被提出。

在脊椎动物中,GLI家庭包括三个蛋白质,GLI1, GLI2,激活21]。所有GLI蛋白质包含一个激活域(GLI-A)在糖基;GLI2和激活也有一个氨基端阻遏域(GLI-R) [28]。在突变小鼠的研究表明GLI2 HH的主要激活信号通路(29日),而激活的主要抑制因子(30.,31日]。GLI1最有可能作为信号放大器的下游GLI2 [29日,32]。Gli2敲除小鼠(KO)出生时死亡,而Gli1KO小鼠显示正常发展,除非一份Gli2也有缺陷(33]。有趣的是,突变小鼠实验进一步表明,GLI2可以拯救GLI1蛋白质功能,而Gli1敲入到Gli2等位基因可以拯救Gli2零表型(34]。在绑定的HH配体受体PTCH,其次是SMO激活,SUFU-GLI2 SUFU-GLI3复合物分离和GLI2激活把进入细胞核,激活HH目标基因的表达,包括GLI1和PTCH [35]。之间的平衡的激活和压抑的形式GLI家族转录因子导致目标基因的表达(21]。

HH信号通路的重要角色在胚胎肺发展以及产后肺发展(36]。在胚胎肺发展,HH信号通路分子极大地改变表达方式和表达水平。嘘表达式模式从胚胎(E) 10到16.5是重要的分支和不断增长的支气管37]。E16.5之后,嘘表达式是局限于上皮细胞的一个子集(37]。PTCH表达模式在不断增长的支气管镜嘘的表达模式38]。PTCH也表达了在周围间质E11.5 [39]。Smo据报道中表达上皮和间质E12.5和E16.5 (pseudoglandular阶段)40]。GLI1 GLI2,间质中表达和激活在pseudoglandular阶段,和附近的水平减少出生41]。虽然嘘和PTCH表达水平降低出生时,他们仍在上皮细胞(38]。减少产后肺癌诱发的HH信号通路异常肺成熟。因此,HH信号通路也参与出生后肺成熟(42,43]。在健康的成人肺,HH信号维护成人肺静止和调节修复(44]。不过,目前仍不清楚HH信号如何促进静止一方面和肿瘤发生。

本构激活HH信号被观察到在许多癌症(如皮肤、肺、胃和结肠)(45),促进肿瘤细胞增殖、转移和CSC维护。多个HH信号通路激活在癌症机制。体细胞突变HH路径组件和生产过剩的HH配体引起异常的HH信号通路激活。体细胞突变的PTCH1和SMO被发现在基底细胞癌患者和成神经管细胞瘤(46- - - - - -49]。其他的突变基因编码HH路径组件已报告,包括SUFU成神经管细胞瘤(50),GLI1和激活在胰腺腺癌(51]。此外,GLI1放大观察胶质母细胞瘤(52]。HH配体在上消化道观察生产过剩,胰腺、结肠癌、转移性前列腺癌,以及SCLC,恶性胶质瘤,黑色素瘤(53- - - - - -58]。生产过剩的HH配体结构上激活HH通路在HH ligand-producing癌症细胞通过自分泌信号(53,54)和基质细胞如癌症相关的成纤维细胞(保护)周围HH ligand-producing癌症细胞通过旁分泌信号(16,59)(图3)。此外,经典之中HH信号被定义为ligand-dependent激活SMO但独立于GLI激活(60)或GLI激活SMO独立的。经典之中GLI激活途径包括转化生长因子β(TGF -β)[61年),表皮生长因子受体(62年],Ras-Erk [63年,64年],PI3K-Akt-mechanistic雷帕霉素靶(mTOR) [65年信号通路。

3所示。在SCLC HH信号通路

虽然基因的突变或放大HH通路尚未发现在小细胞肺癌中,许多SCLC的HH信号通路被激活情况下(66年]。沃特金斯等人发现HH途径激活后肺神经内分泌细胞发展(E16.5)和气道上皮细胞在急性呼吸道损伤的修复(53]。神经内分泌细胞被认为是候选人SCLC的起源。HH途径激活也观察到在SCLC组织的观察证实了分析SCLC细胞系。此外,SCLC使用裸体小鼠细胞异种移植模型证明了HH SHH-producing SCLC细胞通路被激活而不是周围non-SHH-producing癌细胞,表明HH途径激活是一个自分泌和/或在SCLC juxtacrine循环。分析使用SCLC模型老鼠还透露,HH途径激活启动和进展鼠标SCLC独立于肿瘤微环境。此外,抑制SMO的SCLC小鼠模型强烈抑制SCLC(的发生和发展67年]。此外,免疫组织化学分析显示upregulation HH路径组件在SCLC患者中,这表明HH信号通路也激活SCLC患者(68年]。

最近的一项研究报道一种新型HH通路之间的串扰和蛙皮素- (BBS)像neuropeptide-mediated信号在SCLC (69年]。SCLC细胞分泌BBS,作为自分泌生长因子。嘘和胃泌素释放肽受体的表达(GRPR) BBS-cognate受体,观察在SCLC的56%。SCLC细胞系的分析显示,BBS信号激活GLI1活动和BBS-mediated GLI1激活是由环巴胺抑制,SMO抑制剂。此外,GLI1激活是由BBS signaling-nuclear因素-B - (NF -B)在SCLC生产嘘配体介导的细胞。

4所示。HH信号通路在非小细胞肺癌

各种研究也证明了HH通路被激活在非小细胞肺癌。GLI1目标基因的表达,比如Forkhead盒子M1(FOXM1)B特异性Moloney小鼠白血病病毒整合位点1(观察),NANOG在非小细胞肺癌患者(高70年,71年]。另一项研究表明,40年代核糖体蛋白S6激酶2 (p70S6K2)调节GLI1活动在非小细胞肺癌细胞。siRNA-mediated p70S6K2降价活动,抑制细胞的生存能力和gli和p70S6K2击倒提升GLI1退化通过抑制糖原合成酶激酶3β——(GSK3β-)介导GLI1磷酸化。然而,SMO抑制剂,3-keto-N-aminoethylaminocaproyldihydrocinnamoyl——(KAAD)环巴胺72年),不影响GLI1活动,抑制PI3K抑制剂治疗GLI1活动(73年]。

战乱国家被广泛定义为所有在肿瘤间质成纤维细胞和肿瘤发生过程中的关键球员通过调制的肿瘤微环境,CSC维护和调节肿瘤代谢(74年]。CAF增殖是由各种因素如生长因子(例如,TGF -β和血小板源生长因子(PDGF))和细胞因子(例如,白介素1 (il - 1)和il - 6) (75年]。贝穆德斯等人发现,非小细胞肺癌细胞可以分泌嘘配体,并分泌嘘配体激活HH战乱国家的信号通路。这个途径激活诱导CAF扩散(76年]。黄等人表明,PTCH SMO, GLI2表情调节LSCC-derived细胞系。然而,SMO抑制剂治疗或SMO击倒了唯一的一个小细胞增殖的抑制作用,而GLI2抑制广泛显著抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。因此,GLI转录活动将由经典之中(SMO-independent)途径77年]。这些报告表明,HH通路被激活的旁分泌机制和GLI NSCLC细胞激活是经典之中(SMO-independent)监管的途径。

另一方面,一些研究报道,HH信号在非小细胞肺癌细胞自分泌通路被激活的。非小细胞肺癌的攻击性与收购相关的已被证明是epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT) [78年]。肺腺癌A549细胞获得间质表型(A549-M细胞)显示调节嘘配体和GLI1表达与A549细胞。在A549-M细胞,HH自分泌信号通路被激活,抑制TGF - HH通路造成抑制的βsignaling-induced癌细胞迁移和转移特征(79年]。

战乱国家可以分泌多种生长因子和细胞因子。分泌蛋白诱导细胞外基质(ECM)重建。此外,战乱国家与肿瘤细胞相互作用和CAF-secreted蛋白质通过旁分泌信号激活不同的信号通路。ECM重塑和CAFs-mediated旁分泌信号通路激活可能诱导癌细胞的转移特性75年]。崔书记et al。80年)表明,EMT-related基因表达在腺癌和HH信号通路调节细胞通过直接coculture NSCLC细胞和肺战乱国家。作者建议转移属性可能被直接交互获得细胞腺癌和战乱国家CAF-mediated旁分泌HH在腺癌细胞信号通路的激活。

二者具有自我更新能力和负责维护和肿瘤复发81年]。CSC维护自分泌腺癌和LSCC监管的HH信号通路。几个分子和酶的活动如CD44, CD133和高乙醛脱氢酶(ALDH)活动已确定作为NSCLC的CSC标记(82年- - - - - -85年]。HH信号通路被激活癌细胞窝藏CSC属性(86年]。此外,CD133⁺非小细胞肺癌细胞也表现出CSC属性和分泌嘘配体,并在CD133 HH通路抑制⁺细胞减毒球的形成,表明自分泌HH通路参与CD133⁺CSC维护(87年]。尽管CD133⁺SCLC细胞被认为是一个CSC表型(88年),没有证据表明HH通路参与SCLC干细胞维护。此外,以前的报告显示,GLI1调节胚胎干细胞表达的转录因子SRY基因-(性别决定区域Y)框2与表皮生长因子信号(SOX2)合作肺adenocarcinoma-derived细胞系(89年]。如上所述,战乱国家和非小细胞肺癌细胞之间的相互作用引起转移性非小细胞肺癌细胞的性质通过CAF-mediated HH在NSCLC细胞信号通路的激活。陈等人表明,战乱国家和非小细胞肺癌细胞的相互作用和CAF-mediated HH信号通路激活在NSCLC细胞也参与CSC维护(90年]。我们独立观察到SMO GLI1抑制而不是抑制减毒球的形成,表明GLI1活动是受其他信号通路对非小细胞肺癌干细胞维护(未发表的数据)。

SOX2在LSCC表达式是调节(91年),因此SOX2用作LSCC肿瘤标记物之一。尽管SOX2在CSC关键角色维护、SOX2-mediated CSC的确切机制维护在很大程度上是未知的。Justilien等人报道,SOX2-HH LSCC CSC维护的途径有重要的角色。蛋白激酶C极微小(PRKCI)磷酸化Ser394 SOX2,导致调节刺猬酰基转移酶的表达(HHAT)。嘘配体被HHAT改变其活性形式,导致HH信号通路激活。在CSC PRKCI-SOX2-HH信号通路发挥重要作用维护(92年]。

如上所述,SMO抑制剂治疗抑制EMT属性通过肌动蛋白细胞骨架的改建和能动性的非小细胞肺癌细胞79年]。尽管SMO抑制表达下调EMT-associated基因表达,GLI1目标基因的表达没有影响(93年]。这些结果表明,SMO可能激活其他信号分子以及GLI转录因子在非小细胞肺癌细胞窝藏间充质属性。

许多研究的角色HH信号通路在NSCLC建议GLI1和GLI2在肿瘤恶化发挥核心作用,肿瘤转移,CSC维护。GLI激活的机制是不同的癌症细胞类型和肿瘤微环境周围的癌细胞,因为GLI激活通过各种途径包括自分泌和旁分泌HH通路以及规范和经典之中GLI激活途径。

5。HH信号Pathway-Targeted癌症治疗在肺癌

先前的研究表明,肺癌患者的子集港突变致癌的关键驱动肿瘤生存和发展所依赖的。这些包括表皮生长因子受体突变和针对有eml4 - alk融合蛋白(3]。因此,各种TKIs针对表皮生长因子受体和针对有eml4 - alk已经开发出来。然而,TKIs不同患者的临床疗效,及获得性耐药慢性治疗通常发展在大多数患者接受TKIs [5,94年,95年]。此外,没有有效的抗癌药物SCLC, LSCC,大细胞癌。

先前的研究报道,肿瘤体积和肿瘤复发被HH抑制通路抑制剂治疗或联合治疗的HH通路抑制剂和其他类型的化疗药物如TKIs和platinum-containing药物。公园等。67年SMO)表明联合治疗依托泊苷和抑制剂(LDE225: Sonidegib) [96年减毒肿瘤复发的SCLC使用鼠标异种移植模型。此外,LDE225治疗减毒TKI-resistant非小细胞肺癌细胞株HCC827-GR(吉非替尼耐药)派生的肿瘤生长。此外,cotreatment SMO抑制剂和满足抑制剂HCC827-GR异种移植肿瘤进一步抑制肿瘤体积,自从HCC827-GR细胞激活观察(本构见面97年]。此外,RNAi-mediated GLI1击倒抑制肿瘤形成和肿瘤领域的形成。几个SMO抑制剂和GLI抑制剂开发(14]。环球数码创意- 0449 (Vismodegib) [98年)被批准为基底细胞癌治疗,和几个SMO抑制剂包括环球数码创意- 0449用于为SCLC临床调查。GLI抑制剂如GLI-antagonist——(甘特图)58岁的甘特图- 61,HH通路抑制剂- (HPI) 1,染料木素,Glabrescione B (g - lab)也被开发出来43,99年- - - - - -101年]。此外,三氧化二砷(ATO)抑制GLI1转录活动(102年,103年),用于临床调查GLI抑制剂(表1)[14]。然而,其他GLI抑制剂还没有发展到临床试验。自从HH通路和GLI活动有重要的作用在肺癌形成和肺CSC维护,这些化合物可能有助于肺癌的治疗。

6。结论

我们已经讨论了HH信号通路之间的关系和肺癌,肺癌HH信号通路激活的机制。总结,如图4GLI激活机械和HH通路在肺癌中的作用是不同的在非小细胞肺癌和小细胞肺癌和非小细胞肺癌的类型之一。此外,HH信号通路参与肿瘤细胞之间的相互作用和战乱国家肿瘤维护。各种各样的SMO抑制剂用于肺癌的临床调查。结果在体外和在活的有机体内实验表明,SMO抑制剂治疗是有效抑制肺肿瘤。事实上,SMO SCLC的抑制剂在临床试验中使用。HH信号通路参与了CSC维护,肿瘤进展和转移的非小细胞肺癌。因此,SMO抑制剂可能是一个更好的选择对于肺癌的治疗。但是,先前的研究表明,GLI转录因子被激活通过各种机制,包括SMO-independent通路。特别是,特异表达SMO-independent GLI激活通路可能导致SMO抑制剂阻力。最近几个GLI抑制剂也发达。因此,使用GLI抑制剂HH-pathway-activated肺癌治疗将是一个有效的选择。发展最有效的HH通路抑制剂用于治疗肺癌,目前的挑战是不仅加速HH抑制剂的开发,也更深入地理解GLI-mediated转录的调控机制。

相互竞争的利益

作者没有利益冲突审查。

作者的贡献

manuscript公司安和Nobuyuki田中同样这项工作。

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