一种基于元路径的预测人类mirna -靶标关联的方法

抽象

MicroRNAs (miRNAs)是一种短小的非编码rna，在调控基因表达中发挥着重要作用，被干扰的miRNAs通常与发育和肿瘤发生有关，因为它们对其目标mRNA有影响。在生物信息学研究中，从多种类型的基因组数据中预测潜在的mirna靶点关联是一个相当大的问题。然而，大多数现有的方法并没有充分利用实验验证的miRNA-mRNA相互作用。在这里，我们开发了RMLM和RMLMSe来预测mirna和它们的靶点之间的关系。RMLM和RMLMSe是一种全局的方法，它们可以同时重建所有miRNA-target缺失的关联，RMLMSe表明序列信息的集成可以提高RMLM的性能。在RMLM中，我们使用RM measure来评估基于不同meta-途径的miRNA与其靶点之间的不同相关性;采用logistic回归和MLE方法估计不同元路径的权重。在RMLMSe中，利用序列信息来提高RMLM的性能。在此，我们进行了五倍交叉验证和途径富集分析，以证明我们的方法的性能。实验结果表明，该方法具有较高的AUC评分，序列信息的集成能够提高mirna -目标关联预测的性能。

1.介绍

MicroRNAs (miRNAs)是重要的内源性21-22 nt rna，在基因表达中起着重要的调控作用。多项研究表明，miRNAs参与调控细胞增殖和分化等数量细胞过程[1)、发展(2，以及疾病[3，4]。考虑到miRNA的重要性，关键是要识别和解码在基因组水平的miRNA靶相互作用。

一直以来，科学家和学者都在揭示miRNA和其目标之间的关联，通过使用生物实验[作出了巨大努力五-8]。但是，由于时间和成本较高，仅靠生物实验是不可能全面描述miRNA调控机制的[9]。因此，计算方法必须被设计为一个高性价比的选择来形容的miRNA调控的完整机制。现在，很多的计算方法在预测假定miRNA靶[表现出极大的优势10-13]。

在过去的十年中，大量的miRNA表达对预测方法已被开发利用序列数据，包括TargetScanS / TargetScan对鉴定出的miRNA靶14，15]，米兰达[16], Pictar [17], DITAT-MicroT [18]，以及苹塔饼[19]。这些预测算法大多基于特定的结合规则，包括站点守恒程度、热力学稳定性、序列互补性、能量、目标站点上下文、二级结构和站点可达性。由于mirna -靶点相互作用的复杂性，这些基于序列的方法存在较高的假阳性率[20.]。此外，这些预测方法大多仅在静态序列水平上，导致了特定条件或疾病的精确相互作用。更重要的是，基于序列的方法并不支持具有统计意义的预测，因为miRNA的结合位点很小，导致不同方法得出的结果不一致。

确定具体条件的相互作用，许多方法相结合的表达谱信息转化为基于序列的预测已经提出要研究的miRNA-mRNA的监管机制。这些方法是基于基因与miRNA的，因为下调效果的miRNA对他们的目标负相关的假设。这些方法可以分为四类包括简单的相关性分析[21，22，简单/正则化回归模型[23-25]，贝叶斯推理[19，26，以及miRNAs与其靶点之间的因果关系[27]。Pearson相关，典型简单相关的方法之一，在计算一对的miRNA和mRNA之间的关联强度是常用的。然而，Pearson相关具有较高的假阳性率作为它的简单性。此外，Pearson相关主要用于预测线性关联。套索回归[24，25]是回归模型之一，是一种提取更可靠关联的高维方法，因为它们通常优化基于序列的方法提供的网络，保留相对可靠的边缘。GenMir + + (19]是第一种被广泛引用的贝叶斯推理方法，它根据贝叶斯模型计算miRNA与其目标之间关系存在的概率。但是这种方法需要先验信息，比如序列信息。一般情况下，贝叶斯分类方法假设的先验是不同的[28而且很难学习参数。MCMG (mirna -基因相互作用的多癌联合分析)，基于经验贝叶斯模型[29，通过对不同癌症的联合分析，确定特定于一种癌症类型或常见于几种癌症的mirna靶标关联。Muniategui等人使用do-calculus来估计miRNA对所有目标mrna的因果影响。这四类方法将表达谱信息集成到基于序列的预测方法中，可以提高预测性能[30.]。但是，现有的大多数方法都不能有效地利用有价值的实验验证信息[31-34]。此外，miRNA表达谱的缺失可能导致预测的miRNA-靶点关联的不可靠性。

就整体而言，现有方法的局限性，总结如下。首先，基于测序预测的算法从一个高的假阳性率遭受;第二，整合表达谱数据的方法只能分析每次一个癌症;第三，一些方法不能有效地利用有效的知识。为了解决这些问题，我们提出了两种基于网络的方法，RMLM和RMLMSe，基于元路径，以确定miRNA的靶相互作用。元路径是一个很好的测定方法，以计算相同或不同类型异构信息网络对象的之间的相关性，因为它包含不同类型的链接的特定序列〔35]。不同元路径具有对应于连接对象之间的不同关系不同语义。在RMLM，我们首先利用RM（Cao等提出的元路径相关度量。[36)来评估miRNA与其靶点之间存在联系的可能性。由于不同的元路径对应不同的关系图，我们可以通过对不同的元路径进行适当的权重来对这些不同的图进行整合，从而提高最终的性能。然后，我们使用logistic回归和最大似然估计(MLE)方法来估计不同元路径的权重。在此，利用贝叶斯分析和logistic回归将关系预测问题视为一个两类分类问题，然后利用MLE方法估计参数向量。在RMLMSe中，为了提高RMLM的性能，将序列信息集成在一起。此外，作为一种全球性的方法，RMLM和RMLMSe可以同时重塑所有疾病相关mirna缺失的关系。五重交叉验证、全球网络的通路富集分析以及三种重要疾病网络表明，我们提出的方法在预测miRNA与其靶点之间的关系方面效果良好。

2.问题定义

在这一部分中，我们描述的异构信息网络和元路径在本文中使用的概念。

2.1。异构信息网络

异构网络信息是网络信息与多个类型的节点和多种类型的链接[一种重要类型36-38]。它可以表示为。是节点的集合，其中涉及类型的节点：，其中是类型节点。是一组中的节点之间的链接，其中涉及类型的链接。

每种类型的类型的源节点之间的链路类型的，并且目标节点对应于二元关系。进一步来说，如果（类型的节点）和（类型的节点)由类型的链环连接。例如，在图1，miRNA和基因之间的关系是““。尤其，= 1,如果th microrna的调节个基因。

此外，加权矩阵可用于描述的关系，其中是节点之间的链路的存在概率和。尤其，，如果存在之间的边缘和。否则,在初始化的不明链接设置为0。

2.2。元路径

在异构网络中的信息，元路径上的网络架构中定义。荟萃路径是如何描述的，其中是对象的类型和关系必须存在于来，。同样，我们定义的逆路径如表示为。具体来说，关系的逆关系是。例如，在图1，一元路“”是基因之间的复合序列。从的miRNA基因的关系是“基因和miRNA的关系是”;”"是的反比关系"“。元的路径可以连接相同或不同类型的对象;因此，它们可以显示同源对象或异源对象之间的知识。例如，在图1，基因和基因，它们可以通过另一个基因连接，;这种手段基因和基因与基因有关同时，有可能存在的基因之间的关系和基因信息传递。然而，基因和基因也可以通过连接的miRNA，;这种手段基因和基因通过共同的miRNA进行调节和可能存在的基因之间的关系和基因信息传递。不同关系的元路径对应不同的关系图，具有不同的语义。例如，在图1，元路径“PPI”这两个基因由连接表示‘’链接，而元路径“这与语义上两种基因被一种常见的miRNA所调控的说法相吻合。因此，相同或不同类型节点之间的相似性可以通过具有不同语义的不同元路径来描述。

在本文中，元路径从源节点类型到类型的目标节点被描述为。尤其，是相同类型的节点之间的间路径;是第的元路。和是相同的，以和。是通过连接一元路径，,在序列;可以写成一定的关系序列:;在这里长度是。

3.方法

RMLM和RMLMSe由三个步骤组成。第一步，我们利用MISIM(由Wang等人在[39])计算miRNA功能相似度矩阵，然后构建异构网络。接下来，我们计算任何miRNA与其靶标之间的相关性，并提取这些相互作用的特征向量。在RMLM中，特征载体只包含miRNA与其靶点之间不同元通路的不同相关性。而在RMLMSe中，特征向量不仅包含了来自不同元路径的不同相关性，还包含了从序列信息中提取的特征。最后，运用logistic回归和MLE方法计算不同元路径的权重。部分3.1-3.4是详细的介绍RMLM的。部分3.5是关于RMLMSe。

3.1。异构网络的建设

3.1.1。的miRNA-miRNA的相似性估计

在[39Wang等人基于功能相似的miRNAs往往与类似疾病相关的假设，计算miRNA-miRNA功能相似度评分。得到miRNA-miRNA相似度矩阵有三个步骤。我们把microrna的和microrna的作为一个例子。首先，我们确定疾病相关的这两个miRNA的，编码为和。我们可以从人类MicroRNA疾病数据库(HMDD dataset)中获得miRNAs与疾病的关系。然后，我们可以计算任何一对疾病的相似性使用一个层次结构。疾病语义相似度的计算基于2015年美国国家医学图书馆(MeSH，https://www.nlm.nih.gov/mesh/)。最后，我们利用之间的相似度评分和计算的miRNA之间的关联性分数和microrna的。在本文中，我们使用SM（一个491×491矩阵）来表示所述miRNA-miRNA的相似性矩阵;miRNA之间的功能相似性得分是多少和microrna的。

3.1.2。异构网络的建设

我们利用miRNA-靶标关联网络的二部图，将miRNA相互作用网络与PPI连接，构建异构网络。本文所采用的异构网络架构如图所示1。这个网络包含两种类型的对象，miRNA和它的靶标。荟萃路径在对象类型电平被定义和的形式被表示，其中代表类型的对象。

3.2。相似度测量

该RM措施[36]是一个路径约束的措施，它可以在一个统一的框架计算与相同或不同类型的异构的对象的关联性。它已被证明，RM有一些很好的特性，比如对称和自我最大，并已显示出其在异构网络中挖掘有价值的信息潜力。因此，这里我们使用RM措施来计算miRNA和其目标之间的相关性。RM度量基于联动同质性原则定义如下。

连锁同质性原则。如果两个节点各自的大部分相似节点都链接了，那么两个节点更有可能直接链接。

一般情况下，节点相似性的计算是基于它们的邻居。而在异构网络中，异构节点可以通过复合路径将相同类型的相似节点连接起来。例如，两个相似的基因可以通过一个常见的miRNA连接起来。”这样，我们就可以利用元路径来提取广义邻居并定义相似度。这里，我们首先提取连接源节点和目标节点的元路径。我们取源节点和meta-path作为一个例子。节点的邻居基于是类型的节点链接到通过表示为。同样，我们可以得到目标节点的广义邻居和meta-path表示为。然后，我们就可以利用它们之间的连通性和计算节点之间的链接的存在概率和。

假设相似度矩阵是沿着所述元路径个类型的节点。相似，表示的相似性矩阵沿着所述元路径个类型的节点。在一般情况下，类似可由该路径数来计算。预期路径数是所有的链接，可以由类型的节点存在的数量到类型的节点。让meta-path，,;那么预期路径数计算如下: 在这里,元路径是由，,;是一个矩阵，其大小为。的计算（要么）类似于的计算。

现在类型的节点之间的关联性和类型的节点沿着meta-path可以归结为如下： 这里1是一个矩阵，其中所有的元素为1，并且是大小。同样的，也矩阵和在相关性之间测量和以下。

3.3。构造特征向量

我们可以得到miRNAs与其靶点的相关性，如章节所述3.2。现在，我们得到的特征向量如下：（1）提取meta-path的类型节点和的节点类型。（2）计算基于任意一对元路径的相似性和然后得到特征向量。

在RMLM中，miRNA之间的特征载体和基因被定义为 在哪里来表示不同元路径的不同相似性，具有不同的语义意义。

3.4。参数估计

由于不同的元路径对应不同的关系图，通过不同的权重组合这些不同的图，可以提高最终的结果。这里可以采用logistic回归和最大似然估计(MLE)方法来估计权重。

在本文中，我们通过使用贝叶斯分析和逻辑回归把关系预测为两类分类问题的问题。基于逻辑回归和根据一般的假设[31，32]，具体关系的后验概率可表示为: 这里是否将权值向量作为参数链接的特征向量是什么。然后，可以使用最大似然估计方法来估计参数矢量。似然函数可被写为 这里链接是计算和吗为链接的数量，是根据RM计算出的特征向量，并且为特征根据不同元路径的权值向量。(的对数似然6）是

对数似然（7)为凸函数[40]。因此，我们可以通过求解一个凸优化问题来找到唯一的全局最优解。

3.5。最后得分

基于逻辑回归的算法返回一组后验概率。人们可以直接利用这些概率来做决定。然而，后验概率并不总是有效的，因为很难为miRNA与其靶点之间的关系设定一个阈值。在这里，我们使用一个百分比值作为最终分数来评估miRNA与其靶标之间的关系强度。最终得分计算如下: 这里后验概率是否有关联是顶部百分比值所有这些后验概率之间。最后的比分是越大，越有可能存在关联。

3.6。序列信息集成

在RMLMSe，我们整合序列信息，以提高RMLM的性能。在这里，我们使用来自数据库TargetScan，米兰达和PITA序列信息。由于它们具有相对高的假阳性率，我们只下载保守的目标信息，并从TargetScan，mirSVR选择其数据PCT> 0.90.6来自miRanda，数据在pittop，以提高监管关系的可靠性。这些数据库中的序列信息作为RMLMSe中使用的特征向量中的新特征。获取miRNA之间的相互作用和基因例如，其特征向量可以写成 这里来代表的不同的元路径的不同的特征和，,从TargetScan，米兰达，和PITA代表的序列信息的功能，分别。

3.7。算法

RMLM和RMLMSe的过程描述如下给出。

输入。疾病组每个miRNA的从HMDD和DAG每一个疾病从MeSH，蛋白质相互作用矩阵SP，和mirna -蛋白质矩阵MP。

产量。miRNA与其靶标之间每个未知相互作用的最终得分的载体。（1）根据章节所述计算所述miRNA-miRNA的功能相似性矩阵SM3.1.1。（2）提取meta-path的类型节点和的节点类型。我们设置相同类型节点之间的元路径的最大长度。（3）连接（第的元路）,（第的元路）在序列组成的元路径从源去类型的节点到类型的目标节点。其次是基于meta-path的miRNA与靶点的相关性是根据(2)。（4）计算不同元路径的不同相似度，得到每次交互的特征向量。特征向量在RMLM和RMLMSe中被描述3.3和3.5。（5）估计参数通过最大化对数的可能性在(7基于和，是要计算的链路，和为链接的数量。（6）根据计算的概率为每个未知相互作用（4） 通过使用和特征向量。（7）根据计算出最终得分（8)。

4.结果

4.1。数据集

人类微小RNA疾病数据库。HMDD [41]提供了实验验证的miRNA-病协会的综合资源。我们可以通过网站获得的信息http://www.cuilab.cn/hmdd。数据库中（在2014年6月）中含有491种miRNA和326和疾病之间的关联5100。在本文中，我们首先分析了全球网络。然后，我们分析其他三种疾病，卵巢肿瘤（OV），肺肿瘤（肺），和乳腺肿瘤（乳腺癌）。与OV，肺和乳腺相关的miRNA是114，132，和202，分别。

蛋白质-蛋白质相互作用数据库。在PPI网络通过从TRANSFAC [结合DNA-蛋白质数据构建42和Bossi和Lehner的蛋白相互作用数据[43]， 分别。该数据库包含13306个蛋白和蛋白之间的相互作用157426。

经实验验证的miRNA-mRNA相互作用数据库。转录后调控知识来自mirna -靶标数据库miRTarbaseV6.1。当映射到我们的miRNA靶基体，它保留111770个相互作用。我们可以通过一个网站获取信息（http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/)。

预测miRNA-mRNA相互作用数据库。我们还利用了数据库TargetScan中的序列信息V7.0分别是2010年发行的米兰达和皮塔v6。这些数据库可在以下网址查询http://www.targetscan.org/，http://www.microrna.org/,http://genie.weizmann.ac.il/pubs/mir07/， 分别。

4.2。与其他方法的比较

为了比较RMLM和RMLMSe的性能，我们采用RLSMDA [44]及RM [36]的相同测试数据。引入RLSMDA来预测疾病mirna的相关性。根据作者的推导过程，在MATLAB中对RLSMDA进行了编码。在这里,我们组在RLSMDA中用作0.5。RM是在MATLAB中实现的，源代码可从作者个人主页获得。RM是用于计算异构网络中对象相似度的度量方法。这里，我们利用不同meta- pathway对应的不同相似性之和来预测mirna -基因的关联。所有实验都在Windows 7专业电脑上进行(Inter(R) Xeon(R) CPU, 2.93 GHz, 56 G RAM, 64位操作系统)。每种方法的性能通过五重交叉验证进行评价。首先，将已知的miRNA-target关联随机分成5个大小相同的集合，其中一个集合作为测试集，另外4个集合作为列集。实验重复5次，每个集合隐藏1次，每个隐藏的mirna -目标对得到一个预测相关性得分。根据不同的TPR(真阳性率)和FPR(假阳性率)，通过不同的阈值计算ROC (receiver operating characteristic)曲线。ROC曲线下的面积(AUC)用来表示方法的总体性能。 We can see from Figure2该RMLM和RMLMSe总是比RLSMDA和RM更好地工作。只有采用序列信息时略有改善，其中，来自所述0.8919 AUC分数增加至0.9033。这可能有两方面的原因。首先，RMLM的性能已经达到了非常高的AUC得分，而且只有一点点空间，它通过使用附加的先验信息得到进一步改善。其次，映射到所述miRNA靶矩阵序列信息的数量少;例如，当TargatScan，米兰达，和PITA映射到所述miRNA靶矩阵，它们离开16,7403，10,4631，和13,7229相互作用，约1.6〜2.6所述miRNA靶矩阵MP的整个尺寸的％（一49113306矩阵)。尽管序列信息的改善并不明显,AUC得分仍然表明,增加额外的知识有助于改善预测性能的任何先验知识,如序列信息,本体论注释,基因拷贝数,miRNA-target协会相关基因甲基化,可以用来预测关联。数据3，4,五分别在OV、Lung和Breast数据库上执行方法时的结果。结果与图相似2。RMLM和RMLMSe总是比RLSMDA和RM更好的工作，RMLMSe仅比RMLM略有改善。

4.3。链接由我们的方法预测号码

在这里，我们给出了基于RMLM和RMLMSe中不同阈值所预测的交互数量。如表1，在所有阈值中，在RMLM中预测的交互数量要高于在RMLMSe中。这可以进一步说明RMLMSe的性能改进。未来，我们可以利用该方法预测的关联，构建mirna -靶标调控网络，提取调控模块和枢纽节点。

4.4。mRNA的功能验证

在得到全局数据集的结果后，我们计算每个mRNA的得分，提取出前250个mRNA，针对KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路(经调整后)进行通路富集分析值< 0.05)。在这篇文章中,由超几何测试计算值是表示通路的显著富集的统计值。越小值，更显著的途径富集。如表2，许多KEGG途径是高度相关的多种癌症和相应的生物过程，例如，神经胶质瘤，前列腺癌和结肠直肠癌。此外，在癌症途径密切相关的许多癌症和P53信号传导途径被证明是与细胞分裂和DNA复制[的处理45]。肺KEGG途径的结果示于表3。途径黏附[46]，粘着连接[47]，和ErbB信号传导途径[48被证实与肺有关。

5.讨论和结论

各种生物数据的快速增长为我们完成全球miRNA调控机制提供了挑战和机遇。近年来，学术界对miRNA靶点的预测做出了很大的努力。然而，每种方法都有其优点和缺点，而且在不同的数据集上，一种方法的性能也不尽相同。因此，如何得到精确的结果是mirna -靶标关联预测长期面临的挑战。

本文提出了两种新的方法，RMLM和RMLMSe。在RMLM中，我们首先构建miRNA-miRNA相似矩阵。其次，利用RM评估不同元路径下miRNAs与其目标之间的不同亲缘关系，提取链接的特征向量;不同的元路径对应不同的关系图;我们可以通过相应元路径的不同权重来组合这些不同的图来提高性能。第三，运用logistic回归和MLE方法估计权重。本文利用贝叶斯分析和logistic回归将关系预测问题视为一个两类分类问题，然后利用MLE方法对参数向量进行估计。然后，根据链路的特征向量和相应的参数向量估计miRNAs与目标之间的后验概率。最后，利用各后验概率的百分比值得到最终得分。在RMLMSe中，我们利用更多的信息，如来自TargetSacn、miRanda和PITA的序列信息来提高RMLM的性能。 The results showed that there are slight improvement when sequence information is integrated.

与其他方法相比，RMLM和RMLMSe提出我们有较高的AUC得分。此外，我们进行通路富集分析，发现许多相关途径。这些结果表明，我们的两个方法是合理的，可信的。

RMLM和RMLMSe的比较结果表明，我们的方法有集成更多的生物数据，如序列数据和基因拷贝数的能力。因此，随着基因调控知识的快速增长，我们的方法可以集成更多的先验信息，提高预测性能。

此外，疾病靶点推理[49，50]，疾病的miRNA优先[51-54]，和lncRNA疾病关联预测[55]也研究重点，进一步研究治疗策略地区的直属机构。由于所提出的方法的可扩展性，RMLM和RMLMSe可应用于不同构造的异构网络，以分别推断疾病靶，miRNA的疾病关联，和lncRNA疾病关联。此外，我们的方法的性能，应进一步延长后评估。

当然，RMLM和RMLMSe也有一些局限性需要在今后加以改进。首先，我们的方法利用网络拓扑结构和已知的miRNA基因的关联来计算miRNA和其靶标之间的相关性。它可能会导致偏置的miRNA基因对，其具有多个相邻的节点。此外，虽然在更好的性能是由我们对整个方法得到的预测结果有待进一步提高，尤其是对小的输出。在未来，预测性能将进一步通过整合更可靠的生物数据，并获得多种已知的miRNA基因关联改善。

相互竞争的利益

两位作者声明，他们没有相互竞争的利益。

致谢

本研究由国家自然科学基金(批准号:)资助。61572180)。

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