FSGS:诊断和诊断检查

文摘

局灶性节段性肾小球硬化症是组织学病变,而非临床疾病。FSGS是肾病综合征的常见原因在全球的成人和儿童。在美国这是最常见的原发性肾小球疾病导致终末期肾病和最近的报告表明,其发病率可能是在上升。目前发病率估计7每百万。足细胞是细胞靶细胞FSGS和近年来重大洞察力的发病机制和遗传学FSGS积累了。此外小说潜在生物标志物来诊断FSGS的发现和监控疾病活动再次对这一疾病的兴趣。在这篇文献回顾中我们将关注FSGS的临床表现和诊断。

1。介绍

FSGS估计负责40%的成人肾病综合征和20%的小儿肾病综合症的发病率,每百万(71]。FSGS患病率大约有4%,是最常见的原发性肾小球疾病导致终末期肾病(在美国2]。FSGS是组织学病变导致的肾小球损伤主要影响足细胞和特点是硬化的存在(节段)的一些地区(焦)肾小球。最初病变局限于有限数量的肾小球节段在自然界中。FSGS通常称为小学或中学。原发性FSGS是由一个主podocytopathy而二级FSGS表示FSGS病变的发展作为一种自适应现象减少肾元质量后,直接毒性药物或病毒感染,或者从内皮损伤愈合。在识别FSGS肾活检彻底检查应该识别根本原因发起的。主要和次要FSGS的区别是重要的预后和治疗的原因。

2。流行病学

在美国FSGS是最常见的组织学病变发现成人肾病综合征患者占所有病例的35%,甚至50%的病例在个人从非裔美国人血统3]。FSGS一样的成人肾病综合征的病因的频率在非洲裔美国人比白人高出2 - 3倍(个人3]。时期的1975年到1994年,FSGS占57%的病例在黑人白人(23%),及其在黑人发病率从39%上升到64%在1975 - 1984和1985 - 1994年,分别为(4]。此外,非裔美国人与FSGS的可能性更高ESRD的家族史(5]。非裔美国人的高发病率FSGS肾病综合症和遗传倾向这个病变的黑人(见下页)部分解释了,为什么其他国家的报道发生率是相当低的。举个例子,在2004年西班牙的一项研究中,膜性肾病(24%)是最常见的导致肾病综合症的患者15至65年FSGS只是第四最常见原因(12%)(6]。然而,许多研究表明FSGS的发病率正在增加在非在加拿大和美国7](Dan Cattran个人通信)。美国肾脏数据库系统的研究表明,原发性FSGS是最常见的原发性肾小球疾病导致终末期肾病在黑人和白人在美国(2]。数据表明,FSGS ESRD的原因是在2000年从1980年的0.2%上升到2.3%,非洲裔美国人在风险增加2]。

3所示。临床表现

FSGS的蛋白尿是最常见的表现特征。原发性FSGS完整的肾病综合症患者是非常普遍的,往往也是与高血压有关,显微血尿,和某种程度的肾功能不全8,9]。在二级FSGS,患者往往在演讲报告:蛋白尿(尽管在绝大多数肾病蛋白尿范围将开发时间)没有水肿,hypoproteinaemia或hypoalbuminaemia [10,11]。

FSGS可以根据病因分类成以下(见表1)。

初级或原发性FSGS定义循环因素调节肾小球通透性异常与足细胞损伤和去分化。

二次FSGS如下:(1)家庭/基因:cfr(表1)。(2)病毒相关:巨细胞病毒,艾滋病,细小B19 EBV,丙型肝炎,猴病毒40。(3)药物引起的:海洛因、干扰素、锂盐,磷酸盐,西罗莫司和合成代谢类固醇。(4)由自适应structural-functional反应如下: 减少肾质量与反渗透法和拉伸足细胞:oligomeganephronia,单侧肾发育不全或发育不全,肾发育不良,回流间质肾病,外科肾消融,肥胖,低出生体重,慢性移植物肾病,广泛的功能性肾元二次损失任何先进的肾脏疾病。 缺血:(恶性)高血压、胆固醇结晶栓塞肾动脉狭窄,atheroemboli或其他急性vasoocclusive流程,高血压肾硬化,青紫的先天性心脏病,肾移植排斥反应,钙调磷酸酶抑制剂的毒性。

FSGS组织学检查可以细分根据哥伦比亚分类为以下:(我)古典FSGS或FSGS NOS(不是另有规定)。(2)崩溃的变体(虽然有讨论这是不是真正FSGS或者说不同的病理学)。(3)变体。(iv)Perihilar变体。(v)细胞变异。

大约80%的病例是主要或特发性。FSGS是由一些作者认为是最小变化密切相关的疾病和疾病都是假设是相同的疾病谱系的一部分(podocytopathies) [12]。受伤的脚足细胞产生过程抹杀和蛋白尿。主要和次要FSGS的区别可以在临床和组织学基础。肾病蛋白尿范围不完整的肾病综合症是二级FSGS的暗示。二级FSGS通常是与缓慢增加蛋白尿(最初报告)[10,11),降低肾病综合征的患病率,提高血清白蛋白,降低血清胆固醇,降低水肿率,随着时间的推移进行性肾功能不全(10,13,14]。有趣的是,尽管大量的蛋白尿患者最次要FSGS(由于肥胖、返流性肾病或肾质量减少)通常不会开发全面的肾病综合症(13]。这种二分法的精确原因还不清楚,但被认为与继发性代偿机制的发展在一个更逐渐出现蛋白尿在二级FSGS [13]。另一个组织学变异大量蛋白尿可能不是与崩溃FSGS水肿的发展关联的变体。然而,这是被认为是相关伴随快速的肾小球滤过率(GFR)的损失(15- - - - - -17]。主要和次要FSGS的区别有重要治疗原发性FSGS通常需要免疫调节治疗而影响治疗在二级FSGS应该专注于减少intraglomerular高血压使用老城封锁。

抗类固醇肾病综合症,反应在婴儿基因缺陷可以被识别多达三分之二的患者(18]。此外,基因检测更容易识别FSGS幼儿的遗传基础,症候群的疾病患者,或者积极的家族史。抗类固醇肾病综合征反应患者在西班牙的一项研究中,患者的遗传基础的百分比在congenital-onset也可以发现,infantile-onset,早期和晚期儿童期发病,治疗青少年,成人是100,57岁的24和36岁,25岁,分别为和14% (19]。PodoNet联盟的一项研究发现11%的总百分比致病抗类固醇肾病综合症(反应异常在青少年20.]。

组织学检查FSGS是在5种不同亚型分类:perihilar,小费,崩溃,细胞,而不是另有规定(21]。最近的一项研究评估肾活检138例患者纳入FSGS的临床试验研究组织学亚型和临床特征和结果之间的联系(22]。组织学亚型与临床特点:NOS FSGS患者更有可能表现为报告:蛋白尿而提示患者或崩溃的变异往往年龄更大,更高程度的蛋白尿和低白蛋白血症在演讲22]。提示变体与白种人的种族,在这项研究中有关降低肌酐基线,进展。相比之下,崩溃变体与非裔美国人血统,基线肌酐升高,和更高的发展22]。perihilar形式是很常见的在二级FSGS患者肥胖,高血压,返流性肾病或肾发育不全,患者通常有报告:蛋白尿。提示形式通常与突然出现肾病综合症主要表现,预后良好(响应率高糖皮质激素和低风险的发展)。细胞变异可以主要或次要和是最常见的变体通常呈现肾病综合症。号也可以小学或中学,是最常见的变体。崩溃亚型可以主要或次要和有一个不利的预后(严重肾病综合症相关抗免疫抑制治疗和快速发展为肾功能衰竭)。

据报道临床和组织学特征都对结果预测。非裔美国人血统,程度的蛋白尿和肾功能不全与贫穷相关的结果。春等人报道,部分完全缓解的程度与更好的长期结果在初级成人FSGS [8]。组织学而言,增加程度的间质纤维化和肾小管萎缩是可怜的预测结果。

4所示。的诊断检查

当面对一个病人FSGS仔细的病史和临床检查应该执行。表示(突然出现肾病综合征或更微妙的渐变)和相关的医疗条件(感染、肥胖、高血压等)有助于区分主要和次要FSGS。也应该小心注意病人使用药物和药物。实验室测试包括病毒血清学、肾功能、血清白蛋白和脂质应该执行。活检是必要建立的诊断FSGS并确定FSGS的亚型。抗类固醇肾病综合征反应基因筛查的患者应该执行当FSGS发生在生命的早期识别的遗传基础FSGS的可能性很高。遗传筛查的青少年或成人患者FSGS可以相对迅速地完成这些天,但在临床实践中尚不清楚。尤其负面结果的解释仍然是有问题的,因为这些病人可能的突变基因的候选基因或突变的小说非编码区域尚未报道。毫无疑问这个时候有很多遗传原因FSGS被发现。外显子组测序将大大提高我们在这方面的知识; however, exome sequencing requires specialized bioinformatics support for analysis. It has been suggested by some authors to screen also adolescents and adults with steroid-resistant nephrotic syndrome to avoid unnecessary exposure to second-line immunosuppressive therapies [20.]。然而,从遗传筛查结果的治疗影响一些患者WT1-mutation抗类固醇肾病综合征反应相关的已报告有一个良好的应对环孢霉素(23]。设置的移植,基因检测可能是有用的,因为它已经证明遗传形式的FSGS患者移植后复发的风险低24,25]。

5。组织学

最初FSGS病变corticomedullary地区集中,因此很容易错过活检。足细胞的细胞内的变化先于瘢痕作为初始事件会影响足突细胞对肾小球基底膜。剥蚀的肾小球基底膜会导致粘毛细循环和崩溃。随后,硬化,沉积透明材料,肾小球囊粘连,粘连的形成发展。甚至节段病变会导致肾小球功能障碍由于误导过滤,滤液蔓延的剩余部分肾元(26]。FSGS是可能的没有焦点和节段性就像他的名字所暗示的。一些亚型FSGS组织学病变甚至不焦,节段,或僵化,也就是说,肾小球病变和glomerulopathy崩溃。在动物模型的FSGS几乎所有的肾小球硬化的病变的节目三维地貌形态示量分析(27]。是僵化的病变的体积平均只有12.5%的总肾小球体积,肾小球硬化影响的数量严重低估了传统单一部分肾活检评估(28]。因此,肾脏活检仅包含几个小球不能排除FSGS。是建议连续部分从12到15串行部分评估和分析了至少8肾小球21,28]。此外,初始变化FSGS只能有限,被电子显微镜检查。因此,它并不少见,在最初的活组织检查显示没有明确FSGS病变随后几个月或几年后拍摄的活检显示清楚FSGS病变(29日]。与疾病的发展更广泛和全球肾小球硬化症发展阻力指标,也许可以一起血管病变。

组织学检查FSGS是在5种不同亚型分类:perihilar,小费,崩溃,细胞,而不是另有规定(21]。哥伦比亚集团的一项研究表明,在所有最常见FSGS变体FSGS病人号或perihilar变异(62.3%),其次是崩溃(23.7%),提示(9.4%),和细胞变异(3%)(30.]。另一项研究报告了类似的数据:NOS, 42%;perihilar, 26%;崩溃,11%;提示,17%;和细胞,3% (31日]。FSGS临床试验中抗类固醇FSGS也反应在儿童和年轻成人发病率68% FSGS不是另有规定,崩溃,12% 10%,7%在perihilar,细胞变异的3% (22,32]。完全和部分缓解率已被证明与组织学亚型:缓解率最高的变体,为细胞中间缓解率,perihilar, NOS变异,缓解率最低的变体崩溃。此外,一些报告表明FSGS是独立的组织学变异相关的结果(30.,31日];分析FSGS临床试验中患者2 - 40岁steroid-refractory原发性FSGS被随机分配接受环孢霉素或地塞米松+ MMF ESRD的风险在崩溃的3年随访是47%,20%不是另有规定,7%小费变异患者(22]。一般而言,二级FSGS比的结果为主要形式的结果增加了可能性与老城封锁得到缓解和降低血清肌酐在演讲11]。

组织学上二级FSGS主要是与perihilar变体和有限的脚抹消过程局限于僵化的地区,而抹杀脚过程是扩散在原发性FSGS10,12]。脚抹消过程是最严重的原发性FSGS相对有限,而且二次形式的FSGS和它们之间没有重叠33]。原发性FSGS的变异而言:脚过程抹杀在提示更加明显,细胞,和崩溃的变体,它是变量在不指定变体和有限perihilar变体(12]。某些形式的二次FSGS与广泛的脚过程抹杀:艾滋病FSGS [16)和FSGS与使用干扰素(34)和磷酸盐(35]。

6。生物标记物

SuPAR提出了一个新的标记诊断和预测FSGS复发患者移植后和监测治疗反应原发性FSGS [36- - - - - -38]。最初的发现纸由芝加哥集团不能证实了其他组织,一个重要的逆suPAR和表皮生长因子受体之间的关系已成为明显的(39- - - - - -45]。此外,尿suPAR已被建议作为一个标记(46]。因此,尽管suPAR进行性肾损害的标志(47),它不能被视为FSGS的生物标志物。最近,有人建议,足突细胞表达B7-1 (CD80)可能有助于区分主要和次要FSGS。CD80在正常条件下并不表示对人类足细胞和已被证明是调节患者的MCD和原发性FSGS48]。最近的一份报告建议CD80表情足细胞可以区分主要和次要FSGS abatacept和预测反应(49]。尿CD80,然而,在最小的变化似乎过高疾病(尤其是微小病变性肾病复发)而不是FSGS [50- - - - - -52]。此外,其他组织要么无法B7-1或污点FSGS足细胞,能够污点时,无法显示响应costimulatory封锁与abatacept [53,54]。最近的积极B7-1染色足细胞中发现的一组在糖尿病患者和动物模型(55]。再其他群体无法证实这些结果(56]。因此,直到该生物标志物是一致的和可再生的染色技术,将没有临床试验FSGS使用它。

检测激活壁的上皮细胞免疫组织化学已被证明能够区分早期FSGS和微小病变性57),显示类似的模式在中小学FSGS [58]。FSGS病变也可以与罕见遗传疾病相关(削弱病)59]和tubulopathies [60]。关于tubulopathies造成FSGS病变是塞提和他的同事们提出的包括尿蛋白/肌酐比值的比较尿白蛋白/肌酐比值的诊断检查的FSGS [61年]。如果< 40 - 50%的总蛋白尿是蛋白尿的结果的可能性或肾小管性蛋白尿的光链应该被排除在外。

7所示。基因检测

足细胞的几个基因,有助于体内平衡,已报告与遗传有关形式的FSGS、这些发现推动了足突细胞生物学领域在过去的十年中(表1)[62年]。大量的遗传缺陷与FSGS[有关63年),这些遗传形式占很大一部分抗类固醇疾病反应患者在年幼的孩子64年,65年]。大部分的遗传缺陷位于基因编码的蛋白质参与肾小球基底膜形成和/或足突细胞生物学。描述了两个常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。外显率不是100%家族或基因FSGS的检测是很困难的。家族病史,发病早期生活是遗传形式的FSGS的暗示。组织学不允许之间的分化基因和nongenetic FSGS除了NPHS1和alpha-actinin-4突变形式。基因检测的有用性的设置是有争议的,依赖于家族历史的存在和发生在生命早期(19,66年]。在生命的第一年遗传FSGS最常见的原因是基因突变在nephrin和podocin出现在一个常染色体隐性的方式,全面的肾病综合症。相比之下,在青春期和成年早期大多数情况下的遗传FSGS是由常染色体显性形式造成的突变TRPC6和alpha-actinin-418,19]。反向形成2基因的基因异常可能是更常见的一种形式的世袭FSGS [67年]。FSGS在成年后很少基因异常引起的蛋白尿往往并不是大规模的(19]。商业测试是目前检测NPHS1 NPHS2基因突变而不是alpha-actinin-4, TRPC6或CD2AP基因。

这是件好事,FSGS更为普遍和疾病更严重的非裔美国人。除了社会经济因素,载脂蛋白1基因的遗传变异等因素的发展是密切相关的非糖尿病患者肾脏疾病在非洲裔美国人。初步研究指出MYH9基因的变异(位于APOL1基因紧密)作为肾脏疾病的危险因素在非洲裔美国人68年,69年]。后来的研究表明,然而,一个强大的连锁不平衡存在于染色体区域APOL1 MYH9,和现在接受MYH9单体型简单地反映APOL1变化(70年]。APOL1变异与统计相关风险更高的几率FSGS和交易量提高艾滋病几率肾病71年]。在最近的研究中,APOL1风险基因型确定病人的一个子集包含在FSGS临床试验(72年]。2风险等位基因主要存在于非洲裔美国病人和与崩溃的变体和风险增加有关的进展迹象。有趣的是,APOL1风险等位基因不影响对治疗的反应72年]。这些APOL1肾病的危险等位基因与阻力有关非洲锥虫病和地理上的限制70年,73年,74年]。有一个正在进行的讨论与报告:蛋白尿非洲裔美国人,是否只与一个FSGS病变活检与节段脚抹消过程,和APOL1风险等位基因应该收到一个诊断FSGS或应该或者被诊断出患有APOL1-associated肾病。

8。结论

局灶性节段性肾小球硬化症是组织学病变,而非临床疾病。FSGS是肾病综合征的常见原因在全球的成人和儿童。FSGS分为初级和中级FSGS。这种区别主要是重要原因治疗。足细胞是细胞靶细胞FSGS和近年来重大洞察力的发病机制和遗传学FSGS积累了。此外小说潜在生物标志物来诊断FSGS的发现和监控疾病活动再次对这一疾病的兴趣。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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