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局灶性节段性肾小球硬化症:遗传学、机制和治疗方法

把这个特殊的问题

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体积 2016年 |文章的ID 4192578 | https://doi.org/10.1155/2016/4192578

阿诺啤酒,哥特梅尔,安德烈亚斯Kronbichler, ”成人原发性局灶节段性肾小球硬化症的治疗策略:系统回顾过去二十年”,生物医学研究的国际, 卷。2016年, 文章的ID4192578, 9 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/4192578

成人原发性局灶节段性肾小球硬化症的治疗策略:系统回顾过去二十年

阿诺啤酒,1 哥特迈耶,1 和 Andreas Kronbichler1

1内科四世(肾脏学和高血压),因斯布鲁克医科大学的,Anichstraße 35岁的奥地利因斯布鲁克6020

学术编辑器:Hiroshi田中
收到了 2015年12月24日
接受 2016年3月13日
发表 07年4月2016年

文摘

成人原发性局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)仍然是一个治疗的医生治疗挑战。随着小说的出现免疫抑制措施,大大增加了我们阿森纳的治疗选项。本综述的目的是总结报告发表在过去二十年中报道的治疗结果。大多数报告包括抗类固醇(SR)反应患者疾病,然而,未满足的需求最高的群体,因为持续蛋白尿肾病范围与肾脏预后不佳,预示着高患终末期肾病的风险。在一线治疗,类固醇治疗仍然是推荐性标准的整体和更高的缓解率为50%,最佳治疗策略对激素依赖性/ multirelapsing (SD /先生)和老病人必须被定义。在这两个实体,钙调磷酸酶抑制剂表现出良好的功效,霉酚酸酯在SR情况下更有效的比那些SD /先生。美罗华的也是如此,一个针对b细胞单克隆抗体。在耐药情况下,增加与烷化剂体外治疗方法或治疗可能会被考虑。塑造未来的治疗FSGS、国际合作需要进行更大的临床试验,以确定潜在的新的有效免疫抑制或免疫调节疗法。

1。介绍

局灶性节段性肾小球硬化症的发病率(FSGS)增加了在过去的几十年中,它被认为是一个成人患者原发性肾病综合征的主要原因。种族差异与非裔美国人被报道的两到三倍往往比白种人的影响(1]。尽管阿森纳的治疗选项,增加治疗肾小球病变的肾脏科医师面临的挑战。相比其他肾病综合症自发缓解的主要形式是罕见的(< 5%),启动免疫抑制措施应该开始一次肾活检证实了诊断。肾病综合症(> 3 - 3.5 g / d)预示着预后不良,有50%的患者进展到终末期肾病(ESRD) 6 - 8年初步诊断后,而特别是nonnephrotic蛋白尿患者有良好的结果。那些巨大的肾病综合症(蛋白尿> 10 g / d)往往有一个更激进的疾病与ESRD患者达到3年后的一半。血清肌酐高于1.3 mg / dL(约114μmol / L)与预后不良相关比保留肾脏功能(2]。美国肾脏数据系统分析表明FSGS ESRD glomerulonephritis-associated的主要原因是在美国(3),强调提高监测的重要性(在疾病的早期诊断课程)和改进的策略选择克服治疗没有反应。

因此,本系统综述的目的是总结文献发表在过去二十年中专注于成人原发性FSGS的治疗。

2。材料和方法

评估以出版物在过去二十年中,MEDLINE数据库搜索被限制在一个时期从1995年1月至2015年10月31日。使用关键字进行搜索“局灶节段性肾小球硬化症”和“治疗”。限制时间过去二十年将允许访问大多数发现手稿。

我们预定以下排除标准为进一步数据分析:(i)在肾移植后复发FSGS展示数据,(ii)治疗儿童和成人的数据结合前者的优势,(3)报告数据(即没有具体的结果。,not reporting on the number of patients achieving either partial/complete remission or treatment failures and/or not the mean decrease of proteinuria following initiation of treatment), (iv) no differentiation whether patients had an underlying primary FSGS or other entities leading to nephrotic syndrome, (v) no differentiation of treatment modalities (i.e., combining results of patients receiving prednisolone and other immunosuppressive measures in final analysis), (vi) no differentiation between steroid-dependent (SD)/multirelapsing (MR) and steroid-resistant (SR) patients in the analysis of the results, or (vii) reports including a low number of patients (arbitrary cut-off ≥ 5 patients).

3所示。结果

3.1。搜索策略

系统的搜索结果总数的2 458条记录。大量的文章( 380 = 2)可以被排除在外,因为这些记录报告在体外实验中,non-FSGS相关研究,其他实体导致肾病综合症,或发现的孩子。总共有78篇文章初步筛选后剩下的。后访问全文我们可以排除另一个48的文章,没有满足我们的预定义的入选标准。数据提取30篇文章报道原发性FSGS患者治疗的结果(见图1)。


图1
搜索策略“局灶节段性肾小球硬化症”和“治疗”产生了共2 458摘要关于预定义的标准进行评估。初步评估后,78篇文章被访问全文。其中48可以排除由于不符合预定义的标准。因此,30篇文章的数据提取(修改(4:系统回顾和荟萃分析的首选报告项目:棱镜声明)。

我们将从包括获得研究结果分为三类,即一线治疗、SD /先生,和老

3.2。一线治疗方案在局灶性节段性肾小球硬化症

大多数研究报道一线治疗包括每日口服强的松和在某些情况下,结合其他免疫抑制措施。患者的总数强的松范围从8到79名患者在各自的研究。这些研究报告的总体响应速率范围从50%5]68.8%在印度进行的一项前瞻性研究10]。随访的患者非常多样化,从16.2到62个月。正如所料,在这项研究中,最短随访复发率最低(27.3%)(10),而Rydel和他的同事报道复发率为67% (5]。研究报告一个中心的经验,大多数接受高剂量强的松对至少一个月(87%≥60 mg / d),余下的高剂量强的松治疗明显的趋势显示更好的响应。从意大利多中心回顾性分析显示31的缓解患者52类固醇(1毫克/公斤体重8周,随后逐渐减少或三个静脉注射脉冲1 g的每一个紧随其后的是0.5毫克/公斤体重口服强的松,随后逐渐减少)。所有包括患者蛋白尿肾病范围测量至少两次治疗开始之前。38岁的病人没有实现完全或部分缓解,26日退了延长皮质类固醇或其他免疫抑制措施(咪唑硫嘌呤,环孢霉素A,或环磷酰胺)。在那些接受类固醇的两个患者达到完全和部分缓解(6),而细胞毒性药物和环孢霉素(CSA)治疗导致一和零完成以及五和七个部分缓解患者(11和9)[6]。一项研究包括从埃及共有79名患者。其中,多数肾病综合症的治疗。总共40例达到缓解后诱导治疗强的松治疗(1毫克/公斤体重6周,紧随其后的是0.75毫克/公斤体重6周,随后逐渐减少)。霉酚酸酯(MMF)功效在两项研究评估。崔和他的同事们报告的回顾性队列治疗一个病人要么有或没有伴随的类固醇由于肾脏功能受损( )或肾病综合征( )。MMF剂量每天从1.0变化到2.0 g和五个十个病人达到缓解(3完全和2部分)。与7.9个月(后续很短7]。在前瞻性研究从印度MMF(目标剂量2 g /天6个月)是随着减少类固醇剂量(0.5毫克/公斤体重作为初始剂量,总治疗时间2 - 3个月)。17个病人,70.8%达到缓解(10完全和2部分)。缓解率是与那些接受强的松单一疗法(初始剂量1毫克/公斤体重,累积强的松的剂量7.3±0.9克和1.9±0.3 g MMF组)。轻微肠胃不适是注意到在一个病人和MMF组的两名患者因严重感染需要住院治疗。然而,副作用没有独立的疾病实体报告(膜性肾病患者和FSGS)。随后在两组复发率是相似的(10]。其他研究报告在一线治疗FSGS只包括一小部分患者(< 10)。其中,一个报道单中心六个患者他克莫司单药治疗的经验。所有科目取得了部分缓解与平均减少蛋白尿从11±4.5到2.8±2.5 g / d,而血清白蛋白改善从26.8±4.6,37.7±1.9 g / L。在12.8个月的随访期间,没有发现复发(8]。一项研究回顾性分析患者要么强的松(1毫克/公斤体重),强的松(0.5毫克/公斤体重)与硫唑嘌呤(AZA, 2毫克/公斤体重),或CSA(3毫克/公斤体重)。后两组缓解率高,而副作用观察强的松组(3例成为cushingoid)和白血球减少症在与阿扎两个病人接受治疗9]。更多细节相关的单一研究突出显示在表1。综上所述,类固醇治疗后缓解率据报道至少50%。替代治疗策略,如MMF或他克莫司,结合或作为单一疗法,可能产生类似的缓解率。绝对或相对禁忌症患者对类固醇治疗,这些代理可能在一线治疗中的作用。
第一作者 一年 设计 研究 国家 PRED TAC CSA MMF 阿扎 没有 CR 公关 NR 公关(提单) 公关(FU) RL (%) 傅(m)
Rydel [5] 1995年 复古的 队列 美国 1 0 0 0 0 30. 12 3 15 13.6±10 67年 62年
蒙蒂塞利(6] 1999年 复古的 队列 意大利 1 0 0 0 0 53 21 10 22 25.8
崔(7] 2002年 复古的 队列 美国 0 0 0 1 0 10 3 2 5 4.5±3.1 2.6±2.9 7.9
邓肯(8] 2004年 箴 队列 英国 0 1 0 0 0 6 0 6 0 11±4.5 2.8±2.5 0 12.8
Goumenos [9] 2006年 复古的 队列 英国/希腊 1 0 0 0 0 8 5 3
Goumenos [9] 2006年 复古的 队列 英国/希腊 1 0 1 0 0 7 6 1
Goumenos [9] 2006年 复古的 队列 英国/希腊 1 0 0 0 1 5 4 1
Senthil Nayagam [10] 2008年 箴 个随机对照试验 印度 1 0 0 1 0 17 10 2 5 33.3 15.3
Senthil Nayagam [10] 2008年 箴 个随机对照试验 印度 1 0 0 0 0 16 9 2 5 27.3 16.2
Jafry [11] 2012年 复古的 队列 埃及 1 0 0 0 0 79年 36 4 39 6±4.4 4.6±5.1 35 26
阿扎:咪唑硫嘌呤,CR:完全缓解,CSA:环孢霉素A,傅:随访,MMF:霉酚酸酯,不:数字,NR:没有缓解,PRED: /强的松龙,公关:部分缓解,公关(提单):蛋白尿基线,公关(FU):蛋白尿随访,正方观点:前瞻性复古:回顾,RL:复发,与TAC:他克莫司。
表1
3.3。激素依赖性/ Multirelapsing局灶节段性肾小球硬化症

我们使用“激素依赖性”病人实现缓解后类固醇诱导但是有复发在类固醇逐渐减少或中止后两周内12),当我们使用“multirelapsing”患者疾病复发。各种研究/调查案例报告以外的免疫抑制药物的影响正在进行的类固醇治疗。在前瞻性研究来自韩国,所有患者(总 )取得缓解(完全缓解4例)。在基线患者接受每日口服强的松(总剂量10毫克)和随后的逐渐减少和CSA的初始剂量5毫克/公斤体重(目标是实现一个槽水平在100年和200年之间ng / mL)。如果槽水平还高出100 ng / mL或维护患者一个不完整的反应,CSA剂量增加到7毫克/公斤体重一天(13]。

经验与MMF仅限于一个报告包括几个实体导致肾病综合症。患者FSGS,蛋白尿减少中值从5.1克/天,从基线值的1.9 g /天随访中。缓解被记录在8例(3完整和5部分),而5对MMF患者停止响应(目标剂量1.5 2 g /天)。副作用主要是局限于胃肠道症状(14]。西罗莫司,针对哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),在第二阶段非盲临床试验测试。所有患者( )肾病蛋白尿范围在审判开始。在前四个月目标槽水平5 - 15 ng / mL,进一步增加到10 - 20 ng / mL在接下来的八个月。治疗是停在五个病人由于无效和整体没有患者对治疗的反应(15]。促肾上腺皮质激素(ACTH)凝胶(80单位每周两次)是在SD或SR患者进行测试。那些SD FSGS, 2例显示部分响应(一个不是另有规定外,一个提示病变组织学),在4名患者没有响应(两个不是另有规定外,一个细胞,提示病变)。在随访中,血清肌酐稳定的基线中值1.5 mg / dL 1.45 mg / dL(后续),而血清专辑从2.44 g / dL增加到3.04 g / dL。

在他们未来的审判,Ruggenenti等人招募患者完全缓解。中位数复发率之前和之后的利妥昔单抗(RTX)治疗显著降低整个队列。在八个患者FSGS, 3例患者12个月内复发。一般来说,患者接受一个b细胞驱动协议(注入375毫克/米2重复的b细胞在外周血时一个星期后)。总的来说,伴随使用类固醇可以减少和作者没有报告严重不良事件b细胞耗竭后(16]。所有的报告包括在我们的系统回顾总结在表2。CSA和MMF可能有用措施治疗患者SD / MRFSGS和小说中免疫抑制措施,缓解维护实现RTX治疗后大多数患者。然而,群体包括大量的患者在这个迹象很明显需要得出明确的结论。
第一作者 一年 设计 研究 国家 CSA MMF RTX 先生 ACTH 没有 CR 公关 NR 公关(提单) 公关(FU) RL (%) 傅(m)
李(13] 1995年 箴 观察 韩国 1 0 0 0 0 5 4 1 0 18
曹(15] 2007年 箴 临床试验 美国 0 0 0 1 0 6 0 0 6 8.4±6 12.3±5.8 8
Dimkovic [14] 2009年 箴 队列 塞尔维亚 0 1 0 0 0 10 3 5 2 5.1 1.9
霍根(23] 2013年 箴 观察 美国 0 0 0 0 1 6 0 2 4 7.7±6.2 8±9.7
Ruggenenti [16] 2014年 箴 观察 意大利 0 0 1 0 0 8 0.3 0.2 37.5 12
ACTH:促肾上腺皮质激素,CR:完全缓解,CSA:环孢霉素A,傅:随访,MMF:霉酚酸酯,不:数字,NR:没有缓解,公关:部分缓解,公关(提单):蛋白尿基线,公关(FU):蛋白尿随访,正方观点:前瞻性复古:回顾,RL:复发,RTX:以美罗华和爵士:西罗莫司。
表2
3.4。Steroid-Resistant局灶节段性肾小球硬化症

一般来说,steroid-resistance被定义为持续蛋白尿尽管强的松治疗(1毫克/公斤体重每隔一天或2毫克/公斤体重)至少4个月(12]。大多数报告在过去二十年中都聚焦于治疗方案在这群最高的未满足的需求。钙调磷酸酶抑制剂经常被用来在这个指示。总体响应接受CSA范围从57.1%到77.8%的患者在不同的研究6,17- - - - - -20.]。一个随机试验包括26患者复发率经过24个月的随访评估。CSA开始剂量为3.5毫克/公斤体重与后续适应槽水平的125 - 225μg / L,伴随着最多15毫克的剂量强的松随后逐渐减少超过26周。其中18例响应(3完全和15部分),61%在观测期间复发。肾功能下降定义为4位病人出现上升了30%。增加剂量或新处方抗高血压药的8个病人是必要的(17]。来自德国的一个前瞻性研究招募病人没有六周的强的松(1.5毫克/公斤体重)和乙酰水杨酸(500 mg / d)。CSA发起了一个槽的130 - 180年的水平μg / L。血清肌酐是保存(1.5±0.2 mg / dL),而蛋白尿是肾病范围内(5.5±2.6 g / d)。34岁的患者中,8例(23%)和13(38%)的患者达到完全和部分缓解,分别为(20.]。另一个德国包括肾病患者和对照试验显示减少蛋白尿从5.4±5.2 g / d为2.5±1.8 g / d在后续的三年。没有具体细节与时间相关的治疗或剂量有(19]。有两篇文章报道大量的steroid-resistance接受他克莫司治疗患者。有趣的是,中央大学和他的同事们招募了CSA-resistance或CSA-dependence患者他克莫司启动后显示高反应率(初始剂量0.15毫克/公斤,针对槽水平的5 - 10 ng / mL;完成总缓解率72%,10和8部分缓解)结合强的松(1毫克/公斤体重4周,随后逐渐减少)(21),而来自印度的前瞻性研究显示52.3%的总体响应(17完全和6部分缓解)治疗开始后他克莫司(0.1毫克/公斤体重;槽水平5 - 10 ng / mL)和口服强的松(0.15毫克/公斤体重)。主要组织学模式是不指定模式的75%。治疗开始时大多数患者表现出肾病蛋白尿范围(4.5±3.6 g / d) (22]。实现缓解患者的复发率为52% (22)和76% (21在随访时间12 - 14个月)。

更大的群组研究中报道MMF steroid-resistance疗效显示总体响应率低。在一个由Cattran前瞻性研究和同事33.3%患者达到缓解(0完全和6部分)。MMF患者接受最大剂量的1 g b.i.d.和强的松在减少步骤(初始0.25毫克/公斤体重)。一般来说,与一个轻微的胃肠道症状治疗耐受良好主要副作用和带状疱疹患者(24]。Medrano等人报道了一个更低的反应率14.8%的患者在随访期间缓解(0完全和4部分)。值得注意的是,患者在后者研究耐药对CSA(槽水平:150 - 200 ng / mL)。所有患者蛋白尿肾病范围当MMF(目标剂量2 g / d)发起的。的副作用,胃肠道症状存在剂量依赖的相关性最常见(33.3%),而其他不良事件可能与治疗CSA的延续(牙龈增生、急性肾毒性和高血压恶化)(25]。两个来自德国的前瞻性研究强调,在SR FSGS苯丁酸氮芥是一种有效的免疫抑制措施。虽然Risler等人显示减少蛋白尿从3.4±4.9,2.3±1.1 g / d 24学科在后续时间36个月(19),15个23取得缓解在另一项研究(4完全和11个部分,65.2%)与强的松治疗后(1.5毫克/公斤/天)和苯丁酸氮芥(0.1 - 0.4毫克/公斤/天)(20.]。

几篇文章报道了体外措施的使用,血浆置换或免疫吸附。在更大的群体,缓解率高以及显著减少蛋白尿是在两个研究报告从日本包括肾病综合症患者(12/17,8完全和4部分)以及减少蛋白尿从7.24±3.58 g / d为2.56±2 g / d使用LDL-apheresis(每周两次总共3周;总量3 - 4升;伴随的治疗不是说)(26,27)和沙特阿拉伯(8/11,6完整和2部分)使用血浆置换(连续5日常会话,紧随其后的是两次每周2周,然后一周一次两周,每两周4周,最后四个月度会议;共有17个会话),与口服强的松(1毫克/公斤体重为两个月)和六脉冲每月环磷酰胺(5 - 10毫克/公斤体重)28]。相比之下,一项研究从奥地利(使用蛋白质A或免疫球蛋白G免疫吸附,在两周内五个交易日,重复无效时)(29日)和一个来自美国使用血浆置换(六个交易日1.5等离子体体积交换超过两周)(30.]显示低的体外治疗后缓解率(20 - 25%,分别地。,完全缓解前和两个部分缓解在后者的研究)。西罗莫司测试在未来的开放性试验包括多数病人有肾病综合征(76%)尽管强的松治疗3个月。与SD病人的经验,缓解实现在大多数患者(57.1%)4和8个科目有完整和部分缓解。然而,没有初始剂量的西罗莫司和槽水平分别由作者。腹痛是最常见的副作用,其次是类似流感的症状在两个和口腔溃疡在一个病人31日]。观察试验,霍根等人报道的反应率43.8% ACTH(80单位每周两次皮下注射)老患者的治疗。急救员,2实现完整的(提示病变)和2部分缓解(一个提示和一个不指定病变)(23]。Fernandez-Fresnedo RTX-treated病人和同事回顾性收集数据。他们发现部分缓解在两个(不是另有规定外病变肾组织学)八RTX患者,当一个病人蛋白尿的瞬时下降两倍后立即开始治疗。部分患者反应收到八个连续每周注入剂量(375毫克/米2),而另一个显示反应有四个每周注入两个六个月后注入紧随其后。其他没有或瞬态响应处理连续四每周RTX注入(32]。更多的疗效数据需要其他措施,如半乳糖(0.2毫克/公斤,一天两次,最大剂量15 g) (33),在最近的一次试验测试。与报告:蛋白尿3的7例(2)显示部分反应,而其他人则没有回应半乳糖。相比之下,初步试验由荃齐曼和他的同事们不支持使用adalimumab(24毫克/米2、最大剂量40毫克每两周皮下注射),一个单克隆抗体靶向肿瘤坏死因子-α治疗SR FSGS,因为所有患者招募未能显示响应(33]。总结了各自的结果表3。
第一作者 一年 设计 研究 国家 TAC CSA MMF / MPA RTX CA 等 先生 ACTH 加 艾达 没有 CR 公关 NR 公关(提单) 公关(FU) RL (%) 傅(m)
Ittel [18] 1995年 复古的 队列 德国 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 7 1 3 3 13.7±3.8 4.7±0.4 6
Risler [19] 1996年 箴 个随机对照试验 德国 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 23 5.4±5.2 2.5±1.8 36
Risler [19] 1996年 箴 个随机对照试验 德国 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 24 3.4±4.9 2.3±1.1 36
Yokoyama [27] 1998年 复古的 队列 日本 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 14 7.2±3.6 2.6±2.0
Mitwalli [28] 1998年 复古的 队列 沙特阿拉伯 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 11 6 2 3 5.3±1.2 1.4±0.6 27.5
哈斯商学院(29日] 1998年 复古的 队列 奥地利 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 5 1 0 4 13.6±8.9 11.9±10.6
菲尔德(30.] 1998年 复古的 队列 美国 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 8 0 2 6 0 24
Cattran [17] 1999年 箴 个随机对照试验 北美 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 26 3 15 8 6.9±3.3 61年 24
蒙蒂塞利(6] 1999年 复古的 队列 意大利 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 9 0 7 2
乐师(26] 2001年 复古的 队列 日本 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 17 8 4 5 6.2±3.3 2.7±2.7
中央大学(21] 2002年 复古的 队列 西班牙 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 25 10 8 7 10.3±9.5 2.6±3.2 76年 12
陆军(20.] 2004年 箴 观察 德国 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 34 8 13 13 5.5±2.6
陆军(20.] 2004年 箴 观察 德国 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 23 4 11 8 4.2±0.6
Cattran [24] 2004年 箴 观察 美国 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 18 0 6 12 9.1±5.2 6.8±6.1
化验之前(31日] 2006年 箴 临床试验 美国 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 21 4 8 9 8±1.2 3.9±0.7 6
Fernandez-Fresnedo [32] 2009年 复古的 队列 西班牙 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 8 0 3 5 14±4.4 11.3±4.2 12
李(34] 2009年 箴 观察 中国 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 3 1 3 7 1.4 25 12
Medrano [25] 2011年 复古的 队列 西班牙 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 27 0 4 23 7.7±3.9 6.0±4.1 12
霍根(23] 2013年 箴 观察 美国 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 16 2 2 12 6.3±6 4.1±4.8 14
风扇(35] 2013年 箴 观察 中国 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 3 3 1 17 12
拉马钱德兰(22] 2014年 箴 观察 印度 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 44 17 6 21 4.5±3.6 0.5±0.5 52 14
荃齐曼(33] 2015年 箴 个随机对照试验 美国 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 7 0 3 4 5.4±5 6.7±3.5 6
荃齐曼(33] 2015年 箴 个随机对照试验 美国 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6 0 0 6 12.2±17 7.6±10.5 6
ACTH:促肾上腺皮质激素,ADA: adalimumab, CA:苯丁酸氮芥,CR:完全缓解,CSA:环孢霉素A, ET:体外治疗,傅:随访,加:半乳糖,MMF:霉酚酸酯,MPA:霉酚酸,没有:数字,NR:没有缓解,公关:部分缓解,公关(提单):蛋白尿基线,公关(FU):蛋白尿随访,正方观点:前瞻性复古:回顾,RL:复发,RTX:以美罗华先生:西罗莫司,和TAC:他克莫司。
表3

4所示。讨论

本系统评价的目的是总结进展相关的治疗策略在成人FSGS过去二十年。显然,我们发现大多数报告包括难治性疾病患者的形式,也就是说,SR FSGS,表明高未满足的需求在这群病人有效的免疫抑制措施。

几项研究已经阐明nonimmunosuppressive治疗方案的影响,包括钙调磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗。结果表明,CSA的antiproteinuric效应可能与肌动蛋白细胞骨架的稳定性有关足细胞而不是抑制核转录因子激活t细胞(NFAT)通路。CSA能阻止synaptopodin calcineurin-dependent退化,这与14-3-3ßcolocalizes成年小鼠肾脏。保护这种交互导致保护组织蛋白酶L-mediated退化。此外,它表明,脂多糖(LPS)诱导蛋白尿减少在这些重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠接受CSA治疗(36]。稳定的肌动蛋白细胞骨架也证明了利妥昔单抗。尽管它影响CD20轴承细胞,利妥昔单抗能防止sphingomyelin-phosphodiesterase-acid-like-3b (SMPDL-3b)和酸性鞘磷脂酶。差别(ASMase)对这些过度SMPDL-3b或美罗华治疗人类的足突细胞细胞培养可以防止足细胞凋亡或血清引起的肌动蛋白细胞骨架的破坏肾移植后复发患者FSGS。此外,复发性肾病的发生率范围蛋白尿和肾小球滤过率下降3和6个月后肾移植在rituximab-treated患者低(37]。鉴于这些观测,稳定肌动蛋白细胞骨架的潜在nonimmunosuppressive效应已成为一个解释钙调磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗疗效的治疗包括FSGS proteinuric肾小球疾病。

原发性FSGS患者应该接受RAAS-blockade, ace抑制剂治疗或血管紧张素受体封锁是否排除禁忌症。分析患者FSGS强调,使用RAAS-blockade与更好的肾存活率和慢性肾脏疾病的进展较慢,在单变量分析。尽管这种联系变得无足轻重的多变量分析(38),其他实体的经验显然支持其在长期治疗的作用。作为一线免疫抑制治疗策略,每日口服强的松已成为一个合适的治疗选择具有良好的缓解率。由于自发缓解是罕见的原发性FSGS [2)、治疗后应启动肾活检的结果检索特别是那些高风险的进展和次要形式被排除在外。停止治疗后的复发率可能约30 - 70%,根据后续的长度。情况下的相对或绝对禁忌对类固醇精神病等严重肥胖,或葡萄糖耐量,其他免疫抑制措施可能被使用。缓解率已经被证明对他克莫司是相似的,注册会计师或MMF-treated病人。

在那些SD /先生疾病患者,经验仅限于单一的报告。钙调磷酸酶抑制剂(CSA)显示良好的缓解率。一个限制是相对少量的成人患者中包括在这些研究中。大多数经验设置已经聚集了MMF治疗。再一次,与治疗CSA疗效相当。美罗华已经显示出令人鼓舞的效果在SD /成人FSGS先生已被证明在缓解期的维护。我们报告一个小案例系列(39)再次强调其潜力。其他措施已经在单中心研究,测试和没有推荐使用ACTH(4 5例耐药)(23)以及西罗莫司(整体增加蛋白尿的治疗后开始)(15在此设置。

大多数经验已经发表在steroid-refractoriness患者。这种形式,钙调磷酸酶抑制剂显示良好的疗效在不同种族停止后复发率高的那些最初的反应。大多数病人接受MMF / MPA的类固醇治疗没有达到缓解。因此,推荐最新KDIGO肾小球肾炎的设置指南steroid-refractoriness和禁忌对钙调磷酸酶抑制剂(12)不支持我们的系统评价。有趣的是,没有研究报道功效的CPA超过五个病人在过去二十年中。KDIGO肾小球肾炎的指导方针,注册会计师应考虑在SR儿童肾病综合症(主要是FSGS实体)(12]。rapid-progressive患者肾功能的恶化和特发性膜性肾病,烷化剂的添加(在这种情况下,苯丁酸氮芥)优于CSA在废除或支持性治疗肾功能进一步下降(40]。这可能强调,一种难治性疾病,患者可能的烷基化剂FSGS也特别有兴趣。符合这一假设,要么来自德国的两项研究表明良好的缓解率(4和11实现完全和部分缓解和八个没有缓解)蛋白尿或下降后开始苯丁酸氮芥治疗(19,20.]。Fernandez-Fresnedo等人发表的结果西班牙GLOSEN注册在SR FSGS的使用利妥昔单抗,强调坚持两个的八个部分缓解和瞬态部分响应在一个主题。其他人没有任何好处后利妥昔单抗治疗(32]。冲突的结果已经发表的观察和相关体外治疗形式(免疫吸附或血浆置换)天真的肾脏FSGS的治疗。然而,增加免疫吸附或血浆置换患者可能会考虑对一些免疫抑制措施,鉴于其理论对消除“循环的影响因素(s)。“患者的总数与其他策略如西罗莫司、ACTH, adalimumab,或半乳糖低15,31日,33]。半乳糖可能感兴趣的一个代理,因为它可能是有效的在某些情况下,不良事件归因于其治疗可能缺席(33]。

考虑到额外的免疫抑制药物权衡利弊考虑副作用是关键。大多数报告包括在此没有报告不良事件。在这些记录的副作用,目前大多数并发症。然而,治疗医生需要知道潜在的副作用,特别是当处方小说代理如利妥昔单抗。没有具体威胁生命的副作用已报告在最近的荟萃分析从我们学院当特发性肾病综合征的治疗进行了分析41]。然而,在其他自身免疫性疾病,如ANCA-associated血管炎,b细胞耗竭可能出现更严重的副作用频谱等致命的感染性并发症卡式肺肺炎或败血症的条件(42]。

相关的一些局限性需要考虑我们的工作:(i)患者的异质性包括在不同的研究中,在预处理和蛋白尿的治疗开始;(2)不同定义用于定义激素依赖型或steroid-resistance(大多数研究没有使用当前KDIGO指南);(3)根据哥伦比亚分类不清楚病理病变;(iv)缺乏临床感兴趣的变量,如血清白蛋白(±增加以下治疗反应);(v)(即非均匀的报告结果。,only proteinuria response and not rates of either complete or partial remission). Thus, we would encourage researchers in the field to add all these variables in future trials in nephrotic syndrome in general. Clearly, our review highlights the need that more effort in general is necessary to improve patient care (outcome) in FSGS.

5。结论

“循环因素的识别(s)”是重要的,因为我们可以调整免疫抑制剂的存在和强度(即删除策略。,免疫吸附)可能会适应对其血药浓度。尽管改善足突细胞生物学的理解与识别的几个nonimmunosuppressive目标使用的免疫抑制剂,理想的治疗策略在SD /先生或尚未发现老病人。在一线治疗,每日口服强的松是一个有价值的选择,而钙调磷酸酶抑制剂可能被认为是在这些患者SD /或steroid-resistance先生。其他选项在第一种情况下是利妥昔单抗或MMF / MPA,而两个特工在steroid-resistance可能不会有效。这个病人组可能会受益于早期切换到烷基化剂、会计师或苯丁酸氮芥,以及体外可以考虑的选项。很明显,更多的研究,有利的潜在的方式,可能铺平道路改善原发性FSGS的病人护理。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢法国梧桐Rahmattulla寻求帮助的分析包括出版物。

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