文摘
原发性局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)是肾病综合征的主要原因,常常导致终末期肾病。本文关注原发性FSGS循环渗透性因素,涉及发病机理很长一段时间,部分原因是肾移植的潜在复发移植后数小时内。最近,三个分子已经被提议作为一个潜在的由不同组:渗透系数的可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR) cardiotrophin-like细胞因子因子- 1 (CLCF-1)和CD40抗体。CLCF-1和CD40抗体尚未验证由独立研究小组。识别suPAR以来,不同的研究质疑的有效性suPAR作为生物标志物来区分从其他proteinuric原发性FSGS肾脏疾病以及suPAR足突细胞损伤的致病作用。研究人员建议,裂解suPAR分子致病作用FSGS但还需要进一步的研究来确定这个角色。在未来的研究中,提出了标准研究渗透率的因素应该小心地跟着。原发性FSGS的渗透性因素的识别将是伟大的临床意义,因为它可能会影响潜在的个体治疗方案。
1。介绍
初级和二级局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)肾病综合症的主要原因在美国,经常导致终末期肾病(ESRD) [1]。从肾活检FSGS是诊断和分类2,3]。足细胞损伤启动FSGS的疾病过程,导致经典的焦点在肾小球硬化的节段性分布模式(4]。临床上,病人表现为突然出现蛋白尿、低蛋白血症、水肿。原因FSGS异构,本文只关注原发性FSGS的发病机制,特别是在原发性FSGS循环渗透率的因素。
原发性FSGS诊断如果基因突变和其他原因FSGS(肾小球反渗透法、病毒感染、药物等)都被排除了。原发性FSGS占大约40%的原发性肾病综合征。尽管特发性肾病综合征是一种罕见的疾病的发病率每100万(75),它往往导致严重的肾功能损害和ESRD和免疫抑制治疗的反应很差。
原发性FSGS的病因目前还不清楚。然而,循环渗透性因素的发病机制涉及FSGS很长一段时间由于以下的观察6]。首先,蛋白尿患者反复出现原发性FSGS肾移植后在30%以上的情况下(7]。有趣的是,这种蛋白尿可能发展移植后数小时内,有些病人受益于血浆置换(8,9]。第二,注入患者血浆从FSGS导致大鼠蛋白尿(10- - - - - -12]。在模型检测肾小球通透性,也从一些FSGS患者血清白蛋白渗透率增加在孤立的大鼠肾小球13]。第三,传播一个潜在的渗透系数与原发性FSGS孕妇和她刚出生的婴儿已经出版。婴儿出现瞬态蛋白尿(14]。最后,患者原发性FSGS接到他的肾移植健康妹妹发达蛋白尿和肾功能下降后不久移植。FSGS复发证实了肾活检,尽管使用血浆置换治疗,移植不恢复功能。两周后移植、同种异体移植物被移植到另一个收件人ESRD由于糖尿病肾病。蛋白尿下降迅速,活检标本的组织学病变消失了。肾功能保持稳定至少移植后8个月(15]。
综上所述,这些观察强烈建议决定性作用的一个或多个循环渗透系数(s)在原发性FSGS复发。
2。原发性FSGS循环渗透性因素
最近的一个评论在肾病综合征描述其中的历史视角渗透性因素识别在特发性肾病综合征(6]。许多调查人员用不同的模型来测试渗透率的因素和比较这些研究因此困难由于缺乏严格的标准假定的致病渗透性因素是如何定义的。Maas等人已经提出了标准定义循环因素MCD致病性和FSGS [6]。我们同意作者试图规范这些标准,尽管结果在这一领域的研究将变得更加复杂。
渗透率的分子特征因素来源于观察患者血清的活跃部分FSGS 70 - 80%硫酸铵溶液中沉淀独立于免疫球蛋白的分数。假定的渗透系数(s)注定要蛋白,分子大小30至50 kDa [13]。Immunoabsorption蛋白质列减少蛋白尿的患者复发FSGS [16]。当30 - 50 kDa分数被注入到老鼠,蛋白尿发展(17]。此外,它提出了循环因素FSGS的glycocalyx足细胞相互作用。为了防止这种交互,半乳糖是测试和有高亲和力的活跃分数FSGS血清大于30 kDa [18]。此外,口服半乳糖造成下降的活跃分数FSGS复发患者血清,血浆置换有抵抗力的FSGS。哈里斯等人报道,FSGS血清增加蛋白酶激活receptor-1介导的血管舒张药刺激蛋白质的磷酸化(VASP)在人类足细胞,表明循环蛋白酶的病理作用FSGS [19]。最近,一本小说在体外试验测试FSGS复发的概率发表(20.]。FSGS复发患者血清从足细胞的破坏焦复合物免疫荧光成像。
最近,三个候选人提出了蛋白质的循环因素(表1)。这将是更详细地回顾了。
2.1。可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR)
尿激酶纤溶酶原激活物受体(uPAR)是一种细胞膜glycosylphosphatidylinositol——(GPI)锚定蛋白表达在许多细胞类型,例如,免疫细胞(21- - - - - -23),内皮细胞(24),肿瘤细胞(25),肾小管上皮细胞(26,足细胞(27]。uPAR由三个域(,,)结合配体尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)。通过与transcellular受体相互作用,如蛋白uPAR促进细胞迁移,增殖和生存28]。
通过从GPI-anchor uPAR乳沟,可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR)释放。进一步乳沟之间和/域suPAR生成其他裂解suPAR碎片。suPAR和uPAR高度糖基化的蛋白质。根据大量的糖基化和裂解蛋白的大小,suPAR的大小范围从25到50 kDa。suPAR可以检测血浆,血清、尿液等体液。在健康个体,suPAR存在低水平调节中性粒细胞贩运和干细胞动员(29日]。感染和炎症导致suPAR水平的增加表明作为急性期反应物(30.- - - - - -34]。
2.1.1。suPAR作为生物标志物
最近,suPAR已经成为生物标志物在不同疾病情况。例如,suPAR浓度与心血管事件的风险增加有关一般人群(35,36]。在心肌梗死(MI)患者,suPAR水平预测心肌梗死复发和死亡率(37,38]。此外,suPAR浓度与危重患者死亡率超出验证评分系统(34,39]。慢性肾脏疾病(CKD)患者心血管事件的风险增加。符合普通人群的观察,suPAR有关与心血管疾病死亡率和最近诊断为轻中度慢性肾病组(40]。
几项研究已经描述了一个逆相关suPAR水平估计的肾小球滤过率(eGFR) [41- - - - - -44]。最近,哈耶克等人研究了等离子体的作用suPAR水平和慢性肾病的发病率在心血管疾病患者的前瞻性队列研究(45]。在这种心血管病人群,suPAR水平下降的独立与表皮生长因子受体和慢性肾病的发展(定义为表皮生长因子受体< 60毫升/分钟/ 1.73米2)。此外,suPAR水平与蛋白尿的发生率呈正相关。然而,蛋白尿数据从这个研究进行解释时需要特别谨慎,绝对与蛋白尿的病人数量很低和蛋白尿诊断只有通过尿液试纸半定量的。
2.1.2。suPAR在FSGS
第一个证据表明uPAR在足细胞生物学过程中发挥作用是魏等人在2008年发表的27]。最近,同一组发表了一篇文章,他们认为suPAR是一个可能的因果因素FSGS [46]。作者发现增加患者suPAR FSGS的浓度。然而,最小的患者改变疾病(MCD)、膜性肾病(MN)和子痫前期没有显示suPAR水平的一个重要高程。最高浓度suPAR FSGS复发患者中被发现。此外,suPAR水平存在相关,但不与蛋白尿的程度。作者还提出了一个病态suPAR截止。水平的3000 pg / mL以上中三分之二的FSGS病人,然而在其他proteinuric肾脏疾病少得多。证明的因果影响suPAR,魏等人进行细胞培养和鼠标实验,详细描述如下。
2.1.3。原发性FSGS suPAR区分从其他Proteinuric肾脏疾病吗?
FSGS CT(70成年人)和Podonet(94名儿童)队列、魏等人测试suPAR水平患者原发性FSGS使用提出了截止3000 pg / mL(水平47]。本研究的三个主要的发现是suPAR水平是升高84.3% (CT组)或55.3% (Podonet队列)的原发性FSGS患者。第二,suPAR水平没有与炎症以c反应蛋白(CRP)值,第三,霉酚酸酯(MMF)治疗与suPAR水平下降有关。有一个逆相关性suPAR与表皮生长因子受体水平。有趣的是,女性患者在两个组别suPAR水平较高。李等人证实他们的队列(原发性FSGS 109, 20 ', 22 MN,和96名健康对照组),suPAR水平升高大约一半的患者FSGS因此可以区分FSGS和其他proteinuric肾脏疾病(48]。此外,预计steroid-responsiveness FSGS suPAR水平。没有suPAR协会与表皮生长因子受体水平,但只有eGRF > 40毫升/分钟患者纳入研究,因此这些结果进行解释时需要特别谨慎。
自从suPAR原始描述作为一个潜在的原发性FSGS的致病因素,许多研究人员已经测试了suPAR水平在成人和儿童群体冲突的结果41,42,44,49,50]。例如,内尔森等人测量suPAR水平控制CKD患者(476)和biopsy-proven FSGS病人(44)42]。多元分析发现一个强大的逆协会suPAR eGFR和血清白蛋白,虽然是一个积极的与年龄和CRP。没有确定在FSGS suPAR水平差异和控制患者。海王星在肾病综合症的研究网络(包括成人和儿童)队列,suPAR水平分析了241例FSGS (60), MCD (104), IgA肾病(57),和MN (82)41]。在这群proteinuric肾病,suPAR水平负相关与eGFR和蛋白尿在各疾病组。多元线性回归中,等离子体浓度suPAR FSGS调整后的表皮生长因子受体无关。关于临床端点在海王星人群中,等离子体suPAR水平没有预测的发生终末期肾病(ESRD), eGFR损失50%,调整后的表皮生长因子受体或完全或部分缓解蛋白尿。和田等人证实suPAR的关系水平和表皮生长因子受体在日本组肾小球疾病,包括原发性FSGS [44]。表皮生长因子受体患者> 60毫升/分钟/ 1.73米2原发性FSGS suPAR水平没有歧视来自其他肾小球疾病。尽管黄等人报道suPAR浓度升高FSGS在中国人群suPAR水平并未区分主要和次要FSGS [49]。此外,一些儿科群组研究并未证实最初的报道称血清或血浆suPAR水平可以作为生物标志物为原发性FSGS [43,51,52]。
总的来说从上面的证据中,血浆和血清suPAR水平不歧视原发性FSGS从其他proteinuric肾脏疾病。然而,suPAR似乎减少肾脏功能的生物标志物。由于其分子大小(25 - 50 kDa) suPAR可能是由肾小球过滤。表皮生长因子受体的减少会导致减少过滤suPAR导致潜在suPAR血清和血浆水平的增加。到目前为止,没有什么是知道suPAR管处理。
证据指向suPAR microinflammatory标记在FSGS的角色(42]。然而,在CKD的人口,suPAR似乎有额外的预后价值超越传统microinflammatory标记(40]。suPAR水平升高CKD患者心血管疾病的预测发展(45]。然而,保留患者的肾功能,suPAR水平升高的理论无法解释减少suPAR过滤(53]。进一步的研究需要阐明的角色suPAR作为生物标志物保存患者的肾功能。
2.1.4。suPAR导致足细胞损伤和蛋白尿FSGS吗?
研究的魏et al ., suPAR原因FSGS来源于的假设在体外和在活的有机体内实验(46]。如上所述,FSGS血清导致健壮与AP5抗体染色显示激活整合素在人类原发性FSGS足细胞和肾小球pathomechanism。相比之下,玉等人报道患者是必要的整合素在五FSGS(四分之一与原发性FSGS复发FSGS) (54]。从力学上看,B7-1 (CD80)停用但不是整合素在足细胞的这些患者糖皮质激素和利妥昔单抗有抵抗力的。Abatacept, B7-1 costimulatory抑制剂,所有这些患者诱导缓解。有趣的是,一些患者活检标本从其他proteinuric肾脏疾病有积极B7-1染色表明B7-1可能足细胞损伤的生物标志物和可以识别患者可能受益于治疗abatacept [54]。然而,冲突的结果也被Benigni等人发表的和Delville et al。55,56]。
原文后魏et al .,三个不同的小鼠模型进一步证实的假设suPAR在老鼠引起蛋白尿。在Plaur−/−老鼠,注入suPAR重组(重组鼠标suPAR-Fc)引起的蛋白尿,这些老鼠免受LPS引起的蛋白尿。此外,野生型小鼠移植肾脏Plaur−/−老鼠挑战与有限合伙人和发达的蛋白尿。最后,野生型小鼠治疗与基因转移(或突变体的潜在缺陷分析了整合素绑定)保护从LPS诱导蛋白尿。老鼠收到有缺陷的整合素结合suPAR突变的基因转移保护。根据这些结果,阿尔法诺等人表明,高剂量的suPAR(重组鼠标suPAR-Fc)引起的蛋白尿Plaur−/−老鼠(57]。提供进一步的见解的潜在pathomechanism suPAR行动,阿尔法诺等人描述,suPAR减少nephrin表达tumor-1足细胞通过抑制霍奇金病(WT-1)转录因子。有趣的是,只有全身suPAR分子与之交互整合素和足突细胞损伤引起的。裂解suPAR分子无法激活整合素。Delville等人发现suPAR(重组人类suPAR)加剧了蛋白尿anti-CD40抗体介导的蛋白尿模型(58]。
相比之下,Spinale等人没有发现蛋白尿在野生型小鼠后24 h后管理重组suPAR(重组鼠标suPAR-Fc)即使被检测出含有高suPAR水平(41]。此外,异位表达全长suPAR ()分子从肝脏没有引起蛋白尿44天尽管suPAR水平升高。同样,Cathelin等人无法证明短期和长期管理suPAR(鼠标suPAR-Fc重组和单体的生产鼠标uPAR S2-cells)引起的蛋白尿在野生型小鼠(59]。
这种相互矛盾的数据部分可以解释为不同遗传背景的老鼠(Plaur−−/和WT)调查不同的研究。此外,魏等人用拼接的变体鼠标suPAR包含保留基因内区4基因转移的实验。如果没有拼接,基因内区4将会导致过早停止uPAR域中2 (41]。这种suPAR变异似乎是罕见的表达和相应的拼接变异在人类尚未发现(41]。
许多问题的潜在因果足突细胞损伤作用的suPAR依然存在。由于目前的相互矛盾的数据,还需要更多的证据,循环suPAR足突细胞损伤会导致在原发性FSGS的病人。
2.2。Cardiotrophin-Like细胞因子因子- 1 (CLCF-1)
CLCF-1是细胞因子白介素家族的一员,预计22 kDa的分子量60]。CLCF-1分泌和形成细胞因子受体因子1 (CRLF1)或可溶性ciliaric神经营养受体α(sCNTFRα)导致复合细胞因子(61年]。
2.2.1。CLCF-1在FSGS
CLCF-1的识别作为一个潜在的原发性FSGS渗透性因素是学习的结果FSGS等离子20多年来,新疆圆柏集团(11,13,17,18,60- - - - - -65年]。通过系统调查的生化特征活跃的一部分FSGS等离子体,新疆圆柏集团是由半乳糖能够隔离渗透性因素亲和色谱法和质谱(18]。dialyzation后洗出液的半乳糖列,渗透率的因素中确定分数< 30 kDa [18]。最后,CLCF-1发现复发患者血浆从FSGS的活跃的分数(18,65年]。CLCF-1浓度的血浆从FSGS复发患者在控制[100倍65年]。在初步研究中,CLCF-1的浓度在健康受试者只有100 pg / mL [60]。因此,可用化验来衡量CLCF-1不够敏感检测CLCF-1水平目前患者样本(60]。此外,CLCF-1水平没有调查其他疾病或病人的尿液FSGS迄今为止(60]。在未来,化验CLCF-1检测需要开发。CLCF-1水平评估临床定义良好的群体(例如,海王星,FSGS CT)是必要的证明CLCF-1只在原发性FSGS的病理生理作用。如果得到证实,CLCF-1是最好的候选治疗作为描述CLCF-1没有重要作用后,胎儿发育(60]。抗体针对CLCF-1或其受体可能是潜在的未来和个性化的治疗策略。
2.2.2。CLCF-1导致足细胞损伤和蛋白尿FSGS吗?
几年前,新疆圆柏的团队开发了一个在体外分析研究肾小球通透性(62年]。在孤立的大鼠肾小球,等张白蛋白肿胀的解决方案是取代了白蛋白浓度较低的解决方案。这导致增加肾小球大小通过肿胀如果渗透屏障完好无损。孵化的肾小球FSGS血清导致减少肾小球大小相比,控制小球。这表示一个中断的肿胀的梯度通过肾小球通透性的增加。白蛋白渗透率(Palb)被表示为1 -肾小球大小的差异。CLCF-1模仿FSGS等离子体的影响Palb,而CLCF-1抗体废除了这一效应。此外,CLCF-1 nephrin表达式在肾小球足细胞减少。孵化CLCF-1扰乱了小鼠足细胞的肌动蛋白细胞骨架在时间和浓度依赖方式,导致能动的足细胞的表型(60]。最近,重组人类CLCF-1单体的增加Palb在孤立的鼠肾小球(61年)以及蛋白尿在小鼠急性和慢性注入(60]。然而,形成CLCF-1 CRLF-1封锁的增加Palb从FSGS血清61年]。此外,Jak-Stat3信号通路的抑制剂废除的增加Palb从CLCF-1或FSGS血清(60,61年]。
如上所述,CLCF-1被发现在活动的一部分FSGS血清和由半乳糖亲和色谱法分离。此外,应用半乳糖封锁了增加的Palb FSGS血清(65年]。然而,一些案例报告结果上并不一致,FSGS半乳糖(患者的治疗66年- - - - - -68年]。最近,字体II试验发表一个阶段I / II非盲随机对照试验。试验标准相比保守治疗(SCT)与SCT + adalimumab(抗体对肿瘤坏死因子-α/肿瘤坏死因子-α)与SCT +半乳糖(64年]。原发性FSGS biopsy-proven或遗传FSGS患者蛋白尿> 1 g / g和eGFR > 40毫升/分钟/ 1.73米2,都包括在内。在26周患者接受治疗,减少主要终点是50%蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)稳定。包括在这项研究中,的21例患者中7收到SCT +半乳糖。3的7个病人会见了主要终点。没有指出改进SCT + adalimumab治疗。原发性FSGS虽然是一种罕见的疾病,还需要进一步的和更大规模的研究来证实半乳糖治疗FSGS的潜在好处。
综上所述,确定CLCF-1循环渗透率作为一个潜在的因素是非常有前途。然而,需要验证它的病理生理学作用在患者人群特点和由不同的研究小组在未来。
2.3。Anti-CD40抗体
costimulatory分子CD40是肿瘤坏死因子受体超家族的一员69年]。CD40是一个重要的分子在免疫和炎症。表达各种组织特别是表面抗原呈递细胞(apc),单核细胞/巨噬细胞和树突细胞(69年]。CD40在内皮和上皮细胞也表达了。CD40配体结合CD40表达也在许多不同的细胞类型,例如免疫,内皮和上皮细胞69年]。CD40配体激活内皮细胞,导致增加的趋化因子的表达,metalloproteases, uPA和suPAR [58]。
2.3.1。Anti-CD40自身抗体在FSGS
Delville等人描述一组自身抗体的识别复发FSGS移植前(58]。使用数组数据和酶联免疫吸附测定(ELISA),移植前患者血清从20 FSGS和biopsy-proven FSGS进行了分析58]。10患者疾病复发的第一年移植(FSGS复发)和10没有蛋白尿的复发或移植后组织学疾病(不再发生的FSGS)。血清的免疫球蛋白g的概要文件和不再发生的FSGS复发之间存在着显著的差异,与不同的工具验证后,CD40是最有前途的自身抗体抗体进一步追求。
2.3.2。做Anti-CD40自身抗体导致足细胞损伤和蛋白尿FSGS ?
CD40表达在人类的足细胞和它的表达不能引起的挑战在体外(58]。然而,在患者FSGS,发现CD40 FSGS复发患者的肾小球。有趣的是,自身抗体与CD40并不认识人类CD40和anti-CD40抗体活性区域,不再发生的FSGS复发血清之间的不同。尽管从复发FSGS CD40的自身抗体血清没有检测重组人类CD40,纯化CD40从复发FSGS血清自身抗体破坏了足突细胞(人类)肌动蛋白细胞骨架在体外。这一发现CD40分子的转译后的修改在活的有机体内这与CD40自身抗体检测是必要的。Delville等人的数据进一步表明,suPAR -整合素途径可能参与其中。此外,注入anti-CD40抗体FSGS复发患者为野生型老鼠并不足以引起健壮的蛋白尿。然而,如果全面重组suPAR coadministered,蛋白尿发展。抗体对suPAR或小分子靶向激活的整合素阻断CD40 / suPAR的效果。没有肾小球通透性增加CD40−/−或野生动物注射重组CD40。作者得出结论,CD40自身抗体有致病的作用与suPAR FSGS复发可能通过互动的发展。
免疫球蛋白抗体的大小大约是150 kDa [70年]。因此完整的大小CD-40自身抗体与先前发现的活跃分数FSGS血清小于30 - 50 kDa [17]。
除了这些令人兴奋的发现,CD40抗体的作用在人类疾病需要进行验证。Anti-CD40阻止抗体(ASKP1240或lucatumumab)已经商用,可能成为潜在的治疗方法在临床试验中测试(71年]。
3所示。结论
临床证据按下循环存在的原发性FSGS渗透性因素。提出了一些分子却没有最终证明他们的致病作用。到目前为止,没有提出分子已经被不同的研究小组验证FSGS疾病模型。我们期望额外的有前途的已知数据和新颖的候选人在不久的将来。希望,这将使我们能够治疗原发性FSGS单独基于其致病性循环因素。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。