最新进展治疗儿童原发性局灶节段性肾小球硬化症

文摘

局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)是肾病综合症。原发性FSGS的大约80%的情况下对类固醇治疗。大部分抗类固醇FSGS反应的患者发展为终末期肾病。治疗的目的是获得完全缓解蛋白尿,生存的必备步骤之前改善肾功能,减少发展成慢性肾脏疾病的风险。这是不可能的,次要目标是蛋白尿的部分缓解。减少或缓解蛋白尿预测肾的生存是最重要的因素。我们将回顾当前治疗儿童原发性FSGS的更新策略,包括传统的治疗方法包括皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂和新的治疗方法,如利妥昔单抗,abatacept adalimumab, fresolimumab。

1。介绍

特发性肾病综合征(INS)是一种原发性肾脏疾病定义的三个蛋白尿的迹象,低蛋白血症、水肿。INS的组织病理学分类包括微小病变性,局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)和弥漫性系膜增生(1]。基于对类固醇治疗,两种类型的INS可以特征:steroid-sensitive肾病综合症(ssn)蛋白尿的解决,抗类固醇肾病综合症(SRNS),反应和蛋白尿的不解决(1]。大多数患者微小病变性对类固醇治疗反应良好,目前,肾活检患者经常表现ssn。因此,术语的最小改变疾病已成为ssn的同义词1]。然而,遗传形式的肾病综合征诱发突变的发现以来一直强调的情况下幼儿和青少年SRNS家族性肾病综合症(1]。肾脏组织学结果显示FSGS在大多数病人综合征和nonsyndromic SRNS形式(1]。因此,重要的是要排除遗传形式的FSGS事先避免无效的治疗。

报告的国际儿童肾脏疾病的研究(ISKDC)表明,在患者最初的类固醇反应者和那些没有,分别有3%和47.5% FSGS [2]。原发性FSGS的大约80%的情况下对类固醇(3]。大部分抗类固醇FSGS进步反应患者终末期肾病(4]。因此,研究者和难以治疗的患者FSGS的挑战。我们将审查当前的策略治疗儿童原发性FSGS的,忽略任何讨论的遗传形式或FSGS肾移植术后的复发。

2。糖皮质激素

类固醇治疗是最基本和标准治疗(1]。初始类固醇治疗口服强的松的剂量60毫克/米²或2毫克/公斤/天的最大剂量60毫克每天4到6周40毫克/ m紧随其后²或1.5毫克/公斤每隔一天4到6周(2,5,6]。Ehrich和Brodehl报道12周的优点相比,一个8周类固醇治疗协议的初始攻击INS (7]。患者的累积速率持续缓解后2年为期12周的课程后明显高于治疗8周后(7]。几个比较研究报道,类固醇治疗的长期(3 - 7个月)初始4-8-week每日类固醇治疗后紧接着另一种协议显著降低复发率较8周协议(7- - - - - -10]。替代治疗不达到缓解肾病综合症的患者在最初的4周是管理一个静脉注射甲基强的松龙的脉冲,每剂量30毫克/公斤,每隔一天最多1 g为2周(1,11]。三分之二的初始类固醇nonresponders最终成为急救员甲强龙的帷幕,课程(12]。

“门多萨协议是一个积极的治疗策略基于大剂量甲基强的松龙冲击疗法与口服强的松,有或没有一个烷化剂,为82周(表管理1)[4,12]。当这个协议是用于治疗SRNS病例,大约65%进入完全缓解,只有25%发展为慢性肾脏疾病(4]。然而,长期类固醇治疗肾病综合症会导致很严重的副作用,包括生长障碍,肥胖、高血压、白内障、骨质疏松症、免疫抑制、糖尿病、精神病、多毛症、条纹(11]。

3所示。环磷酰胺

治疗12周的单剂量的环磷酰胺2毫克/公斤/天最大累积剂量为168毫克/公斤减少复发的速度类固醇依赖肾病综合症(sdn) [6,13]。延长缓解期观察环磷酰胺治疗结合使用类固醇时给出环磷酰胺相比独自sdn [14]。几乎没有数据表明环磷酰胺是有效的在SRNS FSGS和更新版本的肾脏疾病:改善全球的结果(KDIGO)指南(http://kdigo.org/home/glomerulonephritis-gn/)表明,环磷酰胺不应给孩子SRNS [15- - - - - -17]。然而,肾衰竭进展较少在SRNS患者部分反应环磷酰胺(18,19]。

环磷酰胺可作为月度静脉丸的剂量500毫克/米²为6个月很少复发肾病综合症(20.]。有静脉注射脉冲张广环磷酰胺抗类固醇FSGS[反应为21]。然而,静脉注射脉冲环磷酰胺抗类固醇FSGS[反应被认为是作为一种辅助治疗22]。

4所示。钙调磷酸酶抑制剂

4.1。环孢霉素

环孢霉素降低了复发率80%患者sdn [23]。然而,患者往往会变得环孢霉素依赖类固醇一样(1]。缓解率明显高于环孢霉素的治疗剂量时4 - 6毫克/公斤/天,分两次保持槽水平60至80 ng / mL患者sdn [1,6,24]。一些研究表明,环孢霉素结合类固醇是显著有效地降低患者的复发率SRNS [25,26]。另一项研究表明,长期与环孢霉素联合治疗和类固醇,包括静脉注射甲基强的松龙的脉冲,维护患者的缓解率为84% SRNS [27]。虽然复发频繁,长期与SRNS降低环孢霉素治疗儿童慢性肾脏疾病的进展,减少蛋白尿(28,29日]。因此,加拿大肾脏病学会(CSN)最近推荐使用钙调磷酸酶抑制剂,环孢霉素或他克莫司,以下标准疗法与儿童类固醇SRNS [6]。近年来,然而,环孢霉素被发现不工作在所有FSGS病人因为疾病的遗传背景的患者很少受益于环孢霉素治疗(30.,31日]。环孢霉素的副作用包括多毛症、牙龈肥大,高血压和肾毒性11]。

4.2。他克莫司

他克莫司最近强调作为替代为SRNS(环孢霉素11]。他克莫司剂量的0.1 - -0.2毫克/公斤/天分为两个剂量与SRNS儿童有效且耐受性良好,完全缓解率为81% (32,33]。目标5 - 7 ng / mL的槽水平应该推荐SRNS [6,34]。化妆品的副作用,如多毛症和牙龈肥大与他克莫司未见,但任何区别他克莫司和环孢霉素肾毒性的发生率并没有被证明(11]。其他副作用,包括震颤、动脉高血压和糖尿病,可能发生。最近,他克莫司组成的多种药物治疗的疗效,霉酚酸酯(MMF) mizoribine或leflunomide结合儿童类固醇与SRNS报道(35,36]。虽然复发率明显降低与SRNS耐多药治疗儿童后,长期安全性尚未得到证实。

5。霉酚酸酯

CSN不推荐的广泛使用MMF由于有限的成本效益6]。然而,回顾性研究在儿童肾病综合症报道,联合MMF的完全和部分缓解率为67%,SRNS和耐火材料情况下,联合治疗与MMF,他克莫司,类固醇取得了75%的反应率(37]。他克莫司相比,MMF的反应率并不优越,但MMF温和的副作用比钙调磷酸酶抑制剂(11]。MMF并不次于钙调磷酸酶抑制剂在预防复发,但只有在高剂量(38]。MMF患者可以替代剂不良反应由于钙调磷酸酶抑制剂1,6]。MMF可以给的剂量1200毫克/米²每天分为两剂。曲线下的面积(AUC)测量这种药物的使用至关重要。一般报道MMF的副作用包括代谢性酸中毒、感染、腹泻、腹痛和高脂血症。

6。Mizoribine

Mizoribine抑制肌苷一磷酸合成酶和鸟苷酸合成酶,导致抑制DNA合成和细胞分裂。Mizoribine比咪唑硫嘌呤更少的副作用,还能抑制DNA合成所需的酶(39,40]。虽然mizoribine行动的机制类似于广泛应用咪唑硫嘌呤和MMF,几乎没有数据是否有效维持缓解肾病综合症(41]。然而,也有一些病例分析报告成功使用mizoribine联合疗法治疗,他克莫司或血浆置换在日本儿童难治性肾病综合征(35,42]。Mizoribine可以服用一剂3毫克/公斤一次每日早餐前(35]。

7所示。肾素-血管紧张素系统封锁

KDIGO工作组建议肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)或血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)对儿童SRNS [6]。RAS封锁结合MMF是显著有效的抗类固醇FSGS[反应在儿童和年轻人43]。比较研究ACE-I和钙通道阻滞剂在SRNS表明,雷米普利和维拉帕米减少蛋白尿患者SRNS [44]。45个孩子的另一个随机试验(10与FSGS)与血压正常的SRNS建议fosinopril显著降低蛋白尿(45]。RAS封锁是慢性肾功能不全患者特别有效。监测副作用RAS抑制,尤其是血钾过高和肾小球滤过率降低,治疗期间是必要的(11]。

8。半乳糖

口服半乳糖,单糖的糖,抑制循环渗透活动的原因是FSGS [46]。然而,目前,没有任何证据表明它能改善蛋白尿在儿童FSGS [47]。只有少数病例报告部分缓解后口服半乳糖疗法剂量为0.2克/公斤一天两次作为SRNS无毒和辅助剂(48,49]。

9。利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体,抑制CD20-mediated B淋巴细胞(11]。它已经被使用在B细胞非霍奇金淋巴瘤等血液恶性肿瘤(50]。美罗华是由2 - 4静脉注入的剂量375毫克/米²每周或每两周(41]。有一些报道称,利妥昔单抗治疗是一种有效的儿童steroid-sparing代理sdn [51,52]或SRNS [50,53,54]。利妥昔单抗和其他免疫抑制剂如环孢霉素或MMF治疗组合SRNS已报告成功在降低复发率55,56]。然而,一些患者sdn成为美罗华依赖他们与类固醇或钙调磷酸酶抑制剂51]。Anti-rituximab自身抗体可能是一个问题重复灌注后利妥昔单抗(57]。因此,anti-rituximab的存在自身抗体应该监控如果发生严重的输液反应和B细胞耗竭没有观察到尽管利妥昔单抗治疗(57,58]。

10。合成Adrenocorticotropin模拟

注入与adrenocorticotropin (ACTH)是许多年前治疗剂用于儿童肾病综合症,但取而代之的是更便宜的口服类固醇(59]。应对ACTH患者FSGS大约是30%,但ACTH凝胶可能是另一种治疗选择一些患者SRNS [60,61年]。

11。Abatacept

Abatacept(细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4-immunoglobulin融合蛋白[CTLA-4-Ig])是一种抑制剂的t细胞costimulatory分子B7-1 (CD80) [62年]。目前治疗类风湿性关节炎的批准。足突细胞B7-1表达式proteinuric肾脏患者被发现(62年]。于患者和他的同事报道五FSGS,四rituximab-resistant FSGS复发患者,抗类固醇FSGS反应和一个病人,其高蛋白尿解决abatacept治疗后(62年]。作者解释说,abatacept可能减弱β1-integrin激活在足细胞,减少蛋白尿B7-1-positive肾小球疾病患者(62年]。

12。Adalimumab

Adalimumab是人类单克隆抗体针对肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),引发自身免疫反应(61年]。小说治疗耐药FSGS(字体)研究小组进行了第一阶段试验的adalimumab FSGS [63年]。Adalimumab每2周皮下注射一剂24毫克/米²不超过40毫克的16周(总,9个剂量)10耐药患者FSGS [63年]。Adalimumab是耐受性良好,没有严重的副作用和4的蛋白尿患者已经下降了超过50% (63年]。字体研究小组形成的基础阶段2耐FSGS adalimumab研究[63年]。

13。Fresolimumab

纤维化是肾小球损伤FSGS的最后共同通路,导致慢性肾脏疾病。的经验总结了一系列antifibrotic代理在最近的评论文章(61年]。Fresolimumab重组,完全人类单克隆抗体,抑制活性的转化生长因子(TGF -所有亚型β)[64年]。荃齐曼和他的同事们进行了第一阶段,单剂研究的fresolimumab成人难治性FSGS [64年]。他们报告了1例完全缓解和部分缓解2例蛋白尿的患者共有16个耐FSGS。还需要进一步的研究来证实fresolimumab治疗耐药FSGS的功效。

14。结论

FSGS是异构的障碍和对治疗的反应分别是多样化的。SRNS表明肾活检和遗传研究。如果肾活检显示FSGS如果没有足细胞的致病突变基因可以被识别,努力减少药物毒性在儿科FSGS很重要。然而,研究者仍然依靠传统的基于糖皮质激素加钙调磷酸酶抑制剂的治疗方法。steroid-based组合疗法与一个或两个钙调磷酸酶抑制剂等药物,MMF,或RAS封锁耐火材料情况下可以诱导部分缓解蛋白尿。严重FSGS情况下经历治疗毒性可能尝试新的治疗方法,如利妥昔单抗,abatacept, adalimumab或fresolimumab。在未来,进一步的调查疾病的机制将协助治疗FSGS引入小说有针对性的个人方法。

信息披露

作者没有相关关系或财务参与任何组织或实体的经济利益或金融与讨论的主题或材料发生冲突。

相互竞争的利益

作者没有潜在的利益冲突披露。

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