第二局灶节段性肾小球硬化症:从足细胞损伤肾小球硬化症

文摘

局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)蛋白尿和肾病综合征的常见原因导致肾脏疾病结束阶段(ESRD)。有两种类型的FSGS,主要(特发性)和次要形式。二次FSGS显示那么严重的主要临床特征相比。然而,二级FSGS具有重要的临床意义,因为各种肾脏疾病的进展ESRD彻底二级FSGS的形式。FSGS是蛋白尿的定义特征。FSGS是足细胞损伤的关键事件,是由多种因素引起的。悬而未决的问题这些因素是如何作用于足细胞造成二次FSGS是多方面的和不明确的。在这次审查中,我们提供了简单的概述和新见解FSGS,足细胞损伤,及其潜在的联系表明回答治疗疾病的线索。

1。介绍

局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)现在认为是一组临床病理综合征共享一个共同的组织学病变表现为焦点,在肾小球节段性疤痕。尽管多种因素可能导致FSGS,常见的发病机理是足细胞损伤。FSGS及相关障碍,微小病变性,因此被称为“podocytopathy”[1)的主要病理特征是足细胞足突的抹杀。足突细胞(内脏上皮)是一个独特的终末分化细胞提供的选择通透性肾小球滤过屏障。足细胞的过程包括肾小球毛细血管然后发展狭缝函数作为肾脏过滤的看门人。足细胞的结构变化导致足细胞损伤,导致足细胞损失。Podocytopenia是一个重大事件在肾小球硬化症的开始。

有两种类型的FSGS,主要(特发性)和次要形式。原发性FSGS的具体原因不明确。最近,临床证据表明,原发性FSGS与病因有关循环渗透因素包括可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR),尽管确切的原因还没有记录(2,3]。原发性FSGS是代表障碍呈现肾病综合症和是一个主要类型的原发性肾小球肾炎(4),占4%的结束阶段肾脏疾病(ESRD)在美国5]。相比之下,二级FSGS经常礼物nonnephrotic蛋白尿和更少的临床严重程度。然而,二级FSGS仍有临床意义;大多数情况下二级FSGS的后果从肾自适应过程在各种肾脏疾病。因此,了解二级FSGS提供线索肾损伤和足突细胞和肾小球如何适应生存。在这里,我们审查的潜在致病机制二级FSGS集中在足细胞损伤引起脚过程抹杀和肾小球硬化症。

2。足突细胞损伤和肾小球硬化症

2.1。足突细胞和肌动蛋白细胞骨架的结构

大量的研究描述的结构和生理作用足细胞足突细胞支持事实是动态的(6]。足突细胞包含协调收缩细胞骨架纤维组成的系统和相关的蛋白质(7)包括肌动蛋白、肌球蛋白II, synaptopodin vinculin,多花的α-actinin-4。这些系统是至关重要的维持足细胞的完整性与肾小球病理微环境变化。肌动蛋白细胞骨架特别是保持脚的过程中起着重要作用函数通过整合所有结构部件(8,9,肌动蛋白重组是常见的途径发展脚过程抹杀无论什么导致足细胞损伤(10]。肌动蛋白细胞骨架连接到顶端,横向,他们(足细胞的基底的领域保持合作11]表明最优空间组织的细胞骨架对足细胞功能是至关重要的。每个区域的足突细胞是由不同的相互作用蛋白质维持细胞细胞和细胞肾小球基底膜(GBM)接触和感知机械从外环境变化将它们传递到肌动蛋白细胞骨架(12,13]。

2.2。足细胞是主要的球员抗衡毛细管向外压力?

足细胞足突本质上提供肾小球滤过屏障来过滤等离子体通过狭缝和反对毛细管向外的压力也有抗拉强度(14]。但一些观察认为,归因的足突细胞反对液压足细胞的毛细管压力小,因为没有完全包围毛细管(15]。足细胞的这种结构性限制表明并没有提供足够的相反的力量,在基底和整合素连接的足细胞的足突细胞在修复只有个人的作用是非常有限的“绿带运动”。相反,“绿带运动”和系膜细胞中发挥主要作用抵消和平衡毛细管向外的压力15]。忍受GBM已基本弹性结构向外压力,能够增加抵抗力量加强弹性结构根据毛细管压力上升。系膜细胞还配重平衡毛细管压力通过支持与“绿带运动”和细胞收缩(15]。

2.3。是脚的过程抹杀一个适应过程还是结果集成系统的破坏?

即使脚的致病机理过程抹杀已经建议,目前尚不清楚脚下过程忘却是一个适应的过程,足细胞损伤或仅仅是高度有组织的系统的解体的结果。多项研究表明,足突细胞对机械应力源于毛细管压力(14)和脚抹消过程可能是一个自适应机制,增加对“绿带运动”的能力对毛细管压力增加。此外,几个观测表明,脚抹消过程是可逆的16支持自适应脚的作用过程抹杀。另一方面,足可以诱导过程抹杀nonmechanical损伤(9,17,18)或通过未知的机制。基因突变导致脚抹消过程似乎没有与一个适应过程19]。相反,它是建议脚过程抹杀可能只是一个混乱的结果集成系统保持脚的形状的过程。

2.4。脚抹消过程进展如何?

多项研究超微结构发现脚相关描述过程抹杀。普遍发现足细胞的肌动蛋白细胞骨架的重排导致密集的网络。相信肌动蛋白重组是常见原因导致脚抹消过程(10,20.]。Shirato等人描述,在脚的进展过程中忘却,肌动蛋白细胞骨架改建形成microfilamentous垫在唯一的足突细胞密度和定期的身体在microfilamentous网络作为交联保持密集的网络。此外,抹去表面的过程中面临着“绿带运动”形状不规则,密度和microfilamentous骨骼连接足突细胞与基底表面板densa“绿带运动”。结果,脚抹消强化过程的能力足抵消毛细管的向部队(16]。,等人也报告了类似的结果。他们表明,足突细胞过程更薄、更细长的机械应力体外。从横向应力纤维在足细胞重新排列形成径向形状和actin-rich中心被称为密集的身体Shirato的报告在数量和规模增加(图1)[21]。此外,应该注意的是,分子组成一个没有可见的缝隙隔膜可以改变形态的变化,和脚过程结构重组关闭过滤缝和缝顶端被隔膜取代,在足细胞损伤的早期阶段(9,11]。在一个优雅的评审Mundel Shankland,四个主要原因导致脚过程提出了忘却:(1)干扰缝隔膜复杂及其脂质筏、(2)干扰GBM或podocyte-GBM互动,(3)干扰肌动蛋白细胞骨架及其相关的蛋白质α-actinin-4,(4)干扰的负面顶端膜域足细胞(例如,细胞表面负电荷中和)(9,11]。总的来说,肌动蛋白细胞骨架重塑由机械或nonmechanical压力可能是一个重要的脚一般发病机理过程抹杀足细胞足突细胞包括附件的“绿带运动”。

2.5。Podocytopenia肾小球硬化症的早期事件

足突细胞没有增生性终末分化细胞的潜力。因此,足细胞的损失不是取而代之的是新的足突细胞导致podocytopenia。Podocytopenia与肾有关结果如增加蛋白尿、肾小球硬化症,肾脏疾病进展(22]。此外,临床肾病密切相关的特殊的结果如glomerulomegaly、系膜扩张,扩大足细胞和少数量的所料足细胞比正常蛋白尿或微量白蛋白尿(23]。与这些观察结果一致,几项研究支持了这样的观点,即足细胞的损失与蛋白尿的程度呈正相关,肾小球硬化症,IgA肾病患者的疾病严重程度(24以及一个嘌呤霉素aminonucleoside (PAN)肾病(25]。在早期阶段的FSGS细胞病变,包括改变足细胞是伴随着节段性硬化。足突细胞损伤这一观察支持这一事实可能是一个早期事件的肾小球硬化症(26]。Rennke肾小球硬化症发展提出一个独特的范式概括如下:(1)足细胞损伤,(2)脚过程抹杀和足突细胞肥大,(3)endothelial-mesangial增生和glomerulomegaly,(4)足细胞和剥蚀GBM的损失,(5)增加非选择性过滤流过光秃秃的“绿带运动”的领域,(6)崩溃和阻塞毛细血管袢的大分子在滤液光秃秃的“绿带运动”的领域,和(7)破坏肾小球簇和粘附肾小球囊(27]。最近优雅的回顾,提出了新颖的概念和肾小球硬化症的基本步骤如下:(1)增加肾小球足细胞的毛细管压力和过滤流过缝,(2)脚抹消过程作为一种适应性反应,(3)足突细胞肥大和glomerulomegaly,(4)肾小球簇之间增长和足突细胞肥大,(5)伸展和足突细胞胞体的衰减,(6)假性囊肿形成阻碍流动的滤液在足细胞部分分离在光秃秃的“绿带运动”的领域,(7)完成足突细胞分离扩大假性囊肿和肾小球囊粘连,(8)肾小球簇肾小球囊粘连,(9)传播的滤液的间质肾元通过粘附结构,(10)间质增生和肾元变性(15,28- - - - - -30.]。

经典认为,足细胞终末分化细胞,有弱的能动性造成podocytopenia应对肾小球损伤。然而,足细胞可以扩散2),取而代之的是顶叶上皮细胞(胸大肌),它作为足突细胞祖(31日,32]。最近,新范式包括佩奇揭示肾小球生理学和肾小球疾病(31日- - - - - -36]。佩奇发挥保护作用,通过其先祖函数对足细胞耗竭。相反,还建议,佩奇贡献僵化的病变的病理作用形成FSGS [33,34]。佩奇曾被认为包含在肾小球新月的过程(35]。同样,胸大肌激活诱导之间的附着力剥蚀GBM簇和肾小球囊的肾小球硬化的过程。然后激活佩奇入侵影响肾小球簇和增加细胞外基质导致肾小球硬化(36),这表明肾小球硬化,激活佩奇可能代表活动流程来防止进一步的功能赤字以外的被动结果受伤。累积的研究认为佩奇是否保护podocytopenia通过其先祖函数或导致肾小球病理包括新月形成和细胞外基质堆积。佩奇的选择性针对祖函数对足细胞耗竭可能podocytopenia的治疗提供线索。

2.6。脚过程忘却生存的本能

足突细胞分离是足细胞损伤的最终命运,虽然辍学足突细胞仍然是可行的(37]。足突细胞分离导致podocytopenia最终导致肾小球硬化症。因此,应该注意的是,与“绿带运动”是最重要的和足突细胞生存至关重要的作用。有时足细胞遇到机械或nonmechanical协调结构的压力和面临中断损失或功能障碍的内生组件从基因突变。无论什么类型的压力,足细胞足可以诱导过程抹杀本能地不除了“绿带运动”和(图生存2)建议脚过程抹杀可能足突细胞生存的本能。

3所示。二次FSGS

各种条件会导致二次FSGS(见表1)。适应性反应肾损伤导致肾脏疾病进展在以后的阶段,不同的药物和直接感染可引起肾小球损伤和硬化。此外,损失或功能障碍的协调系统维持肾小球滤过屏障导致肾小球硬化。

3.1。减少肾质量

Oligomeganephronia先天性疾病,特点是大,但比正常的肾小球发展FSGS较少,发展到慢性肾功能衰竭(38]。膀胱输尿管的返流性疾病也以减少肾质量造成慢性实质损害和与FSGS [39]。减少肾元质量导致剩余肾单位肾性高血压和反渗透法。这种自适应机制似乎是成功的开始,但后来导致肾脏疾病进展(40]。正如前面所讨论的那样,由肾小球高血压和反渗透法触发机械拉伸足细胞的防御机制,以避免脱离“绿带运动”和生存。脚足细胞的过程是抹去把“绿带运动”更紧密,以及脚过程的选择通透性引起蛋白尿的损失。然而,更重要的是发展中肾小球硬化的因素是刺激经济增长导致endothelial-mesangial增生和glomerulomegaly [41]。endothelial-mesangial增生和glomerulomegaly原因不匹配簇增长和足突细胞肥大导致伸展和衰减的细胞足突细胞(42]。足细胞的之间的松散连接和GBM导致足细胞脱离最终导致肾小球硬化症(15,43,44]。因此,应该指出的是,当地的可溶性因子发挥重要作用在发展中FSGS [45]。几项研究证明了机械拉伸足突细胞增加TGF -β和血管紧张素ⅱ在活的有机体内和在体外促进肾小球反渗透法和肾小球增长(15,44,46]。基于这些发现,血管紧张素受体阻滞剂不再是“新”;他们良好的物质延缓肾脏疾病的进展(47]。总之,显著减少数量的低出生体重等肾元,单侧肾发育不全,单边无功能肾外伤或血管机能不全的风险FSGS,进步的肾脏疾病。

3.2。肥胖

通常与肥胖相关的glomerulopathy (ORG)温和演示肾病和FSGS是最常见的一种组织。多个观测证明了组织的临床特点和结果(48]。与肥胖相关的FSGS大量的蛋白尿,但他们不太比原发性FSGS肾病综合症(没有的特性49]。大多数患者组织也呈现轻度和内脏肥胖,轻度蛋白尿,保存肾功能(50]。ORG的病理特征包括glomerulomegaly、脚过程宽度增加,足突细胞密度和数量减少,和全球和节段性硬化。特别,足突细胞数量下降与肾功能障碍和代谢障碍如血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症(51]。血流动力学和代谢紊乱与失调有关的激素作用于足细胞组织(52]。发病机理的共同特征组织包括肾小球反渗透法、激活肾素血管紧张素醛固酮系统,upregulation当地的肽激素(血管紧张素ⅱ和TGF -β)、胰岛素抵抗和高胰岛素血补偿和glomerulomegaly [46,53,54]。这些过程诱导氧化应激、足细胞损伤和细胞凋亡导致podocytopenia。因此,削弱这些通路的药物,包括血管紧张素受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂,thiazolidinediones可能被视为候选的治疗组织(49,53,55]。最近的一项研究报告与肥胖相关的FSGS的情况下,17岁女孩与肥胖相关的FSGS对医学治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂和类固醇和细胞毒性药物减肥手术后显示正常化的蛋白尿。这个观察表明,体重减少也适用于改善组织。有趣的是,蛋白尿正常化是通过手术后两周内体重的减少4% (56]。

3.3。药物

海洛因被称为代表药物导致FSGS。然而,一些研究指出,heroin-induced FSGS与添加剂添加到注射而不是海洛因本身(57]。在流行病学研究中,heroin-associated肾病的发病率下降随着时间的推移研究时期因为纯度海洛因是增加由于减少添加剂使用(58]。然而,一些研究表明海洛因(或吗啡)本身对肾脏。吗啡调节血管系膜细胞的增殖和成纤维细胞和足细胞的缝隙膜片构成分子的表达59- - - - - -61年]。此外,吗啡诱发氧化应激在肾小球上皮细胞(62年]。

3.4。基因突变

足细胞足过程是由精心组织的系统,这是由肌动蛋白细胞骨架,synaptopodin, podocalyxin, nephrin podocin等等。许多基因突变引起的功能障碍或丧失脚流程组件导致二级FSGS [19,63年]。一个优雅的审查由D 'Agati等人总结的遗传或家庭因素FSGS [1]。在这里,我们因此简要介绍基因突变涉及FSGS的最新进展。Nephrin (NPHS1)和podocin (NPHS2)缝隔膜脚足细胞的蛋白质的过程。基因突变的病人NPHS1现在与Finnish-type先天性肾病综合征。的突变NPHS1和NPHS2导致肾病综合症对免疫疗法和显示更少的肾移植后复发64年]。最近,APOL1载脂蛋白基因编码L1 (ApoL1)发行的非裔美国人有很强的研究协会与FSGS [65年]。ApoL1有可能溶解锥体虫导致非洲锥虫病称为昏睡病。这两个APOL1变异是常见的在非洲;可能这两个基因变异被认为是进化来保护非洲人反对锥虫属brucei。最近的研究表明两者的关系APOL1变异与各种肾脏疾病在非洲人或非洲裔美国人,如艾滋病毒相关肾病(HIV-NP) ESRD FSGS,高血压。最近的研究累积的证据APOL1风险等位基因或变异与proteinuric肾脏疾病包括FSGS[密切相关66年- - - - - -68年]。然而,如何APOL1足细胞的变异操作导致FGSG一直不明确。潜在的机制APOL1足细胞的变异调节功能涉及FSGS等待未来的调查。

此外,基因突变累积的遗传学研究支持这一事实起着重要的作用在肾小球疾病,包括FSGS [69年]。基因突变导致FSGS的列表可能会继续增长。

4所示。结论

二级FSGS不是一个特定的疾病,而是一个国家代表足细胞损伤是由不同的原因包括机械和/或nonmechanical压力与基因突变。足细胞与“绿带运动”和毛细循环紧密,功能障碍的早期事件导致FGSG。FSGS似乎是一个站在之前到达目的地。悬而未决的问题在二级FSGS的发病机制仍不明确。发现的有选择性的针对发病机制和潜在机制FSGS可能提供线索来回答在未来疾病的治疗。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由教育部(NRF - 2015 r1d1a1a01060454)和延世大学Future-leading倡议2014 (2014-22-0127)。

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