文摘

进展在过去的50年里,导致死亡率下降70%≈≈20%最好的系列脓毒性休克患者。然而,耐火脓毒性休克仍然带有一种死亡率接近100%。最好的系列,多器官功能衰竭与死亡率出现相关并发症和/或一个强烈的炎症反应:缩短周期,主题是暴露于循环不稳定可能会进一步降低死亡率。治疗旨在重建“中央”车厢内循环(即。,brain, heart, and lung) but fails to reestablish a disorganized microcirculation or an adequate response to noradrenaline, the most widely used vasopressor. Indeed, steroids, nitric oxide synthase inhibitors, or donors have not achieved overwhelming acceptance in the setting of septic shock.相反,α2肾上腺素能受体受体激动剂可以减少去甲肾上腺素的需求在人类感染性休克的两种情况。这是复制在脓毒症的老鼠和绵羊模型。此外,一些数据显示,α2肾上腺素能受体受体激动剂导致微循环的改善。以证据为基础的文档的α2受体激动剂的影响在人类感染性休克的设置是必要的。

1。介绍

后立即复苏(1),临床医生治疗感染性休克的面孔不同的问题包括(a)周边室(即重新挂钩。微循环)“中央”舱(即。,brain, heart, and lung) and (b) restoring the pressor response to vasopressors, usually noradrenaline (NA). This minireview addresses these issues in the setting of septic shock, given the surge in interest pertaining to the use of 肾上腺素能受体受体激动剂在此设置2,3]。

2。脓毒性休克

2.1。脓毒性休克

感染性休克的定义包括收缩压(SBP) < 90毫米汞柱,适当补充液体(通常> 30毫升·公斤< 6 h)和增压药物的需要超过1 h [4)或4 h (NA > 0.05的最小要求μg·公斤·最低为1)。早些时候系列报道的死亡人数≈70%5和最近的系列仍然报告高死亡率(27% (6),20% (7),16% (8])。耐火材料脓毒性休克的定义是NA > 0.25的要求μg·公斤·最低为1 (> 1 mg·h-1/70公斤)[9)或> 0.5μg·公斤·最低为1 (10]。其他定义(一)循环衰竭恶化尽管积极使用升压和(b)增加乳酸酸中毒尽管6 h extrarenal替代疗法(ERRT) [11]。在一项研究中连续51脓毒性休克患者的12),观察整体45%的死亡率。16岁患者伴有耐火脓毒性休克和死亡登记的(31%的患者)。耐火脓毒性休克的定义这一组的12(即没有逆转的冲击。,an inability to sustain SBP >90 mmHg for >24 h without NA):(一)耐火脓毒性休克组死亡率超过48小时为19%,鉴于整个51病人:10例(耐火脓毒性休克患者的62%)在48 h(循环衰竭死亡。死亡率超过28 d(早期循环衰竭和多器官功能衰竭后期)耐火脓毒性休克患者的100%。NA≈2.6要求μg - 1·公斤·最低为1级,也就是说,≈11毫克·h。(b)在非耐热脓毒性休克,死亡率超过28 d是20%。NA要求≈1μg - 1·公斤·最低为1级,也就是说,≈4 h - mg·[12]。

2.2。治疗

最初的治疗感染性休克是卷装,但体积加载的充分性是定义糟糕的1]。据推测,最好的指数是折叠腔静脉(上腔静脉(13)或下腔静脉)或缺乏应对被动腿上升。因此,充足的容量负载评估当很少或没有改变发生在劣质的直径或上腔静脉或当附加卷加载唤起没有额外增加心输出量(CO)。有正在进行的争论关于之间的平衡的必要性达到足够的volemia, 24 - 72 h,在第一次和必要性,以避免增加肺水正常化的净体重增加,尽可能早地。

第二线疗法是使用升压,通常NA,实现地图≥65毫米汞柱。所需的钠剂量不同≈1μ≈2.6 g - 1·公斤·最低为1级μg - 1·公斤·最低为1级,分别在非耐热和耐火脓毒性休克(4 - 11毫克·h) (12]。然而,同样的建立集团(14)使用h - NA高达50 - 100毫克·治疗难治性感染性休克。其次,设置地图≥65毫米汞柱可以任意:BP太低处理先前存在的高血压患者(15)或较低功能毛细血管密度(16]。相反,英国石油(BP)太高如果地图是唯一的参数(即遵循。,disregarding the indices of global tissue perfusion such as trends in arterial lactate concentration, mixed venous O2饱和或上腔静脉O2饱和,arterial-venous有限公司2梯度)。还有一个争议关于NA制定了治疗的时间。在脓毒症早期最常见,NA管理,尤其是舒张压较低,但早期血管加压的制度实现适当的前处理全球灌注与糟糕的结果(17]表明血流量的分布不均可能增加了自由的设置中使用血管加压的脓毒性休克(17]。因此,提出了三步走的战略(18]。首先,尽快(19),恢复体积和外围灌注使用迭代监测全球组织灌注。第二,管理NA维护地图≥50毫米汞柱(下限脑/冠状动脉自动调整在正常人类,更高的地图如果冠状/脑灌注是濒危)。第三,优化肾脏灌注(作为一个单一的器官灌注指数),后足够的全球灌注,通过增加剂量的NA (18]。

3所示。微循环

3.1。解偶联外围和中心之间的隔间

面临的关键问题之一intensivist在感染性休克的设置是一个之间的“拆开”macrocirculation(“中央室”:大脑、心脏和肺)和微循环。在这个模式中,中央室和微循环,肾脏与特点提出:鉴于每个时间单位收到大量的血液,肾脏是中央循环的一部分。另一方面,肾脏的微循环是受败血症,与其他主要中央机关:临床答案在尿量> 0.5毫升·h指数足够的微循环。

组织血流量是由代谢需求驱动,而不是由血压(BP)。在休息,健康的志愿者,这意味着毛细血管灌注灌注或者然后不。反过来,这意味着,在健康的志愿者,整个循环系统运作所需的血容量维持在最低限度,因为积极循环系统的一部分,也是保持到最低限度。相比之下,在运动过程中,肌肉血流量,同情的约束下,增加100倍(20.)与最大毛细血管灌注达到15秒,兼容代谢需求,抑制交感神经激活。潜水哺乳动物是能够存储大量的乳酸在外围潜水和这种酸循环加载很快,准备在接下来的几分钟内潜水(21]。因此,精英长跑处理严重乳酸酸中毒和循环加载迅速完成运行。

在方差数据聚集在1930年代,最近结果反对前毛细管的括约肌,允许独立的存在,个体的主动控制毛细血管。小动脉又陷入一个丰富的交感神经丛和电刺激导致血管收缩蔓延整个小动脉(22]。交感神经系统被激活,压力(心脏和血管舒缩性同情压力反射),有限公司2- h+- o2(化学反射),或代谢(metaboreflex)。大型动脉近端控制主要是通过刺激 -adrenoceptors,而小动脉远端控制主要是通过刺激 -adrenoceptors [20.]。有证据表明,收缩微血管介导的 酸中毒-adrenoceptors可能更敏感,而介导的 -adrenoceptors,但尚不清楚这是否会导致一个更好的局部控制终端小动脉的代谢需求23]。此外,目前尚不清楚如何acidosis-evoked血管舒张小动脉与microcirculatory功能障碍的观察在感染性休克和大规模sympathoactivation。未经测试的含义是,长期组织缺氧,或动脉压力感受器卸货时间延长,导致长时间,新陈代谢介导,交感神经激活。反过来,这是交感神经激活工具在保持组织缺氧吗?相反,交感神经失活缓解外围分流吗?

微血管流脓毒性休克的发生了什么?这并不是十分清楚。然而,有证据表明,在骨骼肌,有很大的异质性在毛细血管的流量(24]。给正常的英国石油(BP)在腹膜炎大鼠模型(如盲肠结扎穿孔)24),减少在连续观察血流量和正常的血液流动,同时观察停止流动的增加。快速正常流量的比例增加,可能是由于对流arterial-venous分流。血氧饱和度较低的小静脉的毛细血管。增加氧气提取(O2ER)的程度直接关系到停止流(O的5倍2ER在控制)。这对应于一个毛细血管灌注50%的损失。综上所述,这些数据显示O的零零碎碎,分散分布不均2在脓毒症,而无法利用O2(24),也就是说,一个细胞缺氧25]。作者总结如下:增加氧气的输送超常水平可能不会提高组织氧合,如果增加O2不能得到合理分配和供应(b)早期治疗旨在恢复均匀分布的O2…可能导致改善结果(24]。这总结当前的挑战。的猜测是一些毛细血管泠由于没有多余,因此不需要抑制。相比之下,流停止在一个大比例的毛细血管:这些停止毛细血管不需要捐赠吗?一起这使得没有抑制剂与捐赠者的系统性管理一个挑战。

在败血症的人类,减少灌注舌下毛细血管密度在nonsurvivors [26),无论一个类似的循环和氧化剖面观察和nonsurvivors幸存者。生存与小血管灌注的增加在第一个24小时与整体循环和氧化相关但不变量(27]。此外,有一个强大的协会之间的延迟开始治疗和结果,兼容广泛microcirculatory缺陷及其后果,也就是说,多器官功能衰竭(19]。体积负荷改善微循环在早期但不迟脓毒症(28),暗示了微循环的损伤。此外,体积加载的第一个丸改善微循环的所有指标,与第二个丸(没有进一步改善29日:这是否意味着减少体积负荷在脓毒性休克基于microcirculatory指数吗?的比例灌注血管升压(管理无关26]。弱但之间存在显著相关性小血管灌注,增加pH值和减少动脉乳酸水平(26),这并不一定意味着因果关系。当NA用于提高BP从65到85毫米汞柱,最大的灌注增加毛细血管密度观察患者灌注最低的毛细血管密度,暗示可能的英国石油(BP)对功能性毛细血管密度的影响:病情加重病人需要更高的英国石油公司吗?相比之下,最高的患者基线灌注毛细血管密度显示灌注减少毛细血管密度(16]。这表明,个性化的滴定NA基于微循环状态的可能是有益的。

最后,复苏的斜率之间没有相关性观察足底肌肉缺血和NA需求(30.NA之间),虽然观察弱相关要求和恢复在足底肌肉缺血(12]。因此,NA要求和microcirculatory缺陷的程度不相关:“鱼际O的改变2脓毒症相关饱和…更…本身及其严重程度比平均动脉压和剂量的血管加压的代理“(30.]。

4所示。加压对去甲肾上腺素的反应

减少加压对NA对临床医生治疗败血症的患者是一个重大的挑战。许多治疗的影响进行研究,以确定他们是否改善脓毒症的NA加压反应降低。

4.1。一氧化氮抑制剂

基于广义一氧化氮(NO)的假设过剩在脓毒症和随后的过度血管舒张,没有测试[抑制剂31日]。简要(a)败血症的病人,没有合酶(NOS)抑制剂(N-monomethyl-L-arginine: L NNMA)增加了BP和降低CO剂量依赖性的方式(32,33),在NA需求降低40% (34),(b)变化诱发的L NNMA(抑制NO合酶)被逆转L精氨酸(33]。然而,一个大型研究被迫停止是因为死亡率增加NOS抑制剂治疗组(35]。研究高动力性的感染性休克的绵羊的模型表明,非选择性抑制NOS恢复英国石油公司,但不是肾脏功能,诱导NOS的选择性抑制剂没有影响英国石油公司或肾功能36,37]。因此,NOS抑制剂不恢复,在脓毒性休克,活动之间的微妙的调优,包括毛细血管和不活跃,unperfused毛细血管由当地的代谢需求休息健康志愿者。

另一个没有抑制剂,亚甲蓝(MB),改善循环概要(增加中风体积和减少心动过速)和NA需求减少了87%,早在一个小时后开始管理(38,39]。的荟萃分析的使用MB低血压的患者,包括脓毒性休克患者(死亡率:MB: 16%;控制:23%)40]。据我们所知,没有进一步的大规模随机研究了这个问题。

4.2。没有捐赠者

在非随机研究中,无供体硝酸甘油(NTG)管理在脓毒性休克(丸:0.5毫克;持续管理:0.5 - -4.0毫克的h -·),后体积负载(中央静脉压力> 12毫米汞柱)和血管加压的管理。主要改善微循环观察,在7的8生存患者(41]。一个相似的响应也被观察到NTG补丁(12 - 18毫克每4小时)(42),在一项随机研究中有证据表明NTG改善灌注的小型船舶在败血症的病人(43]。此外,这一趋势在NTG组乳酸浓度提高。这项研究是不确凿的关于NTG是否减少呆在重症监护的长度单位,但有更高的死亡率NTG集团(43]。然而,小尺寸样品和败血症的病人的包容与感染性休克病人不允许达到一个明确的结论。

4.3。氢化可的松(HSHC)

英国石油公司增加低剂量类固醇生成小脓毒性休克患者接受或不接受苯肾上腺素,除非使用了非常高剂量的苯肾上腺素(44]。HSHC加速了逆转的脓毒性休克(HSHC: 3.3天与安慰剂;5.8天的病人休克逆转;HSHC 76和70%和安慰剂组,分别地),无论正面或负面反应促肾上腺皮质激素。然而,死亡率不变,无论小组。发生率较高的新事件的观察脓毒症或脓毒性休克HSHC组。

4.4。α2肾上腺素能受体受体激动剂

上文所引的药物在治疗脓毒症不是压倒性的成功,我们小组研究了小说违反直觉的方法:使用 肾上腺素能受体受体激动剂。在两种情况下45),治疗 肾上腺素能受体激动剂,可乐定(1μh - g·公斤·),除了先进的治疗,减少钠需求(a)病人出现艾滋病毒和终端肺脓毒症(−45%)(45)和(b)新生儿出现坏死性小肠结肠炎(−90%,提交)。此外,我们已经记录这个要求减少NA在鼠46和羊47脓毒症的实验模型,使用高和低剂量,分别的 肾上腺素能受体受体激动剂、可乐宁和dexmedetomidine。此外,加压反应noncatecholaminergic增压,血管紧张素ⅱ,也减少了可乐宁治疗(47]。

一个可能的机制(48)的影响 肾上腺素能受体受体激动剂在脓毒症,在脓毒性休克,在运动(49),有交感神经活动增加,内源性血浆儿茶酚胺(50- - - - - -52响应的差别,对这些刺激 - - -β-adrenoceptors,这可能导致减少绑定或减少灵敏度/胞内耦合。相反,这工作假说的另一边48)是,在运动后休息,或是降低后血浆儿茶酚胺浓度与药物诱发 肾上腺素能受体受体激动剂或自发地发生脓毒症的康复期间,以上的差别,对这些 -adrenoceptors upregulation转换,增加加压的升压反应。

可乐定减少心脏和血管的交感神经活动直接中央行动,这是其主要的作用机制作为一种抗高血压药物(53,54]。这个中心如何行动的可乐定减少高血压患者BP和好增加加压反应,降低脓毒症患者NA要求吗?最近的实验研究表明,与可乐定治疗减少肾交感神经活动从高到正常水平47]。一起减少交感神经活动到其他器官,这可能与血浆儿茶酚胺浓度的降低和兼容我们的工作假设。还有待确定毛细血管灌注在脓毒症的分布不均24)提高了治疗 肾上腺素能受体受体激动剂,如果这是否是由于其中枢交感神经失活或直接血管行动。

鉴于我们报道,可乐定NA在脓毒症(降低了要求45)和加压反应改善的示威活动在小46和大47脓毒症的动物模型,它的影响是至关重要的,以证据为基础的文档 肾上腺素能受体受体激动剂在人类感染性休克。担忧可能是可能危害患者使用抗高血压药在感染性休克,事实上一个大胆的和违反直觉的移动。答案似乎三倍。首先,充足的卷管理之前加载 肾上腺素能受体激动剂是必要的。微循环慢慢纠正(如图所示动脉乳酸的变化,中央O2饱和,动脉静脉有限公司2梯度)最迅速的方式将优化核心舱:很少或没有折叠的劣质或上腔静脉在通风有限公司将保证不再增加或被动应对腿上升。其次,需要一个适当的英国石油公司的定义:宽容低血压(18)(地图≥50毫米汞柱)与标准地图≥65毫米汞柱1在选定的病人[]和更高的地图15,16]。第三,鉴于耐火circulatory-related死亡率很高脓毒性休克(12),这类患者可以服用治疗在赫尔辛基宣言(“富有同情心行之有效的预防、诊断和治疗方法不存在或已经无效,医生,病人的知情同意,必须免费使用未经证实的或新的预防,诊断,治疗措施,如果在医生的判断提供拯救生命的希望,重建健康,或减轻痛苦;在可能的情况下,这些措施应该是研究的对象,旨在评估其安全性和有效性”)。主要终点将会增加加压的升压反应。这样一个临床试验也应该地址是否有改善微循环。例子,并富有同情心的失活 肾上腺素能受体激动剂扭转外围microcirculatory关闭,减少炎症和多个器官衰竭?一个端点死亡率需要大样本,不兼容的初步试验。

4.5。可乐定对Dexmedetomidine

α2受体激动剂的选择进入初步临床试验?可乐定有两个缺点,一个优势:(a)一个缓慢的开始(3 - 6 h)当给杰克逊静脉注射慢,唤起没有急剧同情的失活。在volemia不足的背景下( 治疗),急剧sympathodeactivation BP将导致急剧下降。严格的条件应解决的问题一个优化volemia起始之前同情的失活。当反对可乐定,dexmedetomidine将选择的药物的镇静效果观察后30 - 60分钟。然而,问题的设置感染性休克不观察快速出现镇静,但观察一个假定的,增加对NA加压反应,BP没有急剧下降。病人出现感染性休克是保持一段时间的情事属实者,更快的出现镇静和pharmacoeconomic加压的效果会有什么影响。我们的观察(45)表明,可乐定增加了加压反应2 - 3 h内NA。然而,比较需要解决的优越性的任何两个临床可用α- 2受体激动剂(b)在健康的志愿者,消除半衰期的可乐定(约24小时)55),而不是一个消除半衰期短dexmedetomidine(大约3 h)。任何不利效果与可乐定可能会持续更长时间。这不是问题,关键是如何让提高加压反应NA没有诱导主要在英国石油公司最初的α2受体激动剂的管理,而不是长时间这样夸张的可能性下降。答案取决于足够的volemia之前前往同情失活( 治疗)。(c)可乐定是通过肾脏消除而不是通过肝脏dexmedetomidine消除。许多患者出现感染性休克需要ERRT。因此,任何过量的氯压定将很容易消除。相比之下,dexmedetomidine可能不会产生过量二级肾衰竭,宽松的管理。然而,dexmedetomidine管理局可能会变得棘手,如果肝功能衰竭病人的礼物,作为extra-liver替代疗法并没有广泛使用。最后,关键是α- 2受体激动剂的剂量需要产生同情的失活,从而增加加压反应:我们使用的剂量的可乐定(45](1微克·公斤·h)需要精炼达到最大sympathodeactivation以最小的副作用。

5。结论

在健康志愿者中,微循环不断分流血液远离不活跃的活跃地区,反之亦然。这种微调允许将全身灌注充分的血容量只有5 L,即使在剧烈运动的设置。相比之下,在脓毒性休克的设置,人类有机体显然需要一个高血容量(或至少重建足够的血量),重新挂钩微循环与中央隔间。目前,医生无法模仿人类实现长跑或潜水后哺乳动物当他们到达地表,重组一个关闭微循环迫使O2通过毛细血管和生成一个厌氧代谢物的快速冲洗。

一个不同的问题是对NA加压反应,它定义了,当完全钝化,耐火感染性休克。类固醇增加对去甲肾上腺素的反应,但只有当使用高剂量的苯肾上腺素(44]。没有退出审判抑制剂副作用的基础上,可能与药物的剂量。亚甲蓝尚未评估在一个大型双盲试验处理耐火低血压在感染性休克的设置。在我们的研究 肾上腺素能受体受体激动剂,我们观察到一个大(45 - 90%)减少NA要求终端脓毒性休克(45)和坏死性小肠结肠炎。同时,在我们的病人45),外围斑点状阴影消失在时间:这表明微循环可能已经逐步但中央室。我们复制加压反应的增加与dexmedetomidine NA,可乐定在轻微的脓毒症大鼠的设置46和羊47]。的工作假说45,48)是, 肾上腺素能受体激动剂介导同情失活降低内源性NA的释放,允许upregulation血管 -adrenoceptors回到正常水平。这个假设(45,48)是将acid测试在人类感染性休克的设置,最好是耐火材料。再一次,严格的条件应解决的问题一个优化volemia起始之前同情的失活。

缩写

英国石油公司: 血压
有限公司: 心输出量
ERRT: Extrarenal替代疗法
HSHC: Hemisuccinate的氢化可的松
地图: 平均动脉压
m: 亚甲蓝
拿拿淋: 去甲肾上腺素
没有: 一氧化氮
号: 没有合酶
NTG: 硝化甘油
氧气: 氧气提取比例
SBP: 收缩压。

利益冲突

l .昆廷持有美国专利(8 846 606 B2, 9月30日,2014年)方法和药物组合治疗脓毒性休克低血压。其他作者声明没有利益冲突。