诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞为基础广泛的防护流感疫苗的发展

文摘

有相当大的兴趣广泛发展的保护性流感疫苗,因为连续出现季节性流感病毒变异抗原漂移和抗原的出现带来的威胁不同的大流行性流感病毒。公认的三十多年前,甲型流感病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞识别抗原表位位于相对保守蛋白质核蛋白质和他们和各种亚型流感病毒的交叉反应。这意味着这些CD8⁺T淋巴细胞可能导致保护heterosubtypic免疫力前期甲型流感病毒引起的感染。在本文中,我们审查的证据病毒特异性CD8的角色⁺T淋巴细胞在保护性免疫对流感病毒感染和疫苗接种策略,旨在讨论的感应可交叉反应的特异性T细胞反应。

1。介绍

每年,甲型流感病毒(IAVs)引起呼吸道感染的疫情暴发导致多余的发病率和死亡率。尤其是患有某些潜在的医疗条件和老年人流感并发症的风险。因此,建议每年这些个体接种流感疫苗。

目前使用的疫苗主要针对抗体针对病毒糖蛋白的感应,尤其是血凝素(HA)。这些抗体中和病毒,防止病毒对宿主细胞,通常被认为是预防流感病毒感染的主要关联(1]。因此,评估postvaccination HA-specific抗体滴度作为代理标记疫苗功效符合EMEA和FDA指南(2,3]。

然而,季节性流感病毒不断积累氨基酸替换在HA分子的抗原位点,因此显示相当大的抗原漂移。

这允许目前流行的流感病毒逃避抗体的中和活动前引起的感染或疫苗接种和需要定期更新疫苗与最近流行菌株。

偶尔,小说介绍了株A型流感病毒HA分子抗原不同于季节性流感亚型的病毒包括那些小说。季节性流感疫苗不能预防这些新的病毒,这可能会引发一场大流行流感爆发和哪些特定的疫苗需要发展。2009年的大流行流感A / H1N1病毒引起的猪起源痛苦地强调一个匹配的疫苗的发展是一个耗费时间的过程,以及在许多国家,疫苗成为流行的高峰之后可用4,5]。

由于这些原因,有相当大的兴趣发展的更广泛的保护流感疫苗,理想情况下将承担广泛的预防各种亚型的A型流感病毒(6,7)和/或抗原漂移变异亚型。

它已经感染甲型流感病毒能够引起一定程度的保护性免疫与其他无关的A型流感病毒亚型感染(heterosubtypic免疫力)(审查[8])。说明这种类型的免疫保护的关联可能援助更多的通用疫苗的发展。因为不同亚型流感病毒是由缺乏血清学大的情况下,不太可能抗体公顷或神经氨酸酶(NA)为这种类型的侵染诱导免疫在很大程度上。然而,最近已确定特定抗体抗原表位位于茎的HA分子,显示广泛的反应性和广泛的中和活动针对不同流感病毒不同的HA亚型(9- - - - - -16]。HA-stem-based疫苗可能是一个有前途的场所广泛保护性疫苗的发展。其他候选疫苗针对的感应cross-protective抗体可能包括那些基于M2蛋白(17- - - - - -21]。M2-specific抗体的感应感染后相当低效。此外,多项研究表明,postinfection血清不承担保护heterosubtypic株甲型流感病毒,而病毒特异性T细胞(22]。然而,诱导M2-specific M2 hyperimmunization并负担heterosubtypic免疫后抗体。然而,结果表明,诱发的M2抗体介导法保护薄弱,不能防止感染的老鼠。保护机制是基于依赖抗体细胞细胞毒性(ADCC) [23]。

因为大多数病毒特异性T细胞,尤其是CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞(CTL),针对相对守恒的病毒蛋白与核蛋白(NP)和矩阵1蛋白质(M1),三十年前,人们已经提出特异性CTL有助于heterosubtypic免疫(24,25]。在本文中,我们审查的证据表明,流感病毒特异性T细胞导致(交叉)保护性免疫,并讨论疫苗配方可以诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞。

2。ctl有助于Heterosubtypic免疫力

特异性CTL的最重要的一种行动方式是识别和消除感染病毒的细胞。这种方式,子代病毒的生产是预防。因此,先前存在的t细胞免疫的存在导致快速清除病毒感染。heterosubtypic免疫力的关键是ctl可交叉反应的和识别抗原表位的A型流感病毒不同亚型。ctl的效应器功能负责消除感染病毒的细胞包括穿孔素和granzyme颗粒的释放和Fas和FasL交互感染的靶细胞。此外,在激活病毒特异性CD8⁺T细胞可以产生各种不同的细胞因子包括干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。表明特异性ctl,通过他们的受体识别病毒多肽,它们产生的内源性抗原加工路线,最终我类MHC分子表面的抗原递呈细胞或病毒感染细胞(26,27]。有效的诱导特异性ctl,要求抗原存在于抗原递呈细胞的胞质抗原处理发生。

共享流感病毒特异性细胞毒性t淋巴细胞可以识别抗原表位的不同亚型流感病毒。事实上,正是表明,老鼠和人类的大部分ctl诱导感染甲型流感病毒后针对相对守恒的NP和M1蛋白(29日,31日,37- - - - - -39]。这提高了期望,这些细胞对病毒导致跟踪不同的亚型。

许多研究已经进行的大流感病毒特异性ctl和他们的角色在heterosubtypic免疫力。总结了这些研究的结果表1。

2.1。大的CTL体外证据

早期的证据的CTL反应intersubtypic大被Zweerink et al。28,40),证明老鼠CTL特定H2N1亚型流感病毒的可能溶解靶细胞H3N2亚型的感染病毒。

也与其他亚型的组合,可交叉反应的特异性CTL确认(表的性质1)。例如,它表明,在健康的个体,与感染季节性流感病毒的历史,CD8记忆⁺血液中的T细胞存在交叉作用与高致病性H5N1病毒(32- - - - - -34]。可交叉反应的CTL的存在可能承受一定程度的预防感染这些病毒,仍构成流行病的威胁。感兴趣的注意,特别是年轻的人患严重疾病的风险和致命的流感H5N1感染的结果41]。人们很容易推测,年轻人不太可能受到季节性流感病毒H3N2或H1N1亚型,因此,还没有安装这些病毒的CTL反应。因此,他们可能会更容易感染病毒的一种亚型。然而,它不能排除其他因素发挥作用的观察到不成比例的严重的H5N1病例年龄分布。此外,CTL从健康受试者获得2009年大流行之前显示大流行2009 pH1N1病毒(35,36),这可能对这种病毒提供一定程度的保护。

2.2。证据CTL在防止感染的作用

证据的作用特异性CTL在抵御流感病毒感染主要来自动物模型(表2)。使用各种组合的甲型流感病毒亚型,它表明,诱导CTL反应主要感染流感病毒后要么与保护挑战另一个亚型的感染病毒或负责保护性免疫(8,42- - - - - -47]。大的全部人类的CTL是未知的。然而,由于保守蛋白NP, M1,和聚合酶蛋白显示高度的序列同源性,假设之间的大范围的不同亚型流感病毒是实质性的。这是人类ctl以证明针对人类流感病毒H3N2亚型交叉作用相当的禽流感病毒H5N1亚型(42]。

通过过继转移或病毒特异性CD8的损耗⁺T细胞,证实这些细胞导致保护heterosubtypic免疫(22,48- - - - - -50,52]。事实上,特异性ctl的过继转移天真受体小鼠产生有益影响随后的挑战的过程中感染。结果表明,细胞毒性t淋巴细胞从老鼠感染季节性H3N2病毒转移保护接受者对挑战2009 pH1N1病毒感染小鼠(22]。还鸡,收到鸡感染H9N2病毒的细胞毒性t淋巴细胞是防止后续挑战感染高致病性H5N1型病毒(56]。此外,CD8的损耗⁺挑战前T细胞感染证实这些细胞有助于heterosubtypic免疫力。"老鼠或鸡,CTL耗尽,肺病毒效价较高,开发更严重的疾病,并显示挑战感染后死亡率高于对照组(54,55,57,59]。

没有证据表明ctl heterosubtypic免疫力对人类作出贡献。第一,据我们所知,唯一的证据被麦克等。他们在实验表明,感染者,特异性细胞毒性与病毒脱落的程度负相关在缺乏抗体特定用于的H1N1病毒感染(38]。

然而,流行病学证据表明,之前暴露于流感病毒诱导保护性免疫反对heterosubtypic流感病毒(60]。经验丰富的流感症状的人感染H1N1亚型流感病毒引起的,部分受感染大流行性H2N2病毒(1957年60]。可能与病毒特异性的存在相关性CTL-mediated免疫力没有研究。更多的间接证据是基于观察,同义词之间的比例和产生的(Ds / Dn) NP基因的突变比其他地区低细胞毒性t淋巴细胞抗原决定基序列的蛋白质。这也提供了间接的证据,ctl发挥抗病毒活性在人类人口水平(61年),表明细胞毒性t淋巴细胞抗原表位受到选择压力。事实上,大量的氨基酸替换中观察到细胞毒性t淋巴细胞抗原表位在H3N2流感病毒的进化与逃避识别有关的特异性细胞毒性t淋巴细胞(61年- - - - - -65年]。例子包括R384G替换的锚残渣HLA-B * 2705限制抗原决定基氨基酸替换在t细胞受体接触残留HLA-B * 3501的限制表位。在这两种情况下,氨基酸替换影响在体外人类流感病毒特异性CTL反应显著(66年,67年]。

感兴趣的,仅R384G替代有害病毒健身,只是容忍在两个功能补偿并发突变的存在68年,69年]。

因此,显然,这种病毒有能力克服为了逃避t细胞免疫功能约束。的快速固定R384G替换可以解释由强大的瓶颈和创始人人口水平影响理论模型(70年]。虽然细胞毒性t淋巴细胞抗原表位,可以显示可变性允许病毒逃避识别通过CTL具体对这些抗原表位,其他抗原表位仍完全守恒包括immunodominant限制的表位抗原* 0201,它有很高的患病率在大多数国家。这和其他一些守恒的抗原表位是证明也功能约束可能发挥作用在限制病毒逃避有效地从这些高度保守的细胞毒性t淋巴细胞识别抗原表位(71年,72年]。因此,流感病毒的细胞毒性t淋巴细胞抗原表位是守恒的,显示变异在非链接残留物,或松散的锚残留病毒健康的代价,需要功能补偿的并发突变的积累。

3所示。考虑疫苗开发

在处理过程中生成大量的肽感染细胞的病毒蛋白,但只有其中的一些肽最终提出的主要组织相容性复合体类分子和被特异性CTL。CTL反应叫做immunodominance的层次结构73年- - - - - -75年和已经在动物模型中得到证实76年)和人(77年]。

在小鼠显示,中小学CTL反应不同的层次结构76年,78年,79年]。因为一些细胞毒性t淋巴细胞抗原表位是比其他人更占主导地位,也的HLA应用CTL反应依赖于抗原的曲目。出于这个原因,HLA使用的CTL反应甲型流感病毒不同于乙型流感病毒(80年]。Immunodominance还复杂的分析CTL反应引起的接种疫苗或感染。评估一个抗原决定基的反应是不完全信息不知道是相对immunodominance。此外,它已被证明,单一抗原决定基的响应可以影响其他不对应性HLA等位基因(77年,81年]。

抗原表位的HLA单体型规定可以提出并识别和确定特异性CTL反应的大小。例如,immunodominant表位抗原* 0201积极的话题,只是在,这些人,整个CTL反应甲型流感病毒是高于抗原* 0201 -主题匹配的剩下的HLA等位基因(77年]。

因此,immunodominance和HLA限制性CTL反应应该考虑当评估候选疫苗能够诱导特异性细胞毒性t淋巴细胞反应。

高效诱导的CTL反应,关键是病毒抗原进入内源性抗原处理的路线。为了达到这个目标,病毒蛋白质需要在抗原呈递细胞的胞质,在这些蛋白质的蛋白酶降解。然后运输产生的多肽抗原处理相关的转运体(TAP)进入内质网与相应的抗原肽MHC的绑定类分子可以发生。这些类MHC I /肽复合物随后运往认识到病毒特异性CD8的细胞膜⁺T淋巴细胞。病毒蛋白的胞质交付疫苗制剂可以通过使用活(减)病毒,病毒载体,或表达质粒DNA,允许从头合成的病毒感染细胞的蛋白质。或者,可以使用颗粒抗原表达形式可以把病毒蛋白质的胞质直接或通过endosomal退化外源性病毒蛋白(82年]。

除了CD8⁺T细胞CD4⁺T细胞已被证明有助于heterosubtypic免疫(54,55]。CD4细胞之间的关系⁺和CD8⁺T细胞已经被广泛的研究,似乎CD8记忆⁺T细胞CD4受损没有记忆⁺T细胞,增加细胞死亡和减少辅助T细胞反应(83年]。因此,当务之急是疫苗也引起足够的病毒特异性CD4细胞⁺辅助除了CD8细胞响应⁺t细胞反应。感兴趣的,也CD4细胞⁺T细胞特定的季节性流感病毒显示2009年大流感病毒不同亚型包括pH1N1 [84年]和H5N1 [32,34,85年]。

其他细胞的适应性免疫系统可能发挥作用在heterosubtypic免疫抗甲型流感病毒。一些研究表明,B细胞和粘膜抗体在heterosubtypic免疫中发挥作用23,44,86年- - - - - -90年]。然而,我们和其他人能够收养转移heterosubtypic免疫力与T细胞与B细胞而不是天真的接受者老鼠(表2)。的兴趣,CD4⁺T细胞是必要的,以促进病毒特异性CD8的保护作用⁺T细胞(22]。然而,由于这对CD8 focusrs特刊⁺T细胞我们没有广泛讨论其他免疫细胞的作用。细胞的先天免疫系统(如NK细胞和巨噬细胞)保护效果;然而,由于这些细胞不会开发记忆对病原体,它们不能在疫苗接种战略的基础,旨在对这些病原体的免疫记忆的感应。

4所示。减毒活疫苗疫苗

使用减毒活流感疫苗(LAIVs)感兴趣的,因为它导致病毒在受感染的抗原递呈细胞蛋白质合成有效的诱导特异性细胞毒性t淋巴细胞反应的先决条件(91年- - - - - -94年]。LAIVs也诱导抗体应答反应,从而有能力诱导特异性细胞毒性t淋巴细胞和B细胞都导致保护性免疫。目前用于美国和俄罗斯,并请求批准的使用在欧洲已提交。

LAIVs获得了适应复制在低温下(男性°C)。使用低温病毒导致轻微的上呼吸道感染。它已被证明在人类LAIVs诱导特异性t细胞的反应比灭活疫苗(94年,95年]。鼻内管理H3N2 LAIV-afforded小鼠部分的保护免受感染H1N1病毒。LAIV-vaccinated老鼠CD8枯竭的境地⁺T细胞不受保护,不生存挑战H1N1感染(96年]。此外,季节性LAIV诱导强烈的CTL反应在小鼠和提供保护2009 pH1N1病毒而灭活疫苗不(97年]。类似的发现被他人发现,T细胞的贡献2009年保护pH1N1耗尽后证实这些细胞(98年]。

LAIVs基于不致病的H5N2与高致病性H5N1病毒还提供了抵御挑战在老鼠身上,这与诱导可交叉反应的抗体也可交叉反应的T细胞(99年]。

减弱流感病毒的另一种策略是删除的部分非结构蛋白1 (NS1) [One hundred.- - - - - -102年]。这种蛋白质是干扰素的拮抗剂α。截断的NS1呈现这种蛋白质的非功能造成衰减病毒(102年]。它已被证明在小鼠流感病毒,NS1基因诱导的改变和保护记忆t细胞反应(103年]。

也有减毒活疫苗M1突变H1N1病毒减毒表型在活的有机体内生成(104年]。这也减毒活疫苗突变病毒诱导广泛可交叉反应的免疫与H3N2和H5N1病毒,这是证明是基于体液免疫和细胞过继转移反应的实验。

5。DNA疫苗

DNA疫苗有一个好处,那就是它们可以迅速和以低成本生产的。DNA疫苗编码为一个或多个流感病毒和诱导免疫反应的蛋白质定位编码蛋白(105年]。

通常,质粒构建的基因利益,例如,NP基因,一个强大的真核生物启动子的控制下,例如,CMV启动子。经质粒免疫注射、电穿孔或基因枪交付,细胞表达的基因有了质粒(例如,细胞或树突细胞)。然后,在这些细胞的胞质蛋白合成。这些蛋白处理后,将生成并提出免疫原性肽MHC类我分子特异性T细胞(106年]。

DNA疫苗的设计是复杂的。多年来,它已被证明,许多因素参与的效率表达式,如启动子,G / C含量丰富的C / G(序列很可能形成二级结构,抑制翻译),成为超螺旋,提高转染效率,增强稳定性的mRNA聚腺苷酸化,密码子优化(审查[107年])。

它已被证明在小鼠DNA疫苗管理编码NP蛋白的流感引起的强烈的CTL反应与预防挑战同源或异源感染病毒(108年]。大量研究证实这些结果与DNA疫苗表达NP, M1,或HA蛋白在各种动物模型(109年- - - - - -114年]。一项研究评估了交付的疫苗在活的有机体内电穿孔而不是古典的表皮的路线。他们表明,在小鼠、雪貂、交货和非人灵长类动物,这条路线诱导保护性的体液和细胞免疫115年]。

最近,与候选人进行I期临床试验流感DNA疫苗。vaxfectin-adjuvanted质粒DNA疫苗编码H5流感哈,NP和M2能够引起t细胞反应攻击HA在大多数主题和NP和M2在其中的一些116年]。

安全仍然是一个关心DNA疫苗接种。可能有一个整合到宿主基因组的风险,这可能会增加恶性肿瘤的风险或宽容感应117年]。

6。载体疫苗

各种病毒可以作为病毒载体将外源抗原。至于LAIV,引起感染细胞的病毒载体的使用,这将使内源性抗原加工和MHC类限制发言。一些病毒被认为是潜在的向量候选疫苗,能够诱导CTL反应如杆状病毒(118年),疱疹性口炎病毒(119年,120年森林,Semliki病毒(121年]。腺病毒和痘病毒,如修改牛痘病毒安卡拉(MVA),研究了广泛的流感抗原。这种疫苗的设计和生产了其他地方(122年- - - - - -124年]。

重组腺病毒,无法在人类细胞中复制,编码一个或多个感兴趣的基因如哈,NP和M1基因,可以生产。使用这种重组、病毒防护t细胞反应诱导小鼠(21,125年- - - - - -132年和鸡132年,133年]。最近,它还表明adenovirus-based疫苗表达HA, NP, M1的2009 pH1N1病毒诱导体液和细胞免疫保护同源挑战和部分保护挑战与异种的病毒(134年]。

MVA-based流感疫苗广泛在各种动物模型研究[124年,135年- - - - - -137年]。这些向量疫苗授予保护以及诱导特异性CTL反应(138年- - - - - -140年]。

最近,MVA向量编码NP和M1基因在第一阶段临床试验评估,被证明是安全的和免疫原性。这些候选疫苗诱导特异性CD8⁺t细胞的反应更有效地比其他疫苗接种战略(141年]。

7所示。其他疫苗和佐剂

除了上述疫苗配方,其他疫苗配方能够诱导特异性CD8均有描述⁺t细胞反应。例如,病毒样颗粒,可以产生在流感病毒抗原表达(昆虫)细胞142年),已被证明小鼠诱导CTL反应(143年,144年和在鸡身上145年]。gamma-irradiated甲型流感病毒制剂,保护性免疫诱导的小鼠同源和异源感染A型流感病毒。过继转移实验表明,保护性免疫介导的特异性T细胞(146年]。

特定的辅助系统,如刺激免疫复合物(ISCOMs)可用于诱导特异性细胞毒性t淋巴细胞反应。ISCOMs包括胆固醇、磷脂、辅助奎尔的病毒蛋白,苷(147年]。除了提高b细胞反应,使用ISCOMs也引发强烈的t细胞反应。自从ISCOMs也便于运输的病毒蛋白抗原递呈细胞的细胞质中,也诱导CTL反应(148年]。它已被证实在老鼠身上,ISCOM-based疫苗,heterosubtypic免疫力可以被诱导,这与病毒特异性t细胞反应的诱导149年,150年]。在人类,与ISCOM-based疫苗可以诱导特异性CTL反应除了抗体反应(151年,152年]。病毒颗粒的配方,流感病毒的膜糖蛋白纳入包含磷脂的脂质双分子层导致囊泡+ /−直径150纳米(153年]。自从HA的融合活动分子被保留,它将允许交付抗原(或质粒DNA)的核内体进入细胞溶质,允许诱导CTL反应(154年,155年]。

在临床试验中,virosome-based疫苗免疫原性的老年人比传统疫苗(150年,156年- - - - - -158年]。

8。结论

有充分的证据表明,病毒特异性ctl贡献对流感病毒感染的保护性免疫。因为他们的可交叉反应的性质,特异性ctl负担保护各种亚型的A型流感病毒。

应该意识到抗体,针对病毒囊膜蛋白血凝素和神经氨酸酶,是防止感染甲型流感病毒的主要关联提供他们与应变导致感染。

足够的存在特定的血清抗体滴度高,接种疫苗或感染引起,将保护个人从随后的感染。在这种情况下,感应或病毒特异性CD8的存在⁺T淋巴细胞可能是多余的。因此,这些抗体的感应应该选择的策略。然而,在漂移季节性病毒变体的出现,可用的疫苗可能没有那么有效抗原匹配不佳。对于小说流行毒株的引入,季节性疫苗会保护不善,而新颖的大流行性流感疫苗需要产生的,它是一个费时的过程。在这种情况下,体液免疫失败承担保护,可交叉反应的CTL的存在不会防止感染,但将有助于加速间隙感染和减少疾病的严重程度和死亡率。各种疫苗配方针对诱导特异性细胞毒性t淋巴细胞是目前正在发展。未来的临床前和临床试验需要提供这些疫苗的有效性的信息。在大流行的情况下,疫苗诱导cross-protective CTL可用于紧急疫苗接种疫苗可用,从而诱导抗体之前适当的特异性。尤其是immunogenically幼稚的话题,就像年幼的孩子,没有以前经历过流感病毒感染可能受益于这种策略。

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