从T细胞监测肿瘤逃避

文摘

一个完整的免疫系统是必要的,以防止肿瘤细胞的发展和恶化的过程称为免疫监视。在这个过程中先天和适应性免疫系统密切合作,特别是T细胞检测和消除肿瘤细胞起着重要的作用。由于中央宽容的机制显示适当安排tumor-peptide-specific-T-cell T细胞受体的频率很低,由专业的抗原递呈细胞”激活,如树突状细胞,经常受到聚集有关不足导致外围宽容。此外,抑制免疫电路会削弱一个有效antitumoral反应性T细胞的反应。也已经表明,大型肿瘤负荷能促进免疫抑制状态,反过来可以促进肿瘤进展。此外,肿瘤细胞,基因不稳定,可以获得救援机制进一步损害由T细胞的免疫监视。在此,我们总结了数据如何T细胞肿瘤细胞逃避免疫监视的着重点是实体肿瘤和描述方法提高T细胞的抗癌能力。

1。介绍

免疫监视理论介绍了由埃利希在1900年代早期,他推测,免疫系统的重要功能之一是检测和消除肿瘤从主机(1]。作为一个逻辑结果,肿瘤发展应该更有可能发生在先天和适应性免疫受损或压抑。这个假设可以测试各种淘汰赛的老鼠缺乏一个或多个组件的先天和适应性免疫系统。事实上,消除穿孔素、干扰素(IFN)γ,或STAT1小鼠基因(因此缺乏interferon-mediated通路)导致自发和化学物质诱导肿瘤的发病率和增长2- - - - - -5]。进一步的证据表明,自适应免疫系统参与肿瘤的免疫监视提供了实验使用RAG-2有缺陷的突变小鼠(6]。的破布DNA修复酶基因编码的b细胞受体(即至关重要。抗体)和t细胞受体(TCR)重排。老鼠的纯合缺失RAG-2等位基因完全缺乏NKT T和B细胞,增加自发性肿瘤的发生率和增长和化学诱导癌症病变(5]。人类的这些发现是反映在免疫功能低下的患者,特别是移植受者和患者获得性免疫缺陷综合症(艾滋病),更容易受到某些类型的肿瘤(7,8]。

虽然免疫监视理论仍将是一个有争议的问题,它同时承认T细胞发挥着至关重要的作用在控制肿瘤病变的发展在活的有机体内。通过T细胞受体T细胞被激活,与抗原肽结合在主要组织相容性复合体类分子(一起)。识别后的肽MHC分子,提出的CD8激活⁺细胞毒性T细胞(ctl)可以有效地破坏靶细胞使用细胞死亡配体如小道(TNF-related凋亡诱导配体)或执行穿孔素/ granzyme途径[9,10]。CD4 T细胞的另一个分数⁺提出的T细胞,识别肽MHC II级分子,玩也是一个重要的角色在自适应抗癌免疫(11]。CD4⁺T细胞可以提高能力的树突状细胞(dc)诱导ctl交联costimulatory分子CD40在DCs CD4的CD40配体激活⁺T细胞(12]。此外,通过分泌细胞因子如白介素2 (2)CD4激活⁺T细胞支持激活ctl的克隆扩张(13]。除此之外,CD4细胞激活⁺T细胞可以显著提高细胞的先天免疫,如巨噬细胞和NK细胞,增强干扰素-γ分泌(14]。与此同时,增加干扰素-γ水平提高识别能力通过诱导T细胞的表达水平较高的MHC类我分子在目标细胞(14,15]。

尽管目前监测免疫系统的T细胞和其他组件,肿瘤发展甚至在存在一个完整的免疫系统,最终成为临床检测。施赖伯和他的同事们提出癌症immunoediting的假说来解释这种差异(16]。根据他们的理论,癌症的发展可分为三个阶段。在第一阶段,免疫监视是完整和细胞的先天和适应性免疫系统破坏肿瘤细胞。在第二阶段一个冗长的免疫系统和癌细胞之间正在进行的活动建立一个动态的平衡。第三阶段的特征是肿瘤细胞的遗传和表观遗传不稳定,最终导致变异逃避免疫监视(审查[16,17])和发展临床明显的肿瘤。由于持续的免疫系统的选择压力,这些变异显示大量的逃避免疫识别和破坏机制。在接下来的段落中,我们将特别关注逃避策略智胜T细胞的免疫识别。只有更好地理解的歧管肿瘤和T细胞之间的相互作用将有助于改善当前T-cell-based免疫治疗策略。

2。中央宽容和外围宽容机制限制肿瘤特异性t细胞反应

T细胞监测肿瘤的发展和增长主要取决于识别处理所谓的tumor-associated-antigen——(TAA)提出的衍生肽MHC类分子在肿瘤细胞的表面。从概念上讲,有三种不同类型的taa:第一组是“neoantigens”源自改变病毒或者是由于基因突变或染色体畸变在肿瘤细胞和宿主的不宽容,其次,“自体抗原”,主要在肿瘤增殖和分化标记或正常胚胎抗原表达过程中异常的表观遗传变化和细胞去分化的肿瘤细胞。最后,第三组是“修改后的自体抗原”代表自体抗原不同的肿瘤特异性转译后的修改由于代谢紊乱(审查[18])。大多数实体肿瘤taa重新对应于自体抗原和修改后的自体抗原表达或过表达在肿瘤和正常组织几乎没有检测到。然而,高亲和力受体T细胞MHC /自身多肽在开发过程中被淘汰的胸腺建立中央宽容。因此,T细胞特定的曲目自身多肽的外围仅限于这些T细胞受体T细胞显示低亲和力。此外,在正常情况下,T细胞活性与自身多肽处于无知的状态被称为外围宽容和需要由专业激活抗原呈递细胞(apc),通常DCs,这个过程称为cross-priming,才能发挥其效应功能(19]。短暂,T细胞的免疫原性反应要求DCs必须遇到抗原与进化相关守恒“pathogenic-associated分子模式”(pamp)或换句话说“危险信号”来自病原微生物或病毒(20.,21]。(即后传感等危险信号。,LPS, CpG-rich DNA, and viral RNA) via toll-like receptors (TLRs) or other sensor molecules such as members of the类维生素a基因诱导我(rig - i)家庭DCs上调costimulatory分子如CD80和CD86现在能够充分激活ctl CD4与激活⁺T细胞(12,22- - - - - -25)(图1)。尽管中央公差的控制机制,反应CD4细胞⁺T细胞和ctl外围国家的存在,在一定条件下DCs可以提供足够的co-stimulation激活这些细胞以人类自身免疫性疾病如牛皮癣和系统性红斑狼疮erythematodes [26]。特别是,它已经表明,银屑病患者的抗菌肽LL37激活通常7和9当与self-nucleic酸(27]。与此同时,证据表明,在某些情况下肿瘤细胞的死亡也可以通过通常提供直流起动所需的危险信号。事实上,它已经表明,发布的几个因素,如calreticulin和高机动组box1蛋白质(HMGB1)从垂死的癌细胞可以codeliver所谓“有关分子模式”(潮湿)信号DCs反过来可以打破周边T细胞(公差28,29日)(图1)。尤其是HMGB1与坏死细胞的DNA的同事可以发挥关键作用在脓毒症和通常的感应30.]。此外,一些抗癌药物的影响,尤其是蒽环霉素和铂类药物和放射治疗,建议一个免疫原性癌症细胞死亡通过calreticulin曝光和释放HMGB1 [31日]。在野生型老鼠蒽环类化疗限制肿瘤的生长,而与纯合子小鼠删除TLR4或其下游效应分子MYD88(骨髓分化主要响应蛋白88)未能有效应对化疗。此外,据报道,结肠癌患者有一个损失函数的TLR4基因表现出降低无进展生存相比,患者携带正常后TLR4基因治疗铂(OXP) [28]。DCs PAMP时尚未启动或潮湿的危险信号也可以显示自体抗原与MHC分子,但与待发状态,他们无法提供足够的t细胞激活的聚集有关。因此,T细胞识别MHC /肽复合物表面未激活的DCs变得无能,最终进行细胞凋亡的过程称为交叉抗性(32)(图1)。交叉抗性是一代的一个主要障碍的CTL对自体抗原免疫反应的各种肿瘤,未成熟dc大多缺乏costimulatory受体不能引起t细胞反应(33- - - - - -36]。总之,证据是积累,肿瘤细胞提供肿瘤抗原的免疫原性细胞死亡和伴随的危险信号DCs现在可以激活肿瘤特异性T细胞可出现所谓肿瘤浸润淋巴细胞(尖)的网站。尖,到目前为止,这被证明是专门针对肿瘤细胞反应或与一个更好的临床结果,报道先进卵巢癌(37],乳腺癌[38,39],黑色素瘤[40),和结直肠癌41]。然而,病人尖的外观本身没有预测的有效免疫反应或进一步改进抗肿瘤的临床结果因为各种机制,通常定义为“肿瘤逃逸机制”可以削弱效应tumor-reactive T细胞的功能。

3所示。缺陷识别激活T细胞的肿瘤

最好的逃避机制研究肿瘤细胞逃避ctl是异常识别的抗原表达机械(APM)。或完全丧失差别这包括对这些MHC分子类我的观察在头颈部鳞状细胞癌(42),人类食管鳞状细胞癌(43),肺癌44),和前列腺癌45]。Downregulation分子MHC类的我可以删除点突变所致,或者大关联与杂合性丢失(LOH) 6号染色体上p21 [46,47]。有缺陷的MHC类的另一个原因我在结直肠肿瘤表面表达检测,黑色素瘤是由于突变β2-microglobulin (β2米),严重损害MHC类的交通我分子细胞表面48,49]。此外,干扰转录调控,如水平下降或丧失locus-specific转录因子等表观遗传改变DNA甲基化可以有助于减少MHC类我表达43,50,51]。

HLA的组装和运输类我分子细胞膜最关键的是取决于APM。APM包括低分了大规模的蛋白酶体亚基多肽2和7 (LMP2和LMP7)抗原处理相关转运子1和2 (TAP1和TAP2),和一些说法如tapsin(审查[52])。在黑色素瘤和肾癌细胞系催化剂甲基化已被证明是一个机制来抑制或损害表达式tapsin, TAP2 TAP1,最后导致减少或损失的MHC类我表面表达(53,54]。

干扰素-γ监管的APM上起着重要的作用。尤其是TAP1和LMP2基因由共享控制双向干扰素-γ端依赖启动子。在干扰素-γ转录因子干扰素调节因子- 1 (IRF-1)结合干扰素监管元素(IRF-E)中TAP1 / LMP2启动子和增强TAP1和LMP2[的表达55]。表观遗传沉默的IRF-1 transactivation干扰素-结果γ反应迟钝,随后在我类MHC分子的表达水平较低56]。在干扰素-进一步缺陷γ信号通路如缺失或突变激酶1和2 (Jak1和JAK2)基因,下游干扰素-γ受体和上游STAT1的描述在几个干扰素-γ防黑色素瘤细胞系和子宫平滑肌肉瘤57,58]。因此,在某些肿瘤缺乏干扰素-γ灵敏度支持从CTL免疫逃避的认可。

除了MHC-class-I-dependent识别受损,肿瘤细胞与T细胞可以避免对抗通过抑制淋巴细胞的外渗到肿瘤部位。缺陷在粘附分子表达的血管被描述在人类乳腺癌[59],黑色素瘤[60),和人类鳞状细胞癌(61年]。值得注意,它是表明表达水平降低addressins E-Selectin, P-Selectin,细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)黑色素瘤导致T细胞受损的血管外渗在肿瘤部位积累相比,T细胞在邻近健康组织(62年]。

4所示。抵抗T-Cell-Mediated杀伤机制

在过去几年积累的证据表明改变或有缺陷的凋亡途径可能导致肿瘤的免疫逃避。有两种截然不同的效应机制,T细胞如何消除目标细胞,如病毒感染细胞或恶性细胞。一般,他们诱导细胞凋亡的calcium-dependent“穿孔素/ granzyme途径”或calcium-independent“死亡受体通路”。在过去的几年,在活的有机体内和在体外研究已经证明,肿瘤细胞可以抵抗杀ctl通过干扰穿孔素/ granzyme通路,造成granzyme B的表达抑制丝氨酸蛋白酶抑制剂PI-9 / SPI-6。特别是黑色素瘤、宫颈癌和乳腺癌是演示表达PI9 / SPI-6 [63年]。最近的一项研究揭示了贫穷时接种疫苗的黑色素瘤患者肿瘤的临床结果表示PI9 / SPI-6 [64年]。

死亡受体是肿瘤坏死因子(TNF)的成员受体超科的特点是一个细胞内死亡域(DD)。死亡的交联受体如CD95 (Fas;Apo-1)和TRAIL受体1和2在肿瘤细胞与天然配体CD95L和线索诱导形成的death-inducing信号复杂(光盘)。在阀瓣,procaspase-8招募的DD-associated适配器蛋白质Fas-associated死域(FADD / MORT-1)和催化激活乳沟。这个事件启动下游凋亡过程导致线粒体细胞色素C射流和随后的激活效应caspases-3, 6、7 (65年]。通过死亡受体诱导细胞凋亡信号可以阻止肿瘤细胞在几个步骤。例如,在黑素瘤细胞高水平的凋亡调节器FLICE抑制蛋白(c-FLIP)已被证明与增加抵抗TRAIL-mediated凋亡[66年]。procaspase-8由于其结构同源性,但缺乏催化部位,c-FLIP盘结合,抑制卵裂procaspase-8 [67年]。C-FLIP已经检测到不同类型的癌症和癌症细胞系(68年- - - - - -71年]。特别是其表达增加结直肠癌预测一个贫穷的临床结果72年]。此外,肿瘤细胞可以获得进一步的凋亡抵抗死亡或失活的差别,对这些受体。CD95 / FAS损失可能发生在转录水平,似乎受到致癌的影响拉(73年]或丧失功能p53 [74年]。降低表达CD95 / FAS也被发现在结肠癌75年]。值得注意,CD95 / FAS的表达水平可以提高结肠癌细胞系TNF -α和干扰素-γ(75年]。,差别除了转录对这些多种肿瘤相关基因突变和缺失可能导致的损失函数CD95 / FAS和TRAIL受体。例如,缺乏胞质信号域CD95 / FAS TRAIL-R1, r2中检测出多发性骨髓瘤(76年),成人t细胞白血病(77年),胃癌78年],和乳腺癌[79年]。

另一种机制,通过这种机制获得抗肿瘤细胞凋亡是跨膜和可溶性诱饵受体的表达与截断非功能性或失踪死亡领域,分别。各自的诱饵受体与配体的相互作用,可以竞争性抑制死亡受体信号。到目前为止,不同的诱饵受体细胞毒性t淋巴细胞死亡配体CD95L和轨迹特征:可溶性CD95 / FAS (sCD95)在各种恶性肿瘤80年- - - - - -82年],诱骗受体3 (DcR3)在肺癌83年],结肠癌[83年),以及胶质母细胞瘤(84年],TRAIL-R3 (DcR-1)在原发性胃肠道(GIT)癌症85年),TRAIL-R4 (DcR-2)在结肠癌86年],TRAIL-R5 (Osteoprotegerin;在乳腺癌(功能)87年)和前列腺癌(88年]。

5。无力的感应激活T细胞

抑制coreceptors,包括“细胞毒性T淋巴细胞antigen-4”(CTLA-4)和“程序性死亡1”(PD1)发挥重要作用在维持外周T细胞耐受。这些抑制coreceptors调节在t细胞活化和相互作用分子B7家族的DCs但也发现在许多肿瘤组织中表达89年]。CTLA-4与CD28 costimulatory受体竞争结合CD80 B7.1和CD86 B7.2分子和激活蛋白磷酸酶2 (PP2A) [90年]。PPA2脱去磷酸激酶激酶,因此对抗细胞/ CD28信号通路导致减少生产- 2,受损的细胞信号和细胞周期阻滞91年,92年]。抑制性t细胞受体调节的PD1干扰素-γ(93年)与B7家族成员交互B7-homolog 1 (B7-H1)发现在许多肿瘤类型(94年- - - - - -98年]。增加B7-H1水平与一个贫穷的结果在卵巢癌,食道癌,移行细胞癌(94年- - - - - -96年]。机械化PD1 / B7-H1交互导致招聘SH2-containing蛋白质酪氨酸phosphatases-1和2 (SHP-1 2) immunoreceptor tyrosine-based切换主题PD1最终导致下游信号抑制磷酸肌醇3激酶(PI3K)活动和破坏细胞/ CD28信号(99年]。此外,观察il - 10的感应可能会影响抑制活性的亚群(在讨论部分7)[89年]。一种可溶性B7-H1中检测出咄咄逼人的肾细胞癌这可能会进一步促进免疫抑制(One hundred.]。

此外,无力在T细胞可以诱导高水平的瘤内TGF -β和花生四烯酸衍生物的前列腺素E2 (PGE2)。TGF -β控制t细胞内稳态通过抑制t细胞活化、增殖和分化101年,102年]。众多在活的有机体内和在体外研究表明,TGF -的表情β在肿瘤部位与预后不良相关在许多人类癌症类型如结肠癌、食管腺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌和肺癌(103年- - - - - -107年]。然而,最终导致TGF -的分子机制β介导t细胞抑制仍未研究的很透彻了。这是假设TGF -β全身的细胞的差别信使rna对这些组件和信号分子如IL2-inducible t细胞激酶(ITK), ZAP70, CD3-zeta链导致t细胞信号转导(不足108年]。此外,TGF -β也以阻止转录镇压ctl的细胞毒性反应的基因编码细胞毒性介质穿孔素,granzyme A和B, FasL,和正-γ(109年]。最近,越来越多的数据表明,在某些情况下TGF -β也会损害tumor-reactive CD4的功能⁺T细胞诱导他们成为FoxP3-positive调节性T细胞(“亚”,讨论部分7)[110年]。

环氧酶酶的诱导同种型COX2在几个肿瘤类型和产生PGE2影响各种流程与肿瘤发生相关的如细胞凋亡、血管生成和迁移111年]。提出,PGE2转变th2型的免疫系统反应。证据来自于观察乳腺癌患者显示瘤内增加COX2 / PGE2表达式有直流和t细胞功能受损,减少Th1-type,和增加血清th2型细胞因子水平112年]。此外,它也被提出,PGE2增强FoxP3在CD4的感应⁺T细胞(113年]。特别是,与纯合子小鼠删除PGE2的受体P4基因显示显著降低瘤内FoxP3的水平⁺亚群,增加血清Th1-type细胞因子水平,以及增加IFN -γ端依赖抗肿瘤反应性T细胞(114年]。

另一个肿瘤的免疫逃避机制是基于涉及galectins protein-glycan交互。Galectins,定义为glycan-recognizing蛋白的亲和力β-galactosides,影响许多细胞功能包括粘附、迁移、趋化性、增殖、凋亡、分化(115年- - - - - -117年]。在过去的几年,galectins被认为是天然免疫抑制蛋白质也抑制抗肿瘤免疫反应。他们过度在黑色素瘤等肿瘤(118年),胶质母细胞瘤(119年),前列腺癌(120年),膀胱癌(121年],卵巢癌[122年],和乳腺癌[123年)经常与肿瘤侵犯。尤其是galectin-1可能发挥重要作用的免疫逃避诱导t细胞凋亡(124年,125年]。到目前为止不知道如何galectins影响t细胞功能。然而,一些证据表明,galectin-1干扰的正确装配t细胞受体在脂质筏(126年]。

6。肿瘤细胞“反击”

免疫活性的生物,由病原体导致T细胞活化抗原T细胞克隆扩张。一旦他们已经完成了他们的使命,T细胞扩张轴承的固有危险autodestruction终止由T细胞activation-induced细胞死亡(上市)导致克隆抗原T细胞的收缩127年]。CD95 / FAS死亡受体,在激活T细胞,调节是上市中发挥关键作用。众所周知,在细胞缺乏聚集有关的情况下,T细胞表达大量的Fas配体(FasL),这是假定这些T细胞诱导凋亡之间(“自杀”)和T细胞(“杀兄弟”)。然而,一些肿瘤如黑色素瘤(128年),肺癌129年[],胰腺癌130年],和乳腺癌[131年]表达FAS配体(FasL),这可能会加速上市,因此可能导致肿瘤免疫逃避。首先证明FasL可以赋予抵抗T-cell-mediated肿瘤排斥被推迟了FasL-positive黑色素瘤细胞的增长lpr艾滋病小鼠(lprlymphoproliferation基因,编码突变CD95 / FAS损失函数)句话控制相比,支持这样一个概念,即肿瘤细胞可以消除效应T细胞通过FasL反击(128年]。然而,尽管积累数据支持FasL的反击,许多相互矛盾的研究报道,FasL也能导致促炎和antitumoral效果在活的有机体内。特别是肿瘤异种移植转基因表达膜结合FasL显示加速排斥反应是伴有中性粒细胞浸润[132年- - - - - -134年]。相反,最近的一项研究显示,结肠癌细胞减少FasL的差别antisense-mediated对这些肿瘤的生长在同系的小鼠和免疫主管(135年]。还有待澄清是否其他因素如细胞因子、肿瘤微环境,或技术特点的不同的结果。形势变得更加复杂,最近的一份报告中描述的所谓的微泡含有FasL是发布的黑色素瘤细胞(136年]。这些微泡endosome-derived 50到100纳米微粒,在大小和通过胞吐分泌通路(137年]。这些微泡能够诱导细胞死亡在淋巴细胞,而且可能导致患者全身免疫抑制效应(136年]。特别是,它假定除了死亡受体配体的影响微泡可以携带各种免疫调节因素对引流淋巴结中淋巴细胞起到免疫抑制作用但也调节myeloid-derived细胞变成myeloid-derived抑制细胞(MDSC) [137年)(部分进一步讨论7)。

除了FasL-mediated凋亡诱导抗肿瘤效应细胞,最近的一份报告中还描述了小道在肝细胞癌的表达诱导细胞死亡的Jurkat白血病T细胞(138年]。

另一个机制,可能导致肿瘤逃避从肿瘤特异性T细胞是基于酶的表达吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)。这heme-containing酶降解必需氨基酸色氨酸和催化的初始和病原反应步骤犬尿氨酸途径导致烟酰胺二核苷酸(NAD)的生物合成。最初,我对细菌被认为代表了一种防御机制,但它很快变得明显,语言发挥生理作用建立胎儿胎盘免疫特权的边界。IDO的表达在这个网站提出了阻止t细胞攻击,因此保护胚胎(139年]。证实了这种效应在体外研究表明,色氨酸损耗导致T细胞(细胞周期阻滞140年]。迄今为止我表达被发现在几个主要的肿瘤,如胃癌、结肠癌、和肾细胞癌以及派生的细胞系(141年]。有趣的是,一些肿瘤细胞系表达语言只有在干扰素-γ治疗和被罩的活动可能会被政府的特定抑制剂levo-1-methyl-trypthopan [141年]。因此,在某些肿瘤药理被罩的封锁可能损害免疫特权肿瘤部位和的发展可以提高免疫疗法。

7所示。免疫抑制FoxP3的角色⁺调节性T细胞和Myeloid-Derived抑制细胞(MDSCs)

外周T细胞发挥抑制函数的存在已经争论多年的问题。现在人们普遍认为的CD4人口⁺持续表达的细胞表面标记CD25(的alpha-chain受体- 2)和占所有外围的约5 - 10%的肿瘤特异性CD4 T细胞可以抑制反应⁺T细胞和ctl142年]。此外,这些细胞,指定的亚群,特点是转录因子的表达forkhead盒P3(具体),CTLA-4,激素性TNF受体(GITR)的激活和抑制的能力其他t细胞亚群(110年,143年,144年]。

在人类中,高CD4的数量⁺CD25⁺亚群在头部和颈部癌症被发现(145年),肺癌146年,147年[],胰腺癌148年],乳腺癌[149年),肝癌150年),卵巢肿瘤(151年),胃肠道癌症(152年)在循环或肿瘤本身。亚群的出现在肿瘤站点通常与不良预后相关的癌症患者(148年,151年,153年,154年]。到目前为止,它不是澄清为什么和如何亚群在肿瘤部位积累。作为Treg招聘的一种机制,它提出了肿瘤细胞或肿瘤浸润的巨噬细胞分泌的趋化因子CCL22 chemoattracts CD4细胞⁺CD25⁺亚[151年,155年]。另一方面,它也可能是肿瘤的免疫抑制环境,也就是说,高浓度的TGF -β,诱发肿瘤浸润CD4⁺T细胞变得具体⁺亚[110年]。亚群,定期treg或者诱导亚防止antitumoral通过抑制肿瘤特异性CD4免疫反应⁺细胞和ctl。

另一个最近在肿瘤免疫抑制细胞群描述MDSCs [156年,157年]。这些细胞生成,以应对各种tumor-derived细胞因子和表现为异质的人群代表骨髓细胞在分化的不同阶段。在晚期癌症阶段外周血MDSCs发现抑制干扰素-γ生产自体CD8⁺T细胞刺激与peptide-pulsed DCs (156年,158年]。假设MDSCs的外观在外周血肿瘤和可能是由于增加粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)水平由人类肿瘤细胞(159年- - - - - -162年)和免疫抑制表型是由tumor-derived微泡(137年]。与此同时,一些证据积累MDSCs可能抑制T细胞的生产氨基酸代谢酶如精氨酸酶、一氧化氮合成酶和活性氧(ROS)的生产(157年,158年,163年]。尤其是t细胞受体的化学改性活性氮物种证明损害绑定到同源MHC /肽复杂[163年]。

8。Immunotherapeutical方法诱导抗肿瘤t细胞反应

许多不同的免疫治疗方法关注的生成一个有效的T-cell-mediated抗肿瘤反应的病人(表1)。利用T细胞作为癌症治疗的目标工具似乎有利目标T细胞有一个确切的特异性,可以回家到antigen-expressing肿瘤站点,可以生成一个持久的免疫反应对复发的疾病。然而,到目前为止没有一个已经建立了各种T-cell-dependent方法作为常规临床癌症治疗策略,例如,单克隆抗体类药物已经在过去的年。失败的各种T-cell-based免疫治疗方法在临床研究在许多方面相关的肿瘤逃逸机制T细胞监测和免疫抑制效应由前面的章节中描述肿瘤(总结在图2)。在本节中,我们将描述免疫治疗方法使用DCs和尖,在下面几个部分中,我们将概述新策略来提高T-cell-mediated抗肿瘤反应。

策略基于接种肿瘤细胞溶解产物,taa,或者肿瘤多肽可以引出antitumoral反应通过启动DCs和随后的肿瘤特异性T细胞的活化164年]。然而,许多令人失望的肿瘤临床试验回归或增加存活率(164年]。潜在的这种疫苗接种策略失败的原因可以改变数量以及dc功能缺陷已观察到的患者数量(33,35]。此外,缺乏免疫反应似乎更严重的病人轴承大型肿瘤负荷和可能引起的免疫抑制因子释放的肿瘤,亚(101年]和MDSCs [165年]。假设诱导T细胞耐受的不成熟或功能失调的DCs主要是负责观察没有反应T细胞(164年]。因此,新疫苗策略专注于针对特定的直流子集和codelivery PAMP时或者潮湿的信号DCs提高t细胞启动能力。特别是,通常的活化剂,比如cytosine-phosphate-guanosine (CpG)二核苷酸CpG 7909,导致TLR9识别激活,进入肿瘤免疫治疗的重点。皮内注射CpG 7909附近的肿瘤部位显然提供了足够的危险信号血浆DCs进而能够引起黑色素瘤ctl反应在前哨淋巴结的病人,而在盐水患者未发现melanoma-reactive ctl [166年]。化学复合咪喹莫特,一个强有力的TLR7受体激动剂,已被批准用于治疗基底细胞癌(167年),展示了提高胶质母细胞瘤患者的存活期轴承与间质肿瘤基因表达谱和接种体外肿瘤细胞溶解产物脉冲DCs (168年]。

另一个策略来增强vaccination-induced t细胞激活的体外自体或同种异体DCs的调制。这通常是通过孵化等因素1型和2型干扰素,TLR配体或gm - csf,所有提高dc的抗原递呈和t细胞激活能力(164年]。这些努力的结果令人鼓舞,Sipuleucel-T dendritic-cell-based疫苗最近FDA批准的和基于外周血细胞体外融合蛋白的刺激前列腺酸性磷酸酶和gm - csf显示改善前列腺癌患者的存活期在第三期临床试验169年]。此外,损耗treg之前接种疫苗体外调制DCs可以用来提高免疫反应。特别是Denileukin diftitox,肽- 2融合白喉毒素是批准用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤(170年)增强t细胞激活的病人与DCs应用之前接种疫苗时体外转导与fowlpox向量编码TAA癌胚抗原(171年]。

此外,肿瘤特异性或同种异体的直接转移体外扩大patient-derived自体T细胞成为一种很有前途的方法对癌症免疫疗法(过继细胞疗法、行为)。这种策略背后的基本原理是规避或打破公差对转移肿瘤的T细胞。直接临床证据积累了T细胞过继转移可以延缓甚至阻止肿瘤复发后最初的标准治疗(172年]。然而,在这第一个临床试验的反应率只是短暂的,和转移肿瘤特异性T细胞迅速消失173年]。最近,改进体外培养条件,更重要的是lymphodepletion输液前T细胞导致的癌症回归(174年- - - - - -176年]。一个可能的解释后行动的效率lymphodepletion可能的免疫抑制亚群。

9。改善Antitumoral反应通过阻断Self-Restricting抑制性T细胞的电路

进一步改善的结果向T细胞免疫疗法immune-restrictive信号可以阻止或消除。特别是,阻止抗体可以用于关闭self-restricting抑制性T细胞直接的电路的肿瘤,导致增强的抗肿瘤免疫反应。有前途的候选人抗体抑制CTLA-4 [177年)哪些块内在t细胞监管途径或anti-B7-H1抗体阻止外在t细胞抑制通路由配体对DCs和肿瘤细胞,分别为(98年,178年]。在临床前研究中,封锁B7-H1导致增强antitumoral免疫反应(98年,178年]。最近,一个阻塞anti-PD1抗体(mdx - 1106), B7-H1 T细胞上的受体,评估在临床阶段我研究。到目前为止,mdx - 1106在大多数病人耐受良好轴承不同的固体肿瘤类型。一小部分显示完整,局部反应治疗的患者而一个案例是与炎症性结肠炎的发展(179年]。到目前为止没有临床研究使用PD-1封锁已报告在免疫治疗方法。在临床前小鼠模型CTLA-4 blockade-based免疫疗法提高了T-cell-mediated杀死肿瘤细胞,如前列腺癌(180年)和结肠癌(181年]。anti-CTLA-4抗体也走进诊所,作为单一疗法或结合疫苗接种战略针对黑色素瘤(182年]。虽然在一些临床反应观察转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者在第一阶段临床试验人性化anti-CTLA-4抗体(ipilimumab),建议谨慎自CTLA-4封锁导致一些病人免疫介导的网站影响下垂体炎等小肠结肠炎,肾炎(183年- - - - - -185年]。另外,争胜抗体特定costimulatory受体可以应用于提高t细胞对肿瘤的反应。例如CD137 (4-1BB)抗体通过受体触发凋亡BclXL upregulation, Bfl-1, c-FLIP PI3K / Akt和NFκB通路,因此呈现反应性T细胞抗上市(186年,187年]。值得注意的是,一个人性化单克隆抗体(bms - 663513) anti-CD137/4-1BB已进入二期临床试验作为第二线单一疗法以前治疗不可切除的黑色素瘤,但到目前为止没有报告组合与免疫治疗方法(188年]。其他尝试关注OX40 (CD134),生成CD4受体发挥着核心作用⁺和CD8⁺记忆细胞(189年]。临床前研究使用OX40L或一个好斗的抗体在免疫接种是增强抵御黑色素瘤,乳腺癌和结肠癌癌,肉瘤小鼠(190年]。目前,OX40-OX40L交互感应的作用,维护和功能亚群进入感兴趣的焦点。一些证据支持的观点OX40-OX40L交互抑制亚群在肿瘤的感应,这可能进一步增强免疫治疗癌症的189年]。

10。针对亚群和肿瘤Micromilieu为了提高Antitumoral t细胞反应

到目前为止,它变得非常明显,肿瘤微环境,包括免疫抑制细胞,特别是亚群,肿瘤代谢物,tumor-derived细胞因子严重影响T-cell-mediated免疫疗法。特别是,亚群的免疫抑制效果现在可以最小化的抗体介入(即。,anti-CD25 [191年],anti-GITR [192年])Treg损耗或化疗lymphodepletion协议之前,T淋巴细胞的细胞过继转移和疫苗接种方法。此外,抗体阻断或可溶性受体可以利用细胞因子的封锁,直接抑制效应T细胞或者通过巨噬细胞和MDSCs行动。候选人包括例如TGF -β(102年,109年)和il - 10 (193年]。进一步增加的有效性的通途antitumoral T细胞可能是反义oligodeoxynucleotide或TGF - siRNA-mediated沉默β国际扶轮和RII受体表达tumor-reactive T细胞本身或击倒TGF -β表达在肿瘤部位,特别是在亚194年]。针对TGF的确第一次临床研究β使用反义寡核苷酸trabedersen为单一的代理展示出了有前景的结果,当本地在复发性神经胶质瘤患者(195年]。临床阶段我研究的系统性的TGF抗体介入封锁β正在进行(见表1)。预见,免疫抑制酶如COX2、精氨酸酶和一氧化氮合成酶、将由小目标化合物和免疫疗法结合使用。特别是,小分子抑制剂针对COX2和减少瘤内PGE2水平展示出了有前景的结果在临床前研究(196年]。

11。T细胞的免疫治疗肿瘤的基因操纵

最后,T细胞可以转基因灌输与额外的抗肿瘤特异性多克隆T细胞和/或改进抗肿瘤反应。可以提供额外的特异性T细胞的移植细胞识别一个特定的肿瘤相关抗原。在第一个临床试验,TCR基因转移到外周血T细胞已被证明是可行的,重组多克隆T细胞对肿瘤抗原(197年,198年]。另一种方法使用嵌合抗原受体(汽车),这是融合蛋白antigen-binding的一部分,通常一个antibody-derived单一链片段变量(scFv)特定的肿瘤表面抗原,与这样一个ITAM-bearing信号受体CD3ζ链(199年,200年]。一般来说,汽车的使用是有利时用干扰素治疗肿瘤γ睡着APM缺陷的识别肿瘤细胞MHC道T细胞是独立的。然而,对于一辆车的方法,目标在肿瘤细胞表面抗原只能表示为了避免脱靶效应。事实上,临床试验证明,汽车是安全的和非目标效应并不明显,当一个强大的目标抗原表达是局限于肿瘤细胞(201年- - - - - -203年)(表1)。进一步信号可以提供经公司额外的信令单元antigen-binding CD28等costimulatory受体(204年),OX40 (CD134) [205年),或4-1BB (CD137) [206年]。合并后的信号可以诱导抗凋亡蛋白的表达,持续增殖,炎性细胞因子分泌,抗免疫抑制可溶性或蜂窝组件。T细胞的遗传操作可以进一步延长包括磁带表达自我平衡的T细胞细胞因子(207年),抗凋亡分子(208年),对t细胞抑制shrna分子和趋化因子受体(209年)指导t细胞迁移到肿瘤。

12。结论

取得相当大的进展了解肿瘤细胞和T细胞之间的交互打开发展的途径改善临床协议T-cell-based免疫疗法。特别是,治疗工具的开发等高效cross-priming toll样受体激动剂和维持antitumoral T细胞的功能,例如修改self-restricting电路应该使拒绝肿瘤,应保证长期记忆T细胞的移植。进一步改善结果,免疫治疗方法需要结合其他疗法可能目标肿瘤发展的各个组件,如肿瘤细胞代谢、细胞凋亡、血管生成、肿瘤基质,炎症减少免疫抑制环境的肿瘤。最后但并非最不重要的最近的研究表明,免疫系统可能的机械化有助于化疗的临床效率协议(28,31日)应进一步追求未来的临床试验。我们设想在未来先进的辅助免疫疗法将补充协议传统治疗癌症患者的利益。

确认

作者向所有同事道歉不能引用由于空间限制。答:支持Temme德意志Krebshilfe汽车。(DKH 109377)和罗伯特·Pfleger-Stiftung博士。

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