特定的调制和过敏性寄生虫的免疫反应

文摘

寄生虫宿主免疫反应的主监管机构利用复杂的机制来抑制宿主保护性th2型响应和支持长期持久性。这样的逃避机制确保共同生存的寄生虫和主机。在本文中,我们目前的最新发现细胞寄生虫的目标和在感染诱导的分子机制。我们讨论这些因素对宿主反应的影响以及它们的作用在防止异常过敏炎症的发展。我们还检查最新发现helminth-derived分子可以作为工具来确定潜在的免疫调节机制或确定新的抗炎治疗。

1。作品简介:Helminth-Induced免疫反应的特性

寄生虫已经开发出一种独特的进化对话了宿主的免疫系统由于其寿命内的主机,其复杂的生命周期,和多细胞性质。这些病原体产生非常不同的免疫反应相比,细菌、真菌、病毒、原生动物。细胞的先天和适应性免疫系统非常重要的起始2型豁免权,它表示响应寄生虫感染,以及过敏反应。关键球员的T辅助(Th) 2型CD4免疫⁺Th2细胞和涉及细胞因子白介素(IL) 4, IL-5, IL-9, IL - 10, IL-13和免疫球蛋白(Ig) E。CD4⁺Th2细胞也表达一些上述细胞因子和趋化因子配体CCL11和趋化因子受体CCR3 [1- - - - - -3]。这些因素导致招聘和渗透的嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞和肥大细胞的扩张或者激活巨噬细胞(4]。值得注意的是,th2型免疫反应是由三个主要特点:炎症、伤口修复,而且,最重要的是,抗寄生虫。

寄生虫已经开发出各种策略来调节免疫系统,最终抑制宿主保护性th2型免疫反应为例,先天和适应性管理的感应细胞,抗炎细胞因子和特定的抑制性抗体同形像(由安东尼et al。2])。

因此,寄生虫寄生主监管机构的免疫反应,以确保终身坚持主机。免疫调节的发展战略之一是广泛的免疫调节分子的分泌,能够针对各种宿主细胞并改变引起高度指示主机反应称为“修改th2型反应。“这反应是旨在限制可能有害的Th2免疫反应,从而抑制极端症状经常观察过敏或纤维化等方面的寄生虫疾病曼氏裂体吸虫(3]。在免疫学方面,修改后的Th2反应是由特定的抗体同形像的发展,包括感应IgG4伴随着IgE下降,以及il - 4和IL-5,而il - 10水平不同监管细胞来源的增加(5]。这些机制会导致衰减的病理和临床症状,宽容,并最终蠕虫的持久性,这是与hyporesponsive免疫系统有关。无症状感染确保长期生存的寄生虫在宿主,因此维持寄生虫喂食,完成生命周期,和成功的繁殖3,5]。

动物和人类寄生虫感染的许多研究证明,他们可能下调免疫系统。此外,相关流行病学研究已经观察到helminth-infected种群表现出低水平的免疫病理Th1-related自身免疫性疾病等疾病或abberrant Th2-related疾病例如哮喘和过敏性鼻炎。这些观察结果表明逆全球分销过敏/自身免疫性疾病和寄生虫感染,第一个是一个扩大发达国家和工业化国家的问题,而后者被发展中国家的一个特征(6- - - - - -9]。这些发现支持了假设免疫系统在协同进化免疫调节的存在寄生虫感染,虽然没有接触寄生虫,但免疫调节组件通常会防止过敏和自身免疫性疾病成为削弱(5,10]。

在这里,我们专注于细胞机制采用的最近进展和调制在寄生虫感染以及来自实地研究的报道和研究动物模型。这些研究已经确定了寄生虫和helminth-derived产品,扮演一个角色在感应Th2反应和免疫调制的寄生虫感染(审核表1的差别),或者在对这些旁观者Th2型等许多过敏性哮喘、过敏性气道炎症和代答,食物过敏,湿疹、过敏性皮炎(Th1 / Th2),或速发型过敏反应(审核表2)。

2。流行病学的证据Helminth-Induced免疫调节

2.1。在寄生虫感染人类免疫调节

它早就知道寄生虫诱发特异性免疫表型在大多数人,允许建立感染,同时阻止或减少疾病的迹象在宿主(11]。描述了抗原细胞hyporesponsiveness丝虫的感染30多年前奥特森等人研究人口的库克群岛为淋巴丝虫病流行。在这项研究中淋巴细胞与成年人感染了丝虫的物种班氏丝虫显示显著降低反应的扩散水平丝虫的抗原与地方病控制人负所有感染或疾病,而是不断地暴露于感染的迹象,因此,推定地持续暴露于抗原(12]。之后,另一项研究从同一组之间的区别微丝蚴(mf)阳性感染者无症状地中,mf丝虫病的负面表现出临床症状的患者(如象皮病或hydrocoele) [13]。结果数据表明疾病的结果取决于主机响应与寄生虫引发的免疫调节机制(奥特森看过的14])。流行病学研究helminth-infected人承认不同的临床结果,取决于免疫调节引起的寄生虫与宿主的遗传背景(由该种和Yazdanbakhsh3])。抗性个体不断暴露在寄生虫但没有感染或疾病的迹象;这组开发一个适当的回应,定义为相同比例的Th1、Th2,监管(Treg)和T细胞与IgG4和IgE水平的平衡。第二组开发hyporesponsive表型的特点是无症状感染,容忍多产的成虫的存在。这一组具有较高的监管细胞和il - 10的水平,导致修改Th2反应。最后,一小部分患者发展反应表型(特点是免疫病理反应)3,11,14]。在美国曼,w .丝虫,与象皮病马来感染,主要的病理反应是由于overreactive T细胞反应,引起炎症和伤害主人。这一组展览增加IgE反应,Treg舱大大减弱。在w .丝虫和马来丝虫感染,这可能导致象皮病,变得扩张和肥厚性淋巴组织。寄生虫死亡导致抗原物质的释放,导致血管淋巴阻塞和慢性炎症14]。第二,这些感染的罕见结果是热带的特点是慢性肺阻塞肺嗜酸细胞增多症,外周血嗜酸性粒细胞,IgE水平特别高,大于在象皮病(15]。在盘尾属肠扭结感染罕见的慢性hyperreactive形式,称为Sowda,也定义为高水平的IgE [16]。这是伴随着强烈的Th2反应,包括IL-5, IL-13 il - 4。因此罚款免疫所需的不同方面平衡发展有利于主人的回应。

因此,免疫调制行为的持续感染和连续传输,同时使主机能够容忍感染通过减少临床症状。合并感染寄生虫的研究与其他疾病提供证据,寄生虫有很大的调节免疫反应的能力,这可能会影响到旁观者的某些方面的感染。事实上,保护炎症免疫反应,通常开发在细菌或细胞内寄生虫感染时可以下调coinfecting寄生虫存在,导致在主机前感染易感性增加。例如,个人合并感染潜伏肺结核(TB)w .丝虫表现出低水平的TB-protective促炎细胞因子在体外结核病患者比没有丝虫的感染。这种效应被撤销与microfilaricidal药物治疗后(47]。研究聚焦于个体与多个丝虫的物种和合并恶性疟原虫演示了一个调制的抗疟疾寄生虫免疫反应,增加抗炎反应(48]。与疟疾抗原刺激后,filarial-infected个人证明显著降低干扰素(IFN)的水平γ肿瘤坏死因子(TNF)α和IL-17A CD4更高水平的il - 10⁺T细胞与filarial-uninfected个人。同样,一个研究寄生虫感染的效果对口服霍乱疫苗的反应证明了蛔虫降低感染霍乱抗原- 2细胞因子反应(49]。这些流行病学研究表明寄生虫的能力自己调节免疫反应以及一致的和不相关的感染。

2.2。逆相关性寄生虫感染和过敏反应

根除寄生虫感染的工业化国家在过去30年里已经有了很大的影响在疾病的患病率与不适当的免疫反应有关。过敏性疾病的观察增加外观可能的结果,改变日常生活卫生措施。一个可能的解释是卫生假说(50,51),其中包括很多因素,如改善公共健康、使用抗生素和疫苗,结果减少病毒的出现,细菌或寄生虫感染,导致更高的过敏患者的数量,和/或自身免疫性疾病。

有很多群组研究决定parasite-specific抗原过敏疾病状态和免疫反应或环境过敏原helminth-infected个人parasite-endemic地区(审查由别人6,8])。然而,当解释这个数据是很重要的考虑第一次感染,感染持续时间和强度,蠕虫物种,以及宿主遗传和环境因素。

感染吸虫、钩虫和鞭虫被描述是负相关的过敏原皮肤针刺试验(52]。加蓬学龄儿童的研究结果检测皮肤反应(hdm)和其他的屋尘螨过敏原,裂体吸虫属鸡蛋的尿液和微丝蚴贷款贷款和Mansonella perstans在血液,显示低患病率的积极的皮肤试验hdm儿童尿路血吸虫病。此外,血吸虫抗原浓度il - 10在受感染的儿童和il - 10浓度显著高于消极与积极的皮肤试验结果(53]。

几个流行地区的人口研究裂体吸虫属在巴西感染(54,55的),蛔虫,鞭虫,钩虫属在厄瓜多尔56)显示一个强大的反关联寄生虫感染和皮肤立即测试反应常见环境高空过敏症。Araujo et al。54和库珀et al。56报道负面的关联非常高水平的IgE抗体和过敏原皮试反应。可能anti-helminth-IgE争夺相同的高亲和性IgE受体有浓度过敏原特异性IgE的目标(54]。虽然从非洲其他研究报道了一个反向关联HDM钩虫感染和致敏Dermatophagoides pteronissinus(Der 1页),他们没有表现出显著的hdm皮肤试验敏感性之间的联系,有浓度过敏原特异性IgEs和血清总IgE水平和helminth-specific IgEs之间57,58]。

寄生虫感染的贡献与过敏性疾病证明逆相关性研究驱肠虫的治疗。结果从一个随机,对照试验重复治疗的效果与驱虫剂加蓬人口的学龄儿童有显著提高的速度发展hdm皮肤敏感。这是部分由削减蛔虫和/或鞭虫感染,直接指着面前的重要性生活在感染蠕虫抑制过敏反应,也防止过敏在以后的生活中59]。(merrill Lynch)等人也报道驱虫剂治疗对儿童的过敏性反应的影响在委内瑞拉在热带地区。作者表明,有效消除肠道寄生虫感染导致显著降低血清总IgE水平。然而,immediate-hypersensitivity皮试反应和血清水平的特定的IgE抗体常见的过敏原在治疗儿童显著增加(60]。还其他的研究报道,驱虫剂治疗增加过敏原皮肤反应环境过敏原(61年,62年]。罗德里格斯等人报道,巴西儿童在早期与沉重的感染鞭虫trichiura患病率较低过敏原皮试反应的各种常见的环境过敏原(hdm,Blomia tropicalis、真菌、动物和蟑螂过敏原)在童年,甚至当寄生虫感染不再是(63年]。此外,在台湾人口研究表明,小学生轴承蛲虫Enterobius被诊断为哮喘和过敏性鼻炎患病率较低;此外,这些儿童蛲虫感染的报道在生命早期(64年]。因此,早期接触和感染寄生虫可能有保护作用和抑制过敏性炎症后在生活。

此外,宿主遗传因素可能发挥作用在流行的寄生虫感染和过敏。特别是变异的基因参与Th2免疫反应使用IL13或STAT6与哮喘和过敏的风险增加有关(94年- - - - - -97年]。非裔美国人研究了光对哮喘遗传学的理解我们已经有限。在候选基因多态性与哮喘相关显示更高的频率在某些种族背景,产生了强烈的Th2免疫反应(6,98年,99年]。因此,基因免疫系统进化的最初负责感应th2型免疫反应和寄生虫驱逐,现在与过敏性疾病导致问题当在“无菌”和现代社会生活。

2.3。寄生虫感染,促进过敏反应

与人口研究报告之间的负相关过敏和寄生虫感染如前所述,不同的研究从南美、欧洲和亚洲答:蛔虫感染和过敏报告增加而不是减少哮喘的发病率(One hundred.- - - - - -102年]。例如,两个横断面调查学生在前东德透露,孩子与低剂量的驱虫的抗原(低虫负担)蛔虫IgE血清阳性的人更“盛行”更高的总IgE水平和过敏性鼻炎和哮喘吸入剂过敏原(101年]。提出重寄生感染可能产生免疫抑制的机制,而温和的蠕虫曝光和低级接触寄生虫可提高反应环境过敏原甚至加强Th2免疫反应,在某些情况下可能促进过敏炎症。作为蛔虫感染已被记录为哮喘的危险因素(其他地方描述(103年- - - - - -106年为什么]),有两个主要的假设蛔虫促进了过敏反应。第一个涉及到特定的肺阶段蛔虫生命周期,导致炎症和嗜酸性粒细胞,导致ige哮喘与高总,特殊ige滴定度对幼虫和成虫107年]。第二个假说增加过敏的蛔虫感染是由大的蛔虫特殊分子与环境过敏原如hdm或存储螨虫b . tropicalis这促使th2型有浓度过敏原特异性IgEs导致强烈的反应,因此导致整体发病机理(108年]。此外,蛔虫原肌球蛋白、潘过敏原引起水疱和耀斑皮肤戳破测试和组胺释放嗜碱粒细胞哮喘患者和nonasthmatics。这些结果表明,蛔虫原肌球蛋白在某些过敏个人强化哮喘等过敏性疾病的发病机理(109年- - - - - -111年]。

有趣的是,促进异位性也可以观察到在寄生虫感染人类并不是终宿主,因此,没有建立慢性感染,例如,弓蛔虫spp。52,112年]。此外,线虫Anisakis单纯形,经常感染海洋哺乳动物的主机也意外导致胃肠道(GI)感染人类,食用生鱼,描述了导致过敏反应。过敏答:单纯形是被认为是一种职业病,各种过敏反应(鼻炎、哮喘荨麻疹、过敏性接触性皮炎和过敏性休克)(113年- - - - - -115年]。作为寄生虫导致意外和罕见的感染,感染的免疫系统可能会暴露于Th2-inducing事件而不是发生在慢性感染的免疫调节机制。这些可能导致免疫病理学和导致过敏反应。

重要的是要记住,流行病学研究可能会有很多混杂等因素的变化类型的寄生虫感染,感染的强度和时间,其他合并感染,第一次接触到过敏原与寄生虫感染,类型的过敏原,营养状况的病人,药物,和遗传背景。

3所示。宿主细胞寄生虫感染的目标

当前的研究特别关注识别细胞寄生虫免疫调制的目标,和准确的helminth-derived分子负责。免疫调制通过寄生虫发生特定的生产parasite-derived分子目标哺乳动物宿主免疫细胞和信号通路。在感染期间这是严格依赖于生活寄生虫如图所示的复苏细胞hyporesponsiveness驱虫剂化疗患者(116年]。此外,Da 'dara和低质粗支亚麻纱的一项研究表明,杀害血吸虫寄生虫可以恢复一个旁观者疫苗免疫反应针对人类免疫缺陷virus-1,这大大的减轻了寄生虫的存在(117年]。同样,另一项研究表明,之前消除肠道寄生虫的患者接种卡介苗疫苗导致更大的保护性反应没有收到驱虫剂化疗患者对比(118年]。在活跃的感染,通常活虫子也很有必要,以确保持续释放免疫调节分子。胃肠道和tissue-dwelling寄生虫可以建立长期的慢性感染,有许多共同点,免疫调节分子,尽管不同解剖位置的目标相似的宿主细胞采用类似的监管机制。因此,实验模型与人类研究有助于阐明潜在的机制和细胞目标parasite-induced免疫调制。在本节中,我们将讨论一些最常见的和相关的例子。

3.1。树突细胞

作为专业的抗原呈递细胞(apc)需要在启动自适应免疫反应,树突状细胞(dc)是一个重要的驱动力Th2感应的寄生虫感染和过敏性疾病。研究领域的DCs的目标parasite-induced免疫调制一样庞大的巨噬细胞,并有明确的证据表明特定DC表型出现寄生虫感染,展示调制的寄生虫宿主炎症反应偏离。几组可能表明,寄生虫感染,DCs成熟只选择性地或显示功能受损的TLR响应(119年- - - - - -122年]。DCs是主要的信使细胞与T细胞并启动免疫反应,干扰他们的功能是一个关键机制寄生虫诱发的环境有利于他们的生存123年]。

促炎细胞因子似乎是一个频繁的差别,对这些基因的功能helminth-mediated th2型的调制响应(124年]。小鼠DCs刺激与脂质美国曼卵子成熟诱导专门treg产生il - 10,减少Th1反应而产生调制Th2反应(19]。然而,随着对卡瓦略et al。124年DCs之前暴露于寄生虫产品还可以有效' Th2细胞。美国曼蛋可溶性抗原(海)是一个特别强烈的Th2反应诱导物,和重要的糖蛋白ω₁被确定为主要Th2-inducing组件在海23]。人类DCs暴露马来丝虫曼氏金融表现出更高水平的细胞凋亡和降低il - 12、il - 10的生产125年]。事实上,当人类单核细胞正在分化DCs体外刺激了马来丝虫mf抗原,他们生产的IL-12p40水平显著降低,IL-12p70, il - 10在应对细菌佐剂(121年]。Massacand等人还演示了如何DCs暴露excretory-secretory (ES)的产品Nippostrongylus取代巴西橡胶树和Heligmosomoides polygyrus降低了促炎细胞因子的表达IL-12/23p40 [126年]。同样,Balic等人报道,从DCs暴露n取代巴西橡胶树ES (NES)产品积极成熟并可能诱发Th2反应当转移到天真的老鼠119年]。IL-5,高水平的il - 4和il - 10 NES reexposure后被检测到。体外,这些DCs生产高水平的il - 6和IL-12p40但全面生产IL-12p70堵住了。最后结果表明,小鼠脂多糖(LPS)或CpG-matured DCs ES的产品绦虫crassiceps显示了对刺激的反应通过通常4和9。这些DCs的促炎细胞因子水平显著下降,包括IL-12p40 IL-12p70, TNF -α和IL-15。il - 10,但是不影响本研究[127年]。促炎细胞因子的差别,对这些似乎是一个经常被寄生虫免疫调节机制。

结合抑制促炎细胞因子,DCs调制的一个关键方面的差别是对这些costimulatory分子,导致感应Th2反应(124年]。道林等人刺激小鼠从DCs的插图答:蛔虫pseudocoelomic体液(沛富)DC的成熟诱导表达il - 6的影响,IL-12p40,巨噬细胞炎性蛋白2。然而,DC成熟只是部分作为costimulatory CD80分子的水平,CD86, CD40、OX40L,主要组织相容性复合体(MHC)二类没有影响。此外,DCs培养时的卵清蛋白(OVA)与沛富,然后转移到天真的老鼠,引发刺激导致显著增加的il - 4水平,IL-5, il - 10与DCs培养没有沛富(128年]。Coculturing ES产品但不是成人蠕虫病毒抗原h . polygyrus与LPS-treated DCs诱导semimature表型与温和的表达CD40, CD86和MHC II级(120年]。事实上在DCs治疗ES卵子和随后培养OVA-specific T细胞,T细胞发达监管表型表达CD25和高水平的il - 10 (120年]。因此,针对DCs会抑制Th1、Th2反应。此外,小说的子集DCs表达低水平的CD11c最近也被确认对小鼠慢性感染h . polygyrus(129年]。在这个感染,DCs充当有效的装甲运兵车和诱导高CD4的数量⁺T细胞表达Foxp3但只有低CD4的数量⁺效应T细胞。DCs的人口被认为是一个主要的目标细胞参与诱导的免疫调节环境h . polygyrus感染,允许建立慢性感染(129年]。然而,DCs显然是必不可少的有效启动的Th2反应,CD11c的损耗⁺自适应CD4细胞在发展⁺T细胞反应美国曼感染大大受损Th2反应(130年]。

3.2。或者激活巨噬细胞

巨噬细胞激活的th2型细胞因子il - 4和IL-13开发一个或者激活表型在寄生虫感染,有一个很好的描述角色(由Hoerauf et al。131年])。或者激活的巨噬细胞(批)招募了大量寄生虫感染的网站,在那里他们可以增多,最近显示(4]。批特色是在老鼠身上,表达特定的标记,包括arginase-1 resistin-like分子(RELM)α(也称为炎症区,FIZZ1), Ym-1, Ym-2,酸性哺乳动物几丁质酶(AMCase)和甘露糖受体C类型(MRC) 1132年]。的差别批是重要的在组织内稳态,对这些基因的适应性免疫系统,对寄生虫作为效应细胞,减少或治疗任何随后的感染造成的损害133年]。特别是,AAM-derived arginase-1对伤口愈合很重要(134年]。批招募中马来丝虫感染了CD4开车⁺Th2反应,免疫系统偏离诱导促炎Th1反应可能有害寄生虫生存(135年]。单核细胞从马来丝虫无症状地感染患者也被描述显示或者激活表型,表达AAM-specific标记arginase-1 MRC-1,抵抗素,CCL18以及downregulatory细胞因子改变生长因子(TGF)β和il - 10136年](类似被描述为鼠标批(137年])。然而,翻译的特征标记到人类系统一般应该谨慎处理,报告显示arginase-1可能不是一个可靠的标记的批人类发现在其他细胞类型(138年]。此外,人类单核细胞不表达arginase-1与il - 4和IL-13刺激后,与老鼠巨噬细胞(由Raes et al。139年])。这表明翻译从小鼠到人类的数据是很困难的,和可靠的替代人类单核细胞活化标记应进一步调查。

批的重要性是显而易见的从大量的小鼠模型。巨噬细胞从马来丝虫受感染的老鼠是完全有能力处理和呈现抗原和提供对T细胞聚集有关,然而由此产生的抗原T细胞与细胞增殖人口仍未达到最佳标准但不是Th2细胞细胞因子产量受损140年]。这些巨噬细胞IL-4-dependent和需要直接接触T细胞诱导hyporesponsiveness [141年]。在一个小鼠模型美国曼感染,arginase-expressing巨噬细胞扮演了一个至关重要的角色,在主机的保护通过抑制表达古典炎性细胞因子il - 12和IL-23 [142年]。清除这些细胞导致肠道中寄生虫卵的积累和肠道出血,从而防止鸡蛋被排出。稍微不同的效应函数批在胃肠道寄生虫感染。大量的批被证明在积累n取代巴西橡胶树肠道感染,特点是表达arginase-1, RELM -α和Ym-1 il - 4和IL-13-dependent方式(143年]。巨噬细胞耗竭导致受损蠕虫驱逐出小肠平滑肌hypercontractility和预防。

RELM -α特别是有一个明确的免疫调节作用在感染。RELM -α被证明是必不可少的在调节肺部炎症,肉芽肿的大小和纤维化小鼠的挑战美国曼鸡蛋(144年]。此外,RELM -α有缺陷的小鼠不能控制Th2细胞分化或细胞因子的生产。此外,利用等人说明RELM——的挑战α有缺陷的小鼠美国曼鸡蛋导致嗜酸性粒细胞水平升高和IgE滴定度。在同一研究RELM -α缺乏的老鼠被质疑n取代巴西橡胶树感染产生增加Th2反应,表现为升高肺部病理学和驱逐成虫。重要的是,添加外源RELM -α逆转病理Th2反应这种感染(145年]。这代表了RELM -α作为一个关键host-derived分子寄生虫感染引起的,允许延长寄生虫生存。这些研究点主机防护作用批确认在特定组织住宅和胃肠道寄生虫感染。

3.3。调节性T细胞

细胞类型中有针对性的在寄生虫感染,CD4细胞⁺亚群尤其涉及控制先天和适应性免疫。自然CD4⁺亚群发展胸腺和表达转录因子Foxp3 - 2受体α链(CD25)、CTLA-4和一系列的免疫抑制蛋白包括il - 10和TGF -β(146年]。此外,其他自适应CD25⁺Treg种群存在于发展的外围nonregulatory T细胞的子集,il - 10的表达和TGF -β他们从激活CD4的区别⁺CD25⁺nonregulatory T细胞。亚群是重要的在减少病理学在宿主通过抑制Th1、Th2反应,从而防止疾病症状的证据证明Treg参与Th2-mediated过敏和Th1-mediated自身免疫(由其他147年])。在血吸虫病的CD4的小鼠模型⁺CD25⁺T细胞表达il - 10的大量减少免疫病理扮演重要角色,尤其是在慢性感染阶段(148年]。麦基和皮尔斯说明美国曼小鼠CD4来华的⁺CD25⁺Foxp3⁺细胞产生显著的il - 10水平需要防止DC-derived il - 12,从而抑制Th1反应(149年]。事实上,孤立血吸虫卵被证明是调制Th2反应的能力,而不需要在感染前开发生命周期阶段。血吸虫卵注入小鼠诱导Foxp3人口⁺CD4细胞扩展到控制⁺T细胞反应,防止炎症Th1反应而调制Th2反应防止Th2-mediated免疫病理(150年]。自然和自适应亚群中描述filarial-infected人,自适应Treg人口生产高水平的il - 10 (151年]。我们小组已经表明h . polygyrus感染,Foxp3⁺亚是一个要求限制免疫病理和代表的一个潜在来源il - 10 (152年,153年]。因此,虽然Treg损耗并不影响蠕虫负担,Th2反应大大加速和增强,高水平的il - 4和IL-13产生。控制Th2反应导致增加肠道的免疫病理反应,证明亚群是必不可少的在调节这种反应(153年]。Foxp3⁺亚也诱导刺激后h . polygyrusES产品,减少扩散效应细胞的激活TGF -β信号通路(82年]。在感染期间,亚可能因此被视为重要的效应细胞需要防止或者减少调制对病理学的主机随后Th2反应,从而同时允许建立慢性感染。

3.4。B细胞

主机保护以及监管的抗体和B细胞被认为是一个重要的组成部分在Th2反应寄生虫感染(154年]。在美国曼来华的老鼠,占主导地位的同形像IgG1和IgE154年),B细胞生产的封锁导致高水平的促炎细胞因子干扰素-γ和il - 12但低水平的Th2细胞因子il - 4和il - 10在急性感染(155年]。此外老鼠缺乏B细胞不能表达下调肉芽肿形成慢性感染阶段,这种机制是由俱乐部γR,表明抗体的作用在调制的病理156年]。事实上,抗体同形像展示了有一个重要的角色在决定在宿主体内寄生虫感染的结果。细胞因子il - 4和IL-13 B细胞诱导IgG1和IgE老鼠和IgG4 IgE人类。高水平的IgG4但低水平的IgE hyporesponsive血液中发现,无症状感染者马来丝虫,w .丝虫和o .肠扭结(16,157年]。IgG4与高水平的il - 10和成虫在hyporesponsive人的存在。在Bancroftian丝虫病,高水平的IgG4 [158年),但低水平的IgE [159年)被发现在曼氏金融积极的个人临床疾病患者相比(象皮病或)热带的肺嗜酸细胞增多症。IgE被激活肥大细胞(mc)的脱粒,嗜碱粒细胞和嗜酸性粒细胞诱导锁定细胞介导细胞毒(ADCC) [154年,160年]。IgG1在小鼠和人类IgG4与IgE争夺结合位点,因此可以抑制这些过程。事实上,IgG4下游抑制的影响,如抑制补体激活(161年]。因此,抑制IgG4可以预防寄生虫的免疫病理反应无症状地感染和个人可以同时提供一个感染者的临床结果。

监管B细胞在自身免疫性疾病,首先描述的主要中介,抑制il - 10 (154年]。寄生虫感染也能导致特定的B细胞表型与监管性质如感染所示美国曼和h . polygyrus(162年]。在美国曼感染,B细胞的特定子集CD1d被描述^高和表达高水平的il - 10(定义为CD19⁺il - 10⁺CD1d^高CD5⁺CD21^高CD23⁺IgD⁺IgM^高细胞)。这些细胞转移到老鼠OVA-sensitized减少通过诱导Foxp3 OVA-induced过敏性气道炎症⁺亚群;效果是TGF -β独立显示anti-TGF -β(mAb治疗实验163年]。此外,另一组证明转让IL-10-producing从il - 4 B细胞缺陷小鼠感染美国曼提供完整的阻力实验引起的过敏反应,当应用到天真的老鼠。因此,没有il - 4,防止恶化至关重要的过敏反应(73年]。在另一项研究中,同一组证明的保护性反应美国曼感染是完全依赖于B细胞IgM的损耗⁺B细胞导致老鼠变得完全容易过敏反应(74年]。有趣的是,人口CD19过继转移⁺CD23^高B细胞从h . polygyrus来华的老鼠可以减少OVA-sensitized小鼠过敏性气道炎症的影响,然而,il - 10的独立的方式。这些IL-5肠系膜淋巴结B细胞分泌减少,嗜酸性粒细胞浸润到航空公司,抑制allergen-induced病理学(80年]。因此,B细胞寄生虫感染展览监管能力无关的过敏疾病和治疗的兴趣,因此他们的表型和功能方面应该进一步调查。

4所示。免疫调节的影响Helminth-Derived过敏性疾病的分子和他们的调制作用

有很多研究的影响不同的寄生虫感染(例如,美国曼(73年- - - - - -75年),h . polygyrus(78年,81年,164年),n取代巴西橡胶树(83年),旋毛虫(87年),而Litomosoides倍(88年)在过敏性疾病实验动物模型,在寄生虫显示抑制abberrant Th2免疫反应的能力。此外,从ES产品h . polygyrus(82年]或n取代巴西橡胶树(84年]介绍了类似的有益的免疫调节作用。此外,寄生虫通过各种细胞类型和行为会干扰过敏症状在动物模型中通过不同的机制包括亚(79年,82年,88年),B细胞(73年,80年,163年),和监管等细胞因子il - 10(感应78年,81年,83年,87年)或TGF -β(87年,88年,163年),在前一节中讨论和审查表2。

这些和其他的研究发现了特定的免疫调节helminth-derived分子和产品产生微环境有利于这种寄生虫,同时防止几种病理与激烈的Th2反应(图1)。然而,正如前面提到的,持久性的寄生虫晚年不是必须减少过敏症状(63年]。此外,这些功能和结构不同的分子表达整个寄生虫生命周期和直接与宿主细胞相互作用。摘要helminth-derived免疫调节分子和产品表1。我们这里关注与人类疾病相关的分子,开始交互建立动物模型,定义分子表达下调Th2炎症无关。

图1

Th2免疫反应在寄生虫感染 ⁺ ε ε 监管机制在寄生虫感染: α α β β β 过敏炎症: ⁺ ε 监管和th2型反应的效应机制。:寄生虫感染诱发保护性Th2免疫反应。等专业抗原呈递细胞树突细胞(dc)过程寄生虫抗原CD4和显示T细胞分化成两极分化2辅助T细胞。Th2细胞产生细胞因子il - 4、5 - -13,激活和吸引巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和其他先天免疫细胞和B细胞。il - 4和-13诱导分化抗原B细胞和生产大量的抗体(典型的IgE)。抗体opsonise寄生虫导致杀死通过嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞通过锁定细胞毒性(ADCC)。IgEs绑定到俱乐部受体(Fc国际扶轮)肥大细胞(mc)。敏化MCs分泌大量的组胺和其他介质的吸引力和积累,促进进一步的免疫细胞,导致幼虫死亡。寄生虫诱发免疫调节通过调制导致或者激活巨噬细胞的免疫细胞(批),调节性T细胞(Treg)和B细胞。批小鼠表达等arginase-1 Arg (1), resistin-like分子-(RELM -)、Ym-1 Ym-2、il - 10和TGF -和促进伤口愈合。Treg产生il - 10和转化生长因子-(TGF -),而通过il - 10 B细胞可以引起监管机制。这些细胞的变化导致修改Th2免疫反应和幼虫的生存以及阻塞等不相关的炎症免疫反应过敏。DCs allergen-derived多肽呈现给T细胞。刺激有浓度过敏原特异性T细胞CD4细胞分化的结果T细胞为Th2细胞产生Th2细胞因子。向Th2-related il - 4指导T细胞分化表型。IL-5调节招聘和嗜酸性粒细胞的分化和刺激他们释放介质。此外,il - 4和-13诱导Ig-class转向IgE的B细胞。IgEs绑定到高亲和力Fc国际扶轮MCs。敏化、IL-9-activated和成熟MCs布满和释放的介质,如组胺、白细胞三烯,前列腺素。这过敏炎症级联导致粘液生产增加,嗜酸性粒细胞,支气管收缩,平滑肌收缩,和改造在肺部,导致allergic-airway代(AHR)气道炎症或哮喘。过敏性炎症可能溢出效应的抑制寄生虫感染的免疫调节机制。

4.1。同系物的哺乳动物细胞因子和趋化因子

的存在parasite-derived同系物的哺乳动物宿主抗炎细胞因子显示出明显的进化的寄生虫和主机之间的斗争,即建立慢性感染的寄生虫已经进化机制。例如,两个TGF -β同系物中发现与象皮病物种,Bm-tgh-1和Bm-tgh-2,已经为特征,第二有免疫调节作用。TGH-2成虫分泌的重组形式是人类TGF -显示绑定β受体,从而可能影响Treg发展(43,165年]。美国曼雄性蠕虫表达TGF -的一员β受体家族被称为SmRK-1 [166年哺乳动物的TGF -]β可能是一个配体参与蠕虫发展(167年]。h . polygyrusES包含非凡的TGF -β例如活动,诱导Foxp3表达幼稚T细胞和调节免疫功能,从而维持虫负担引起慢性感染(82年]。

同系物的有益作用等哺乳动物的趋化因子巨噬细胞移动抑制因子(MIF)不太明显。描述了MIF同系物在多个蠕虫物种(他处168年,169年])。哺乳动物MIF有许多功能,特别是作为促炎细胞因子(169年]。寄生虫MIF直接对人类单核细胞趋化现象的影响,但似乎与抗炎有关,修改th2型反应(170年]。在小鼠哮喘模型,MIF-like重组蛋白答:单纯形(作为mif)是描述有保护作用,抑制th2型反应,减少生产il - 4、5和-13年在支气管肺泡灌洗液(BAL),抑制嗜酸性粒细胞,杯状细胞增生,改善肺代答。的影响作为mif可能是介导的il - 10和TGF -β生产球以及通过Treg诱导的肺作为-MIF-treated动物相比,哮喘控制(66年]。

另一个helminth-derived分子与哺乳动物的趋化因子结构相似钩虫属分泌protein-2 (Na-ASP-2)感染性幼虫分泌的Necator也钩虫。重组Na-ASP-2了招募大量的中性粒细胞在注入空气袋(无菌炎症环境)的老鼠。中性粒细胞的涌入提出创建宿主血管渗透性,从而促进幼虫迁移(29日]。因此,细胞因子同系物似乎利用高效的免疫逃避的寄生虫;但是需要更多的工作来评估哪些分子参与抑制炎症无关。

4.2。蛋白酶抑制剂

半胱氨酸蛋白酶抑制物和serpins best-characterised蛋白酶抑制剂的寄生虫免疫调节的潜力。哺乳动物的半胱氨酸蛋白酶是必不可少的有效处理和表达的抗原MHC II级诱导一个适当的自适应T细胞反应。哺乳动物的半胱氨酸蛋白酶抑制物起到至关重要的作用在调节这些通路;然而,寄生虫半胱氨酸蛋白酶抑制物Acanthocheilonema viteae,马来丝虫,n取代巴西橡胶树,o .肠扭结已被证明这个过程干扰抑制antigen-dependent免疫反应(由克洛茨et al。171年])。Bm-CPI-2,半胱氨酸蛋白酶抑制物马来丝虫说明干扰抗原处理,导致数量减少的抗原表位呈现给T细胞在体外(41]。从我们自己的研究小组已经证明onchocystatin (rOv17)o .肠扭结降低外周血单核细胞的抗原驱动扩散monocyte-dependent方式(45]。重组AvCystatin (rAv17)答:viteae有强大的免疫调节作用说明了它能够减少抗原和非特定的T细胞反应(34]。AvCystatin是被巨噬细胞和吸收诱导增殖蛋白激酶的磷酸化信号通路ERK1/2 p38和巨噬细胞。这导致酪氨酸kinase-dependent巨噬细胞il - 10生产(34,35]。此外,我们可以显示在一个OVA-induced气道代小鼠模型,AvCystatin-treated哮喘小鼠表现出疾病的改善。AvCystatin腹腔内接种(i.p)在致敏阶段以及挑战与卵子之前,抑制嗜酸性粒细胞招募到肺,OVA-specific总IgE水平,减少有浓度过敏原特异性il - 4生产。il - 10是一个关键元素AvCystatin-induced免疫调节,阻断il - 10的anti-IL-10R马伯逆转IgE的有益影响细胞招聘和生产(71年]。此外,损耗与clodronate巨噬细胞的脂质体在气道过敏原挑战减少AvCystatin(抗过敏药的效果71年]。

啮齿动物丝虫的物种l .倍分泌一种半胱氨酸蛋白酶抑制物在生命周期的不同阶段,后通过microosmotic泵的腹腔注射l .倍来华的老鼠大大减少一氧化氮产量和抗原脾细胞的增殖44]。

同样,重组的半胱氨酸蛋白酶抑制物ES胃肠道线虫的产物n取代巴西橡胶树(叫nippocystatin NbCys)显示抑制组织蛋白酶L和B,装甲运兵车和抑制抗原处理的(172年]。此外,OVA-sensitized和NbCys-treated老鼠减少OVA-specific脾细胞增殖,减少OVA-specific IgE水平和细胞因子的生产由于抑制组织蛋白酶B和L-dependent抗原处理(70年]。

类似于半胱氨酸蛋白酶抑制物,serpins(丝氨酸蛋白酶抑制剂)有重要的作用在哺乳动物生物过程包括调节补体的激活、炎症通路和细胞相互作用。Bm-SPN-2 serpin表达了马来丝虫人类中性粒细胞的微丝蚴,可以抑制蛋白酶,从而干扰并有可能绕过最丰富的血液中的白细胞遇到mf (173年]。然而,另一项研究由斯坦利和斯坦竞赛的酶活性Bm-SPN-2 [174年]。因此,进一步的研究应该澄清serpins免疫调节分子的作用。综上所述,蛋白酶抑制剂,如半胱氨酸蛋白酶抑制物是一类分子发现在许多寄生虫具有重要的免疫调节功能。

4.3。es - 62

62 kDa分泌的糖蛋白答:viteae被称为es - 62是一个best-characterised寄生虫免疫调制剂。es - 62可以表现出大量的证据确凿的消炎作用[175年)和含磷酰胆碱半个,主要由哈尼特负责免疫调节(回顾et al。176年])。OVA-specific CD4⁺T细胞表现出低水平的扩散和es - 62 - 2生产后的挑战,以及抑制il - 4和IL-13 [36]。也表明,es - 62作用于巨噬细胞抑制il - 12的生产如果细胞随后被暴露于有限合伙人和干扰素-γ(37,38]。es - 62也可以显示从DCs的前身——采取行动抑制促炎反应引起的有限合伙人(39)和B细胞通过调节T细胞和B细胞相互作用[177年]。es - 62还积极与FcεRI-mediated MC体外的反应。它直接抑制FcεRI-induced过敏介质释放从人类MCs通过选择性阻断关键信号转导事件。es - 62也干扰体内MCs oxazolone immediate-type过敏症的小鼠模型,从而减少耳肿胀和MC-dependent过敏,以及体外小鼠MC脱粒以前注射的分子。此外,es - 62改善OVA-induced小鼠气道炎症、气道高反应性,肺癌病理和嗜酸性粒细胞的抑制MC函数(72年]。因此,es - 62可能是一个关键的中介filarial-induced免疫控制,及其属性可以用来抑制无关的压倒性的炎症。

4.4。Schistosome-Derived抗原

血吸虫可溶性鸡蛋抗原(海)和ES产品发布的寄生虫的卵阶段包含强有力的Th2-inducing和免疫调节活动。从海底美国曼被证明是一个极强的诱导物的Th2反应不需要生活感染或添加佐剂(178年]。最近表明,ω₁,肝毒素的核糖核酸酶,是这个反应的关键球员之一(23,24]。ω₁是一种糖蛋白,展示了人类monocyte-derived和CD11c极化⁺小鼠DCs的方向支持Th2反应甚至在有限合伙人的存在。事实上,海枯竭的ω₁无法充分诱导体外Th2反应(24]。然而,Th2-suppressive行动schistosome-derived抗原明显突出这种寄生虫的能力调节宿主免疫反应。ES -或omega-1-treated DCs显示典型的调制表型诱导Th2反应是至关重要的,包括减少costimulatory分子的表达和降低效率在细胞参与DC-T轭合物(23]。事实上,这项研究表明ω₁改变DCs的形态,可能阻止T细胞活化。IPSE / alpha -是另一种糖蛋白在海洋和丰富,可以从人类嗜碱粒细胞诱导il - 4生产IgE-dependent但antigen-independent机制(179年]。美国曼也表达了聚糖,已被证明具有免疫调节功能。冈等人证明glycan-containing海可以诱导高水平的IL-5,嗜酸性粒细胞IgE生产,当鼻内接种到小鼠(178年]。同一组后来能够证明美国曼海洋中碳水化合物lacto-N-fucopentaose III (LNFPIII),诱导高水平的il - 4, IL-5, il - 10鼻淋巴细胞绕过需要佐剂(180年]。DCs也遭到lyso-phosphatidylserine (Lyso-PS)出现在海上,抑制Th2反应。Lyso-PS被证明通过TLR2通路作用于DCs,赋予它们能够诱导IL-10-producing Treg细胞(19]。

整个海洋,以及SEA-derived分子,被描述干扰过敏性疾病的动物模型。杨等人使用美国日本血吸虫海,以测试其效果实验诱导哮喘小鼠。海增加生产和Foxp3在CD4的表达il - 10⁺CD25⁺T细胞,免疫抑制活性,同时降低Th2细胞因子(il - 4和IL-5)的表达,抑制antigen-induced气道炎症,炎症细胞的招募到肺部,和哮喘的发展76年]。美国曼egg-secreted chemokine-binding蛋白(smCKBP)据报道,明显降低耳肿胀hapten-sensitized老鼠接触超敏反应模型。隔离的炎性浸润smCKBP-treated hapten-treated耳朵的老鼠相比减少嗜中性细胞分离控制动物的耳朵。史密斯等人表明smCKBP体内特定的活动,抑制直接或炎症27]。此外,三个美国曼相关抗原Sm22.6(可溶性蛋白质美国曼皮),旧机器(多价抗原美国曼成虫)和Sm29(上的膜结合糖蛋白美国曼成人蠕虫外皮)OVA-induced气道炎症小鼠模型进行评估。所有三个抗原显示有益免疫调节效应在这个过敏模型的特点是抑制气道炎症,减少嗜酸性粒细胞在肺部,OVA-specific IgE水平,减少和降低th2特异性细胞因子在矿山生产相比,哮喘动物。Sm22.6显著诱导高水平的il - 10,而Sm22.6和PIII导致增加CD4的表达⁺Foxp3⁺T细胞表明Treg细胞可能参与这个异常的Th2炎症的调制(65年]。

4.5。分子蛔虫suum

虽然蛔虫感染是描述支持过敏炎症(部分2。3),产品答:suum也描述了含有免疫调节活动,尤其是200 kDa PAS-1蛋白质。管理PAS-1老鼠被注射LPS到无菌空气袋导致显著降低中性粒细胞迁移以及抑制促炎细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β(28]。特别是,证实了PAS-1过敏的重要影响。伊et al。67年)使用哮喘诱发的小鼠模型答:suum分子,APAS-3促进IgE生产(181年),测试PAS-1[的抑制效果182年]。在这个实验模型引起的哮喘APAS-3, PAS-1-treated老鼠嗜酸性粒细胞减少迁移进入肺部,降低il - 4, IL-5, CCL11落下帷幕,和咆哮的生产以及减少气道代答。此外,il - 10生产大大增加PAS-1治疗后相比APAS-3-immunized控制。因此,答:suum有过敏的组件以及抑制产品表达下调过敏反应(67年]。最近,来自同一集团的一项研究显示抑制PAS-1也在OVA-induced气道炎症的影响。符合之前的发现,PAS-1嗜酸性粒细胞减少减少生产相关的Th2细胞因子在血清中落下帷幕,OVA-specific IgE和IgG1水平。此外,影响观察白介素-但不是在il - 10和干扰素-γ有缺陷的动物,因此il - 10和干扰素-γ扮演了一个角色在PAS-1的免疫调节作用68年]。此外,作者报道,由CD4 PAS-1的免疫调节作用⁺CD25⁺和CD8⁺T细胞过继细胞转移到OVA-sensitized和老鼠的挑战。接受PAS-1-primed CD4⁺CD25⁺T细胞的il - 10水平/ TGF -增加β而老鼠PAS-1-primed CD8转让⁺干扰素- T细胞表现突出γ生产(69年]。这三种细胞因子是描述扮演重要角色在过敏性疾病的抑制和据报道强烈诱导期间成功有浓度过敏原特异性免疫疗法在人类由霍尔盖特和Polosa183年]。

5。结论

寄生虫有数百万年进化的监管机制,规避长寿典型的哺乳动物的免疫反应,并允许观察期间感染。因此,理解这个共同进化的自然是重要的为了理解helminth-derived潜在的免疫调节分子。这将更好地让治疗的发展目标在寄生虫感染和疾病症状有助于打破传播感染流行国家。此外,不同个体的遗传基础底层的差异反应寄生虫感染应该开发一个完整的检查这些寄生虫的理解,和当前的研究已经开始解决这个问题。特别是,相关实验模型丝虫的疾病都需要研究无症状和病理反应。

寄生虫感染和过敏之间的联系是特别感兴趣的。据流行病学数据摘要一起实验研究显然支持免疫调节的观点helminth-derived产品的潜在干扰甚至防止异常过敏炎症。这些交互是总结在图1。

研究应该重点研究helminth-derived产品过敏的免疫调节作用,努力开发新的治疗策略通过识别的机制和途径利用这样的分子调节免疫调节的影响。

确认

作者感谢Rausch马修·r·Hepworth博士和塞巴斯蒂安的评论和批判阅读手稿。这项工作是支持的德国GRK内研究委员会1673年,1121年GRK SFB 650 s哈特曼和联邦教育部与研究在美国哈特曼的项目“创新疗法”。n . l .奥雷根IMPRS-IDI获得助学金。伊米莉亚Daniłowicz-Luebert和诺艾尔·l·奥雷根同样起到了推波助澜的作用。

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版权

版权©2011年伊米莉亚Daniłowicz-Luebert等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。