T细胞作为癌症疫苗接种车辆

文摘

癌症疫苗的成功依赖于交付在淋巴组织肿瘤相关抗原(taa)的上下文中costimulatory分子和免疫刺激细胞因子。树突状细胞(dc)通常用来引起抗肿瘤免疫反应由于其吸引力costimulatory分子和细胞因子表达谱。然而,位于疫苗的疗效是有限的生存能力差和淋巴结移植体内生成的DCs在活的有机体内。另外,T细胞过继转移持续很长一段时间在活的有机体内和容易迁移和血管之间的淋巴系统。此外,T细胞可能是转基因表达TAA和DC-activating分子,这表明T细胞可能是理想的候选人作为抗原细胞车辆交付淋巴node-resident DCs在活的有机体内。论述了利用T细胞诱导肿瘤特异性免疫的概念对癌症疫苗接种。

1。一个有效的癌症疫苗的性质

治疗癌症疫苗旨在诱导抗肿瘤免疫反应的一代细胞毒性T细胞对肿瘤相关抗原(taa)的反应。taa要么独特表达的蛋白质(如癌症睾丸抗原,突变的蛋白质,和病毒抗原)或表达一个更高的学位(如中蛋白质和分化抗原)的肿瘤细胞(1]。癌症疫苗的成功取决于(1)有效的抗原交付网站的T细胞淋巴组织内启动和(2)抗原的上下文中表示costimulatory分子和细胞因子免疫刺激性。

为了实现这些目标,各种癌症的临床试验疫苗接种战略,从简单的肽疫苗到更复杂的方法利用质粒DNA,病毒、肿瘤细胞,树突状细胞(dc) [2]。迄今为止,华盛顿疫苗方法最广泛的追求,因为DCs被认为是最有效的专职性抗原提呈细胞(apc)由于其优越的能力,过程,和现在的抗原(3]。未成熟dc驻留在外围组织和增强抗原呈递能力在激活通过upregulation MHC I和II类以及costimulatory分子CD80、CD86,和CD83。与此同时,CCR7表达和迁移到T细胞激活DCs移植区域内淋巴结,其中T细胞启动发生(4]。dc与肿瘤抗原脉冲导致保护性免疫和肿瘤回归在癌症的小鼠模型5),有大量的完成和正在进行的人类疫苗试验,证明DC疫苗接种后T细胞介导的免疫反应。

2。当前策略的限制

虽然兴奋最近生成在FDA批准sipuleucel-T后长期生存在前列腺癌患者6,7),位于疫苗的功效仍局限在几个方面。首先,DCs终末分化的细胞类型,无法扩大体外,导致有限数量的细胞接种的病人。此外,在DCs管理病人,绝大多数的细胞被隔离在注射部位和无法迁移到淋巴结(8,9]。直流可行性以及peptide-MHC复杂的完整性丢失后24 - 48小时(10),直流去分化和封存允许足够的时间,可能会导致免疫耐受而不是激活(11]。试图绕过intranodal直流注入等细胞封存技术难度就是明证注射精度只有50%尽管超声指导的一名有经验的放射科医师(12]。这些限制的净效应是可怜的抗原递送淋巴组织和抗原呈现在缺乏immune-stimulatory信号。这些限制有最有可能导致低位于疫苗试验中观察到的客观的临床反应。在黑色素瘤的情况下,免疫原性肿瘤taa已经明确指出,浸润淋巴细胞经常观察,临床反应率可能高达10%13]。然而,华盛顿的整体功效疫苗一直令人失望,当考虑到黑色素瘤以外的肿瘤类型,生产临床反应率仅为4%2,14]。DC疫苗的有限的成功在一定程度上可以归因于理想疫苗接种战略第一阶段临床试验进行,如使用不成熟的DCs、缺乏疫苗佐剂,针对单一类MHC I-restricted抗原表位。尽管理解增加必要的疫苗组件,DC疫苗的疗效尚未显著提高。因此,虽然DC疫苗接种仍是一个有吸引力的策略,其治疗效果可能有限,替代疫苗方法应继续。

3所示。针对直流在活的有机体内

许多研究都集中在各种DC成熟的方法体外最大化的表达costimulatory分子,促炎细胞因子和淋巴细胞趋化因子受体来优化其功能在活的有机体内。然而,最近的证据显示体外派生的DC疫苗可能启动的T细胞的作用是有限的在活的有机体内(15]。可以处理抗原由短暂的迁徙DCs内生DCs在淋巴结内(16]。外生DC疫苗的免疫效果已经被证明是取决于抗原的转移到内生DCs但不是B细胞抗原转移并不是由于抗原扩散,而是直流-直流分子转移(17]。重要的是,与凋亡或坏死DCs废除疫苗接种效果,表明可行的DCs需要迁移到淋巴组织,积极提供抗原。内生lymphoid-resident DCs的选择性消融废除DC疫苗接种后T细胞反应,说明了关键作用这个子集DCs在这一现象的18]。

小鼠lymphoid-resident DCs的特点是CD11c和CD8的表达α人类与小鼠CD8α⁺DCs最近识别和特征是Clec9A的表达(DNGR-1) BDCA3, XCR1 [19- - - - - -22]。CD8α⁺直流子集已被证实能扮演重要的角色在CD8的启动⁺T细胞由于独特能力,cross-present通过MHC抗原类我23- - - - - -26)和toll样受体激活后生成高水平的il - 12 (27,28]。CD8α⁺DCs是战略准备吞噬抗原进入血液和淋巴的淋巴结以及DCs从外围迁移到淋巴结。事实上,迁徙DCs已证明转让lymphoid-resident DCs和导致CD8抗原⁺T细胞启动后单纯疱疹病毒(29日)和流感感染(30.]。

CD8升值的重要作用α⁺DCs在CD8⁺T细胞启动催生了新的有针对性的疫苗策略旨在直接抗原专门DCs体内,从而规避各种外生DC疫苗接种的局限性(31日]。有吸引力的方法之一是管理特定于表面受体抗体抗原结合,共享的DCs和其他类型的细胞,如甘露糖受体或俱乐部γ受体。特异性DC-targeting可以缩小目标更DC-restricted受体。许多这些受体属于c型凝集素受体(CLR)的家庭,如12月- 205和DC-SIGN。clr几件物品已经被确认表达CD8的独一无二的表面上α⁺DCs,它允许选择性地针对这个特定DC族群。12月- 20532)和Clec9A (DNGR-1) [33,34)已经成功地担任抗体介入抗原交付的目标在活的有机体内。

4所示。针对DCs的T细胞在活的有机体内

尽管DC-targeted策略使用antibody-conjugated抗原大规模临床应用有吸引力,这种疫苗接种方法通常需要共同服用免疫佐剂的缺乏临床批准,如争胜anti-CD40抗体。细胞车辆DCs等有吸引力的选择接种疫苗,因为除了这些细胞抗原表达的表达所需的必要的costimulatory分子和促炎细胞因子的生成有效的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应。然而,如前所述,体内生成的DCs无法有效地传递抗原淋巴组织。因此,细胞类型,可以有效地转移到淋巴组织后注入将是一个有吸引力的工具lymphoid-resident DC抗原递送在活的有机体内。

一个潜在的是T细胞与淋巴细胞类型属性。脉管系统的有效子集的T细胞迁移CD8的附近α⁺DCs在淋巴腔室(35]。天真的或者在体外有效扩大无极性T细胞迁移到淋巴组织虽然T细胞极化对1型或2型表型似乎抑制淋巴结转移(35]。提供肿瘤抗原T细胞与肿瘤多肽或surface-loaded可以转基因表达整个taa。与DCs相比,可以扩展到大量T细胞体外提供丰富的自体抗原运载工具,允许管理大型接种疫苗接种的细胞剂量和频率增加。

的潜在使用T细胞作为疫苗抗原运载工具是明显过继转移后的单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)基因改性的T细胞对人类受试者36,37]。注入的T细胞转基因外源蛋白质HSV-TK CD4诱导强劲⁺和CD8⁺anti-HSV-TK T细胞反应导致的破坏细胞转移(37]。此外,HSV-TK基因改良T细胞生成的记忆T细胞导致了T细胞的反应在额外的政府HSV-TK T细胞。的多样性和稳定性产生的T细胞应对HSV-TK基因改性的T细胞表明T细胞抗原传递的函数作为一个潜在的疫苗接种方法针对病毒抗原或肿瘤。

T细胞转基因表达病毒蛋白质,如甲型流感基质蛋白,被证实能提高在活的有机体内传输的收养持久性病毒特异性T细胞(38]。虽然这个发现表明T细胞疫苗的作用促进T细胞过继转移方法,应用程序可以获得更广泛的疫苗证明后注入antigen-loaded T细胞可能导致taa的T细胞反应的启动,这是最常见的弱免疫原性自体抗原。Russo等人证明了T细胞表达修改黑色素瘤TAA tyrosinase-related蛋白2 (TRP-2)可能导致的启动TRP-2-specific输液后T细胞反应(39]。疫苗使用TRP-2-modified T细胞导致保护性免疫的建立和长期记忆B16F10黑素瘤肿瘤小鼠的反应。作者能够证明CD8α⁺DCs进行成熟后转基因T细胞的吞噬作用,这可能随后cross-present TRP-2抗原和' TRP-2-specific T细胞反应。重要的是,作者证明了DCs的选择性消融与T细胞疫苗接种前修改来表达卵白蛋白不能诱导的扩张过继转移CFSE-labeled不能按T细胞在活的有机体内验证,观察疫苗效果不是由直接由T细胞抗原表达而是内生dc抗原摄取和随后的报告。这些有前途的结果随后导致了临床试验的10个黑色素瘤患者管理MAGE-A3修改淋巴细胞(40]。MAGE-A3-specific 3/10患者的T细胞反应被发现后接种疫苗。尽管这种疫苗接种策略比较令人失望后的临床结果,本研究为人类应用程序演示了这一方法的可行性。

5。基因改造T细胞疫苗接种后可加强免疫应答

虽然T细胞可以有效地传递抗原的淋巴组织在活的有机体内,交付抗原在缺乏并发DC成熟可能会导致低效的T细胞启动或甚至可能诱发宽容。代效应T细胞反应需要并发costimulatory分子和促炎细胞因子激活的抗原表达的时间。尽管T细胞本身并不是考虑专业的装甲运兵车,在激活T细胞移植MHC I和II类分子(41),costimulatory CD80分子,CD83、CD86 [42,43)以及分泌促炎细胞因子如- 2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α(44]。T细胞可以诱导静止T细胞的扩散混合淋巴细胞反应(45)和优先诱导细胞毒性T细胞反应(46]。T细胞能够呈现脉冲和转导肿瘤多肽抗原或病毒,可以处理完整的抗原表达向量(47,48]。综上所述,这些观察结果表明T细胞功能独立于DCs的装甲运兵车。然而,T细胞抗原呈递作用在活的有机体内可能是微不足道的比专业的装甲运兵车,由于相对较低的表达costimulatory分子完全缺乏1型两极分化的细胞因子,如il - 12。因此,并发DC活化时接种疫苗可能需要有效诱导CTL反应抗原由T细胞。

除了抗原表达,T细胞可能会进一步修改表达分子诱导DC成熟(图1)。成熟的DCs通常是通过激活介导的toll样受体(通常)。TLR-ligands守恒的特性是其为病原体的细菌和病毒的分子模式(pamp)。DCs表达许多不同通常能识别各种pamp,如脂多糖,双链RNA, unmethylated CpG二核苷酸。

鞭毛蛋白是一种TLR配体感兴趣的,因为它是为数不多的TLR配体是一种蛋白质,允许转基因表达的T细胞。鞭毛蛋白是蛋白质的主要组成部分细菌鞭毛和由TLR5认可。TLR5表面表达DCs与淋巴结(49]。鞭毛蛋白已被证实能提高抗原CD4的启动⁺T细胞(50)导致一个强大的体液反应产生保护性抗体(51],鞭毛蛋白融合蛋白可以增强抗原CD8的一代⁺细胞毒性T细胞反应(51]。鞭毛蛋白,是一个外国蛋白质,因此antiflagellin免疫反应可能导致消除flagellin-expressing T细胞并限制提高疫苗的有效性。然而,已有免疫力鞭毛蛋白似乎并不限制其有效性作为疫苗佐剂(52,53]。

各种内源性蛋白质,如热休克蛋白(休克),已发现绑定通常并导致DC的成熟。热休克细胞内蛋白质折叠和运输中发挥核心作用。他们是一个丰富的胞内蛋白不表达在细胞表面在正常生理条件。休克蛋白在细胞外室的存在已被证实能促进抗原摄取和演示,以及作为一个危险的信号指示细胞破坏由于细菌或病毒感染或机械损伤54]。HSP-peptide复合物可以内化专业装甲运兵车通过受体介导内吞作用[55- - - - - -57)导致不仅辅助CD4的感应⁺T细胞反应通过MHC II级,而且CD8⁺通过对MHC抗原cross-presentation CTL反应类分子。此外,几个医生,这样HSP60、HSP70一半,gp96, calreticulin,已被证明导致直流成熟通过识别由TLR2和TLR4 [58]。由肿瘤细胞表面表达HSP70和gp96已经发现诱导DC成熟并导致抗肿瘤免疫反应在活的有机体内(59,60],老鼠和转基因表达的gp96导致系统性自身免疫(61年]。这样的研究结果表明,HSP表达可以增强对taa由T细胞的反应。

TLR-independent DC成熟可以实现通过CD40受体。CD40是一种细胞表面受体属于肿瘤坏死因子受体家族,是表达的多种细胞类型,包括B细胞,单核细胞,DCs以及内皮和上皮细胞(62年]。CD154自然为CD40配体(CD40L),由CD4是暂时性的表达⁺T细胞和作为一个积极的反馈信号直流激活T细胞激活后。CD40交联引发DCs上调表达MHC II类和costimulatory分子(63年)以及产生高水平的促炎细胞因子(64年]。CD40在CD8信号结果⁺T细胞启动辅助CD4独立的⁺T细胞(65年),CD40抗体可以唤起强烈的抗肿瘤CD8⁺T细胞反应在活的有机体内(66年- - - - - -68年]。CD154表达CD4细胞表面上的激活⁺T细胞是严格监管,对<表示暂时只有24小时(69年]。因此,稳定CD154表达可能通过转基因获得修改T淋巴细胞。使用retroviral-mediated基因改造,肿瘤特异性CD8海厄姆等人修改⁺T细胞表达CD154 [70年]。尽管稳定的基因整合,转基因CD154表达仍受到严格管制,减少表达转导后72小时。作者能够增加转基因CD154表达CD154的胞内域的删除和重新激活的T细胞。成熟的DCs CD154-expressing T细胞随后被证明在体外以及激活耐受性DCs内肿瘤引流淋巴结在活的有机体内。可以设想这样的方法促进DC活化的目的是增强免疫反应的抗原由T细胞。

6。总结

癌症疫苗,交付上下文中的抗原免疫刺激信号,激活淋巴结居民DCs是一个关键的步骤,它生成一个健壮的抗肿瘤免疫反应。因为他们的自然淋巴结取向,他们可以很容易地扩大体外和转基因改变生物功能,T细胞代表小说为癌症疫苗设计和灵活的平台。除了转基因表达的肿瘤抗原和DC活化分子,T细胞可能会进一步修改分泌细胞因子(例如,2、IL-7 il - 12, IL-15,和IL-21),改善组织迁移通过趋化因子受体的表达(如CCR7、趋化因子受体CXCR4和CCR2),和表达分子抑制免疫调节细胞,包括CD4细胞⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性T细胞。与更传统的DC疫苗策略,我们提出利用肿瘤抗原T细胞在淋巴器官,同时提供必要的免疫激活信号所需的诱导抗肿瘤免疫反应,可能最终提高细胞癌症疫苗的功效。

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