协调的合成，表征和生物活性化合物4-羟基-3-硝基-2-H-Chromen-2-oon及其氨基乙酸和吡咯烷-2-羧酸混合配体配合物

抽象的

的配位化合物4-羟基-3-硝基-2-H- 通过Cu（II）和Zn（II）盐的反应合成与氨基乙酸和吡咯烷-2-羧酸的混合配体复合物，用于香豆素复合物，1： 1 : 1 for the mixed ligand complexes, in basic media. The compounds formed were characterized using infrared, Uv-vis spectrophotometric analyses, mass spectrometry, magnetic susceptibility measurements, and EDX analyses. It was concluded that 4-hydroxy-3-nitro-2H-铬-2- 1作为单基配体配位;在铜(II)混合配体配合物中，它也通过羰基部分进行配位。类似地，提出氨基酸也通过它们的氨基氮和羧酸氧原子以双齿方式协调。对合成的化合物进行了抗菌和细胞毒活性筛选。该配合物具有一定的抗菌活性，但具有良好的细胞毒活性。

1.介绍

香豆素是一类含氧杂环化合物，因其多种药理特性而备受关注，包括抗菌、抗凝、抗生素、抗真菌、抗癌、抗炎等[1-10.］.此外，被用作食品和化妆品添加剂这些化合物中，作为分散荧光增白剂，和作为染料用于调谐激光器[11.-16.］.这种广泛的用法导致了对各种衍生品的兴趣增加了[9.那10.那16.-18.］.有趣的是4-羟基-3-硝基-2H- 色烯-2-酮衍生物，hnc（数字1）[9.那10.那16.那17.］.这部分是由于该化合物中羰基、硝基和羟基的存在，因此可以认为它是一种多功能配体[9.那10.那16.那17.］.因此，它可以表现为O.-monodentate配体以及一个O, O-bidentate螯合剂[9.那10.那16.那17.］.因此，它的协调化学是协调化学家的感兴趣。已发表的报告，其中hnc协调作为中性配体，而在其他的一元二齿配体，建议其协调行为是该反应的pH值的函数[9.那10.那16.那17.］.近年来，配位化学家关注的一个领域是混合配体配合物。这是因为它们是生物系统中最普遍、最可能的配位化合物形式[9.那19.-22.］.因此，对生物重要化合物的混合配体配合物的研究可以作为生物化学过程的模型[20.那23.那24.］.它们的特点还在于它们的极端稳定性，以及中心金属离子的化学特性和特性在这些配合物中更为明显[19.］.

从之前的报道中显示出金属离子与生物活性剂的协调可以提高其效率并加速其生物活性[25.-31.］.此外，早期的研究也表明，香豆素衍生物和氨基酸的某些配位化合物在螯合方面具有很好的抗菌和细胞毒性活性[9.那32.-44.］.吡咯烷-2-羧酸是一种非极性氨基酸，其配位化合物和混合配体络合物的研究较少hnc和氨基酸。至于目前的药物和新出现的新的疾病的抗性的结果，存在获得的抗微生物剂和抗癌剂具有最小的副作用的持续需要。香豆素结构部分，氨基酸，以及它们的配位化合物的报道广泛的应用，因此，通知我们的利益在新的含混合配体复合物的合成hnc和氨基酸，目的是获得更有效的抗菌和细胞毒性药物，可能有最小的副作用。因此在本工作中，我们报道了4-羟基-3-硝基-2的Cu(II)和Zn(II)配合物的合成和表征H-Chromen-2-one及其混合的配体配合物与氨基乙酸（L.'）和吡咯烷-2-甲酸（L.”),图1，它们的抗菌活性和盐水虾致死性生物测定。

2。材料和方法

使用的化学品和溶剂是分析级的，无需进一步纯化而使用。这在frared spectra were recorded in the region 4000–499 cm^-1西北大学傅立叶变换红外分光光度计上，迈阿布胜校区。在西北大学的Varian Cary 50紫外线可见光光度计上测量电子光谱;测量为200至800nm。在克瓦拉州立大学，Ilorin的化学系室温下进行磁性敏感度测量，利用夏洛伍德科学平衡与[HGCO（SCN）_4.)作为标准。EDX分析由西北大学马菲坑校区化学系的Shimadzu Ray ny EDX 720获得。质谱是在西北大学Potchefstroom实验室的分析服务中获得的，使用Bruker Ser# micrOTOF-Q II 10390质谱仪，使用基质辅助激光解吸电离。这些化合物的抗菌活性筛选是在奥巴费米·阿沃罗沃大学制药实验室完成的。盐水虾的致死率试验是在奥巴费米·阿沃罗沃大学生物化学和分子生物学系进行的。

这些化合物是根据Creaven等人2005年的报道合成的[9.］.化合物1先前已经合成，其特征在于，并且通过Creaven筛选抗微生物活性。等，2005年[9.］.反应的方程式中给出（1) - (5.）.香豆素三元复合物: 其中m = cu（ii），zn（ii）。混配物： 在哪里hnc= 4-羟基-3-硝基-2-H-chromen-2-one;= aminoethanoic酸;= pyrrolidine-2-carboxylic酸。

2．1.配合物的合成

2.1.1。化合物1

CuCl水溶液₂h·2₂O (1.72 g, 0.01 M)加入到NaOH (0.80 g, 0.02 M)和4-羟基-3-硝基-2的溶液中H-铬-2-酮(4.17 g, 0.02 M)，在水浴中加热搅拌2小时，然后冷却。得到一种绿色沉淀物，用乙醇-水混合物(70/30 v/v)重结晶，洗涤，过滤，在真空烘箱中60℃干燥得到化合物1产率:3.99 g (78%)， M.pt/d.t: 234-236°C (d)。

2.1.2。化合物2

An aqueous solution of zinc(II) chloride (1.36 g, 0.01 M) was added to a solution of NaOH (0.80 g, 0.02 M) and 4-hydroxy-3-nitro-2H- 色烯-2-酮（hnc）（4.。21 g, 0.02 M) in water and the mixture was heated and stirred for 2 h on a water bath and then cooled. A yellow precipitate was obtained, which was recrystallized using ethanol-water mixture (70/30 v/v), washed, filtered, and dried in a vacuum oven at 60°C to give compound2产率:3.43 g (67%)， M.pt/d.t: 245-246°C (d)。

2.1.3。化合物3.

CuCl水溶液₂h·2₂将O（1.72g，0.01米）加入到NaOH（0.40g，0.01m）和4-羟基-3-硝基-2的溶液中H- 色烯-2-酮（HNC）（2.02g，0.01米）水中，将混合物加热并在水浴上搅拌。溶液中氨基乙酸（0.75g，0.01μm）的溶液溶液滴下来;将所得混合物加热2小时。获得了蓝绿色沉淀物，将使用乙醇 - 水混合物（70/30 v / v）重结晶，洗涤，过滤，并在60℃的真空烘箱中干燥3.，产量：3.26克（78％），M.PT/D.T：179-181°C（D），M^+•（): 705。该配合物在乙醇、甲醇和水中有少量的溶解性。

2.1.4。化合物4.

将氯化锌(II)的水溶液(2.05 g, 0.015 M)加入到NaOH (0.61 g, 0.015 M)和4-羟基-3-硝基-2的溶液中H- 色烯-2-酮（hnc）（3.。31. g, 0.015 M) in water and the mixture was heated and stirred on a water bath. Aminoethanoic acid (1.13 g, 0.015 M) was added drop-wise with stirring; the mixture was then heated for 2 h. A yellow precipitate was obtained, which was recrystallized, washed, filtered, and dried in a vacuum oven at 60°C to give4.那Yield: 3.60 g (63%), M.pt/d.t: 249–252 (d). The complex was sparingly soluble in ethanol and methanol but soluble in water.

2.1.5。化合物5.

A solution of copper(II) chloride dihydrate (1.71 g, 0.01 M) in water (10 ml) was added to a solution of NaOH (0.40 g, 0.01 M) andhnc(2.20 g, 0.01 M)水(10 ml);加入吡咯烷-2-羧酸(1.16 g, 0.01 M)搅拌。将混合物加热2小时，然后冷却。静置后形成蓝绿色沉淀，过滤后用甲醇和冷水洗涤，然后在60°C真空干燥。产物经水重结晶，得率为3.14 g (46%)， M.pt/d.t: 245-247 (d)。化合物不溶于乙醇和甲醇，但溶于水。

2.1.6。化合物6.

向NaOH（0.04g，0.01米）的溶液中加入水（10mL）中锌（II）氯化锌（1.38g，0.01m）和hnc（将2.09g，0.01米）在水（10mL）中，加入吡咯烷-2-羧酸（1.25g，0.01μm）滴，并在搅拌下加热混合物2小时。在保持形成的黄色沉淀后，将其过滤，用甲醇和冷水洗涤，然后在60℃下真空干燥。将固体从水中重结晶，产率：2.41g（57％），M.PT/D.T：280-283℃（D）。该综合体略微溶于乙醇和甲醇，但可溶于水。

２.２.抗菌方法

使用的生物是五革兰氏阳性和三个革兰氏阴性细菌和两个真菌，即，S.金黄色葡萄球菌那S. Epidermidis.那枯草芽孢杆菌12那枯草芽孢杆菌82那Clostridium.那K.肺炎那P.铜绿假单胞菌那大肠杆菌那C.老年人,C.热带假。试剂在室温或热水中适当溶解，浓度为40 mg/ml。所得溶液用于浸泡无菌Whatman No. 2圆盘(直径= 6 mm)，并允许在50°C的烤箱中干燥。随后，如Aiyelabola等人2012年所述，这些圆盘被用于测定抗菌和抗真菌活性[45.］.亚胺培南和氯己定的光盘分别作为用于细菌和真菌阳性对照。抑制区域被用作抗微生物行为指标。

２.３.细胞毒性生物测定

所用的方法是对Solis等人1993年所描述的分析方法进行修改的[46.］.卤水虾卤虫盐沼()用咸水虾卵在1 L锥形容器中孵育，注入无菌人工海水，恒定曝气48 h。孵化后，从孵化室较亮的部分采得无壳活性无节体，用于实验。用巴斯德吸管抽取10个无节幼体，放入每瓶含有4.5 mg/l盐水溶液的小瓶中。在每次实验中，将不同体积的样品加入4.5 ml盐水溶液中，使其具有不同的浓度(20、40、60、80和100)μ.g / ml）和maintained at room temperature for 24 h under the light. The surviving larvae were counted. Experiments were conducted along with control (vehicle treated), of the test substances in a set of three tubes per dose. Estimation of the LC_50.值是在USEPA计算机程序使用概率分析来估计。

3.结果与讨论

3．1.红外

配体4-羟基-3-NITRO-2的红外光谱分析H- 苯并吡喃-2-酮那氨基乙酸，和吡咯烷-2-羧酸和它们相应的配位化合物进行了和相关的峰（厘米^-1)列于附表1．通过比较配体和配合物的红外光谱，确定了光谱归属。

3.1.1。化合物1和2

自由配体4-羟基-3-硝基-2的光谱H-chromen-2-one，hnc，展出了1522厘米的尖锐带^-1，归因于₂不对称吸收拉伸频率[47.］.这在光谱上发生了变化1和2到更高的频率，从而作为硝基的氧原子中的一个的协调的证据，并且与上相似的化合物早先的报告一致[9.］.在…的范围内hnc在3435厘米处被观察到-OH拉伸频率作为强烈的宽带^-1．然而，这在配合物的光谱中是不存在的，表明羟基的去质子化。这与以前的报告所观察到的情况一致[9.那48.］.的光谱hnc还展示了宽波段2892厘米^-1，归因于分子内氢键键合的-OH [47.那49.那50.］.这条带在配位化合物的光谱消失，指示前向所得氧阴离子的配位氢键和-OH基团的脱质子化之后的击穿。这是通过在所观察到的位移进一步证实ν（C-O）（酒精）延伸hnc在1009厘米^-1to higher energy by 48 and 62 cm^-1的配位化合物中1和2， 分别 [47.那49.那50.］.A weak broad band however was observed within the range 3468 cm^-1在光谱1和2并且暗示了水中的氧原子的协调参与的[49.那50.］.这appearance of a new medium intense band at 1135 cm^-1这是协调水分子的特征弯曲振动，δ.（M-O-H），进一步证实了这一点[50.］.

配合物的(C=O)拉伸频率有明显的变化，在络合时降低1和2(表1）相比，在配体。以前的报告也采取了类似的变化经由羰基氧协调的证据。然而，最近的研究表明，事实并非如此。有人指出，这样的变化可能是作为羰基的结果位于同一内酯环作为配体结合在复合位点[上9.那10.］.New bands absent in that of the ligand were observed at 637 and 621 cm^-1(表1)，这些频率被指定为金属-氧键的拉伸频率[48.那50.那51.］.

3.1.2。化合物3.和4.

混合配体的红外光谱3.和4.提供了协调的证据hnc到相应的金属(II)离子。这种证据可以从“不”字的变化中得到证明₂asymmetric stretching frequency, observed at 1522 cm^-1在自由配体中，但它移动到更高的频率3.和4.(表1），从而指示硝基氧原子的配位[8.那10.］.在3435厘米处的带消失表明了氧原子的去质子化和随后参与了配位^-1在hnc在复合物的光谱。A new weak and broad band at 3446 cm^-1可转让的,ν(O-H)频率提示通过水分子中的氧进行配位。这一点得到了证实δ.(M-O-H)频率在1125和1202厘米处^-1对化合物3.和4.[48.那50.］.

红外光谱不协调L.的展出（n-h）拉伸频率为3196厘米^-1．化合物的光谱3.和4.两幅图都显示出3301、3263、3374和3254厘米的条纹^-1分别分配给(h)和(N-H)伸缩频率及其氨基取代基氮原子参与金属离子与配体配位的指示[50.］.应当指出的是，复合1和2相比没有表现出这种振动频率。这appearance of new bands, which were not present in the spectrum of the ligands, at 501 and 509 cm^-1归因于金属氮的吸收频率3.和4.分别进一步证实了这一点[48.那52.］.观察到的中带1112厘米^-1在自由配体中归因于ν（C-N）的吸收频率和该蓝色在络合物上协调移位[50.］.的光谱L.'也在1590和1480厘米处展出带^-1归因于(首席运营官)和(COO)拉伸频率，分别[50.］.的转变（COO）absorption to 1669 and 1672 cm^-1为3.和4.分别和对于(COO)伸展至1449和1466厘米^-1表示在配位化合物中的羧酸盐基团的氧原子的配位[16.那44.那50.那53.］.在该紫光转变(COO)频率和色移(COO)化合物的频率3.和4.表明羧酸离子在配位上的单调性。这与已建立的报告一致，并由观测到的能量差(=)在配位化合物的不对称拉伸和对称拉伸之间[16.那17.那50.那54.］.在618 cm和655 cm处，配体中缺失的新带出现在配合物中^-1(表1）是由于对M-O伸缩频率[44.那48.那50.］.

3.1.3。化合物5.和6.

与复合物获得的类似1-4，络合物的红外光谱5.建议通过一个no的氧原子进行配位₂的hnc;这是由于观察到的班次₂不对称伸缩频率相比，该显示由所述游离配位体hnc．但是在化合物的光谱中6.这个吸收带没有被观察到;它被认为是由于重叠的（COO），（COO），(C = C)（c = o）吸收带，所有位于接近的区域内 - NO预期₂不对称拉伸[50.］.化合物的两种光谱5.和6.然而，在区域3444cm内显示出宽带^-1;这与3435厘米的观察频段相比^-1在…的范围内hnc还建议与水分子的可能协调-OH的去质子化。这（C-O）stretching frequency was observed at 1068 and 1045 cm^-1．

以吡咯烷2-羧酸为例（N-H）被观察为3152厘米的单个带^-1在它的光谱中。这将低于3233和3510厘米转移到3233和3510厘米^-1为5.和6.在络合47.那55.]，经由协调氨基取代基的氮从而指示协调。支持此进一步是观察到的转移到用于较高波数(C-N)拉伸频率(表1）.在562和557厘米处观察到的M-N波段证实了这一点^-1对化合物5.和6.分别，这是在两种配体不存在。这observed strong band at 1640 cm^-1在免费的配体L.''归功于(COO)的吸收和这两个配合物的配位上的蓝移[50.］.这（COO）频段为1492厘米^-1在免费的配体L.''给在该复合体的红移。这些变化是类似于对化合物获得3.和4.并提示在配位中羧酸基团的单齿性质。在配位化合物中，观察到的不对称拉伸和对称拉伸的能量差1)进一步证实了这一点[16.那17.那50.那54.］.此外，在680和604 cm处观察到新的谱带^-1并被指定为化合物的金属-氧伸缩频率5.和6.， 分别 [50.］.

３．２．电子谱和磁矩

自由配体的电子谱，L.'，199,230和331纳米的乐队归因于→那→,→过渡[47.那49.］.同样地L.“也在197和234纳米处显示出波段，归因于→和→转换。对于自由配体4-羟基-3-硝基-2H在205、220、297和410 nm处观察到-chromen-2-one的强吸收带→那→,→转换。这些转变可归因于配体的主要发色团系统。这些波段的位移和观测到的d-d跃迁见表2．

化合物的电子谱1在548 nm处有一个分辨良好的波段，在632 nm处有一个微弱的波段→ 和→ 过渡，这表明八面体几何[32.那56.］.该几何结构被2.60 BM的磁矩所证实，表明它是一个四边形扭曲的八面体几何结构[28.那40］.这与以前工人提出的类似化合物的协议[9.那57.那58.］.在215,000,281和392纳米处观察到配位内跃迁．的光谱2在705 nm归因于电荷转移带的频段。在化合物的可见区域中观察到没有D-D吸收带2．获得零的磁矩，表明金属离子没有未配对的电子。这符合以前的Zn（II）复合物的工人获得的[55.那56.那59.］.

化合物的可见光谱3.显示在668和720nm的宽带→ 和→ 转换。其磁矩为1.53 BM，表明存在一种反铁磁自旋-自旋相互作用，通过分子缔合可能发生Cu-Cu相互作用或二聚[55.］.然而，基于从其质谱中获得的分子离子提出了二聚的几何形状。已公布类似的结果，用于氨基酸和香豆素的配位化合物[18.那41.］.在370 nm处观察到配体内转变。的光谱4.在光谱的可见区域没有显示出波段。这部分是由于对于Zn的完全填充的3D（II）离子。它的零磁矩进一步证实了这一点。Intraligand transition band was observed at 480 nm for this compound. An octahedral geometry is however proposed for this complex and is consistent with results obtained for the metal analysis using EDX and EDTA complexometric titration (cal.: 17.06; found: 16.84).

化合物的可见光谱5.exhibited a broad band at 670 nm assignable to→ 转换和723 nm的肩部分配为→ 过渡。Its magnetic moment of 1.42 BM is suggestive of dimerization [55.］.在370nm处观察到配体内跃迁的强烈带。的光谱6.在光谱的可见区域没有显示出波段。它的零磁矩进一步证实了这一点。其配位内过渡带在484 nm处观察到。该配合物的八面体几何结构被提出，并得到了使用EDX定性和EDTA络合滴定定量分析的金属分析结果的支持(cal: 15.44;发现:14.57)。

基于获得的结果，建议的化合物1和2展出八面体几何形状，其包括两个hnc配体在双齿时尚和两个单齿水配体中协调。建议这两个hnc配体通过去质子化的羟基和硝基的一个氧原子与金属离子配位[9.那17.那18.那60.那61.］.这一结果是在与由Creaven等人获得的协议。，2005年，类似的化合物[9.］.因此如图所示的结构2提出这些复合物。

在化合物中3.和5.结果表明，配位反应是通过硝基的氧原子与去质子化的羟基取代基的氧进行的hnc[9.那17.那18.那60.那61.］.而羰基hnc提出与相邻的金属离子导致二聚化来协调。对于氨基酸，然而，协调建议通过氨基氮和羧酸根离子的氧原子发生。据中本，2009年，已经表明，未配位到中心金属离子的羰基的氧原子是氢或者结合到氨基的相邻分子的或结晶水或者弱结合到相邻复合物的金属。所以建议在3.和5.这种羰基与邻近配合物的金属结合很弱[50.那62.］.其结果是结构如图3.建议为复合体。这是由观察到的母体分子离子m的证实^+•，从化合物的质谱中得到3，和与用于所提出的结构的预期分子式一致。

对于化合物4.和6.得到的结果表明是八面体几何;有人认为配位是通过一个硝基来实现的O.- 原子和在去质子化氧hnc．然而，氨基酸配位通过氨基发生N和一个羧酸O.- 原子。其结果是该配合物的所提出的结构的表示在图中给出4.．

这些结果进一步证实了hnc作为反应pH的函数。这是由碱性介质中羟基的去质子化反应提示的，与之前报道的非碱性介质中羟基的去质子化反应相反[9.那10.那18.］.获得的结果也在混合配体配合物[验证在中心金属离子的增强的个性上次报告19.］.

3.3。抗菌剂

对抗微生物活性的比较评价hnc那L.'，L.，以及合成的化合物1-6.对5种革兰氏阳性菌、3种革兰氏阴性菌和2种真菌进行了杀灭。所得结果见表3.．结果表明L.' 和L.都对所有测试的生物体无效。另一方面hnc对表现出微弱的活性K.肺炎．两种标准（真菌的细菌和氯己定的Imipenem）表现出比所有合成的化合物和配体的显着更好的活性（）.只有三个化合物的证明的抗微生物作用，这活性显示针对仅S.金黄色葡萄球菌和K.肺炎、表3.．化合物2那3.,4.对表现出良好的活性S.金黄色葡萄球菌，革兰氏阳性菌，表明复合物的协调增强亲脂性[27.那28.那30.那63.］.化合物2和3.展出活动K.肺炎．本来可以预料到L.“由于非极性侧链，”加合物应该对革兰氏阳性细菌更加活跃L.“具有合理的增强复合物的亲脂性相似于此L.'，但这不是这样的[27.那28.那30.那63.］.这样做的原因是不太明显。因此，这用作指示活动并不仅仅以方便的抗微生物剂的移动通过微生物的细胞壁依赖，而是许多因素的协同效应[64.-66.］.

3．4．细胞毒性

合成的化合物和配体的盐水虾致死试验进行，其结果获得的结果指示hnc（LC._50.7.56 μ.克/毫升）是最活跃的配体。这跟着L.'（LC_50.8.01μ.g / ml）和L.''（LC_50.11.96μ.g / ml)。化合物的活性顺序如下:化合物2> 1> 5> 3> 4> 6与LC_50.11.56、12.00、12.68、12.93、16.49、35.91μ.分别g / ml。标准的K₂CR.₂O._7.（LC._50.5.56 μ.克/毫升），然而显著表现出更高（）的细胞毒活性与配体和合成的化合物的比较。在另一方面中合成的化合物相对显著更好的活性表现出对它们的金属盐，即，锌（II）氯化物（LC_50.88.89 μ.克/ ml）和铜（II）二水合物（LC_50.98.34μ.g / ml)。铈香豆素复合物报道了类似的结果[25.］.三元hnc在某些情况下，配合物与它们的混合配体具有相当的活性。这表明加合物的形成并没有增强三元化合物的细胞毒活性hnc复合物。这可能是由于氨基酸的活性低于hnc．得到的结果表明，除了吡咯烷-2-羧酸加合物外，锌（II）络合物比类似物种的铜（II）复合物更有效。这可以归因于金属离子的尺寸，金属盐的更好活性，更重要的是化合物的结构。锌，化合物吡咯烷-2-羧酸加合物的活性6，建议复杂的无毒性质[67.那68.］.因此，结果表明，虽然螯合可能不会增强合成化合物的盐水虾致致力能力，但应该注意其它增强了配体的无毒性质。此外，金属盐的细胞毒性在螯合物上增加。

4。结论

从研究中得出结论，即4-羟基-3-硝基-2中的可用协调种类H-Chromen-2-on是反应的pH的函数。此外，还在研究中表明了中央金属离子中的中央金属离子的增强性。还得出结论，虽然螯合剂可以增强配位化合物作为治疗剂的生物利用度;然而，其他因素也为其有效性发挥重要作用。

利益争夺

提交人声明没有关于本文的出版物的竞争利益。

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