贝沙罗烯配体数目对奥沙利铂铂(IV)类似物细胞毒性的影响

摘要

我们提出了新的Pt(IV)配合物与贝沙罗烯的合成和细胞毒性，贝沙罗烯是一种通过选择性激活维甲酸X受体诱导细胞分化和凋亡的抗癌药物。在这些配合物中，贝沙罗烯被定位为轴向配体。一个bexarotene配体与Pt(IV)奥沙利铂部分连接的复合物是有效的，而它的对应物携带两个bexarotene配体是无效的。

1.介绍

铂基配合物抗癌特性的发现成为癌症治疗的重大突破[1］.目前，顺铂、卡铂和奥沙利铂仍然是包括头颈部、睾丸、乳腺和卵巢肿瘤在内的多种恶性肿瘤一线治疗(单独或联合)的主要药物[2- - - - - -5］.然而，尽管铂类药物取得了成功，但其固有或获得性耐药、一般毒性等严重副作用在临床上是不利的[4- - - - - -6］.为了克服这些问题，人们正在研究寻找活性抗肿瘤化合物的新策略。八面体Pt(IV)配合物由于其动力学惰性、低一般毒性和口服给药的可能性而引起人们的兴趣[7，8］.萨特铂是第一个进入III期临床试验的铂(IV)化合物，作为口服药物治疗激素难治性前列腺癌。不幸的是，这种化合物对总体患者生存没有令人信服的益处，也没有得到FDA的批准。尽管如此，萨特铂与不同有机药物联合的临床试验仍在继续[9，10］.

两种药物在一个分子中的组合在现代药物发现中被广泛使用，并允许控制活性、选择性和药代动力学。铂(IV)配合物的合成优势是适合于轴位的化学修饰，这使得引入新的活性化合物相对容易。基于铂(IV)配合物的作用机制，即通过还原激活，轴向配体的释放可用于药物靶向和传递到癌细胞[11］.这种方法产生了多种有前途的含轴配体的配合物，如叶酸[12),雌二醇(13，短肽[14，谷胱甘肽- s -转移酶抑制剂[15丙酮酸脱氢酶激酶[16- - - - - -18，组蛋白去乙酰化酶[19- - - - - -21),环氧酶(22- - - - - -24，线粒体相关己糖激酶[25，或p53激活因子[26］.

类维生素A是维生素A的生物活性类似物，在细胞增殖、分化和凋亡中发挥重要作用。贝沙罗汀是维甲酸X受体的选择性激动剂，通过诱导细胞分化和凋亡和抑制转移来治疗皮肤t细胞淋巴瘤[27- - - - - -29］.最近，我们已经证明，在钌(II)芳烃化合物中引入bexarotene会产生高细胞毒性的药剂[30.］.在这里，我们报道了铂(IV)配合物的合成，化学表征和抗增殖活性的共价连接轴配体贝沙罗烯。

2.实验部分

2．1．材料

(OC-6-33) - (反式(1 r, 2 r-diaminocyclohexane) dihydroxido (oxalato)铂(IV) [31), (OC-6-44) -acetato (反式(1 r, 2 r-diaminocyclohexane) hydroxido (oxalato)铂(IV) [32和贝沙罗汀[33]在莫斯科国立大学生物有机金属化学实验室合成。草酰氯购自美国圣路易斯的Fluka。

2．2．物理测量

在Bruker FT-NMR Avance III 500mhz仪器上记录500.32 (¹H), 125.81 (¹³C), 50.70 (¹⁵N)和107.57 (¹⁹⁵Pt) MHz。使用标准脉冲程序进行二维核磁共振测量。化学位移是参照溶剂信号的¹H和¹³C光谱。为¹⁵N和¹⁹⁵铂谱，外标NH₄Cl和K₂[竞购₄]。用LC/MSn离子阱质谱仪amaZon SL (Bruker，不来梅，德国)以甲醇为溶剂记录ESI质谱。元素分析是在莫斯科国立大学使用MicroCube元素分析仪进行的。

2．3.细胞系和培养条件

MCF7、MCF7D (N. I. Moiseeva的gift)、HaCat、A549和SW480细胞株在Dulbecco修饰的Eagle’s培养基(DMEM;PanEco，俄罗斯)与10%胎牛血清(HyClone，美国)和抗生素(PanEco，俄罗斯)在5% CO₂, 37°C。化合物以20 mM预溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，并以所需浓度添加到细胞培养中，DMSO含量最高为0.5 v/v%。96孔板(7 × 10)^3.细胞/孔)用不同浓度的3.，4，顺铂，贝沙罗汀，37℃，72小时。MTT法检测细胞活力:细胞在37°C孵育4 h, 20μ3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5二苯基溴化四唑溶液的5mg /ml (Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)。弃上清，将福马赞溶于150μDMSO的l。溶液的光密度在550 nm处通过多孔平板阅读器(Multiskan FC, Thermo Fisher Scientific, USA)测量。活细胞(即MTT转换)的百分比由未处理细胞的吸光度(100%)计算。每个实验重复3次，每个浓度在3个重复中测试。

２.４.合成

2.4.1。(OC-6-33)——(trans-1R 2 r-diaminocyclohexane)双(4 -(1 -(3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)benzoato) oxalatoplatinum (IV) 3

在计划1在4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸(413 mg, 1.19 mmol)的混合液中加入1- 2滴DMF₂Cl₂(60毫升)。反应混合物回流1小时，直到形成清澈的溶液，然后在减压下除去溶剂和未反应的草酰氯，生成淡黄色固体酸氯，无需纯化即可使用。将4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酰氯在丙酮(40 mL)中的溶液加入(OC-6-33)-(反式1r, 2r -环己烷)二羟基(草酸)铂(IV) (100 mg, 0.23 mmol)和吡啶(193μl, 2.4 mmol)丙酮(30 mL)。将反应混合物在室温下搅拌12 h，浓缩至~3 mL，过滤掉形成的白色沉淀，用乙醚( 毫升)。以丙酮为洗脱剂，硅胶柱层析得到化合物。在减压下去除溶剂;用乙醚( 毫升)和干。产率:135 mg (53%)， m.p. 213-214°C(分解)。C₅₆H₆₈N₂O₈Pt(1091.46):计算的。C 61.58, h 6.28, n 2.56;发现C 61.25, H 5.89, N 2.42。¹Н核磁共振((d6) dmso)δ(d, 2Н， 赫兹,在北半球₂， 8.23 (t, 2Н， 赫兹,在北半球₂)， 7.84 (d, 4Н， Hz, H3, H24)， 7.30 (d, 4Н， 赫兹、H4 H23), 7.15 (s 2НH20), 7.08 (s 2НH9), 5.90 (s 2НH7), 5.25 (s 2НH7), 2.82 - -2.74(米、2Н、H25 H30), 2.17 (d、2Н 赫兹,H26 H29), 1.89 (s 6НH22), 1.66 (s 8НH14 H15), 1.58 - -1.48(米、4Н、H26 H27, H28, H29), 1.27 (s 12НH17 H18), 1.25 - -1.18(米、14Н、H12、H13 H27, H28) ppm。¹³C NMR((d6) dmso)δ:172.8 (C1), 164.5 (C31 C32), 148.8 (C6), 144.2 (C19), 144.2 (C5), 142.3 (C10), 138.4 (C8), 132.5 (C21), 132.1 (C2), 130.2 (C3, C24), 128.3(甜),127.8 (C9), 126.4 (C4、C23), 117.4 (C7), 61.6(这件,C30), 35.1 (C14/15), 35.1 (C14/15), 34.1 (C11/16), 34.0 (C11/16), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 31.2 (C26 C29), 24.0 (C27,C28)， 20.0 (C22) ppm。¹⁵N核磁共振((d6) dmso)δ:−3.9 (NH)₂ppm。¹⁹⁵Pt核磁共振((d6) dmso)δ: 3228 ppm。质:m / z= 1115 [M + Na⁺］⁺．

2.4.2。(OC-6-44) -acetato (trans-1R 2 r-diamineocyclohexane) 4 -(1 -(3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)benzoato) oxalatoplatinum (IV) 4

在计划2以4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸(214 mg, 0.62 mmol)为悬浮液，加入草酰氯(1.32 mL, 15.4 mmol)和催化量的DMF₂Cl₂(40毫升)。将反应混合物回流1小时，直到形成清晰的溶液。溶剂和未反应的草酰氯在减压下被去除，生成酸氯化物作为一种淡黄色的固体，无需纯化使用。将4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酰氯在丙酮(20 mL)溶液中加入(OC-6-44)-醋酸(反式1r, 2r -环己烷)羟基(草酸)铂(IV) (115 mg, 0.24 mmol)和吡啶(100μl, 1.24 mmol)丙酮(30 mL)。反应混合物在室温下搅拌12 h，过滤形成的沉淀，用乙醚( mL)和水( mL)，并在减压下干燥。产率:70毫克(36%)。一下。215 - 216°C (decomp)。C₃₄H₄₄N₂O₈Pt(803.81):计算的。C 50.80, h 5.52, n 3.49;C 50.55, H 4.97, N 3.48。¹Н核磁共振((d6) dmso)δ(brs, 2Н， NH₂， 8.38 (t, 1Н， 赫兹,在北半球₂， 8.13 (t, 1Н， 赫兹,在北半球₂)， 7.82 (d, 2Н， Hz, H3, H24)， 7.28 (d, 2Н， 赫兹、H4 H23), 7.14(1Н,用水),7.07 (s 1НH9), 5.89(1Н,H7), 5.24(1Н,H7), 2.77 - -2.65 (m, 1Н,H25/30), 2.66 - -2.57 (m, 1Н,H25/30), 2.16 - -2.10(米、2Н、H26 H29), 1.99 (s 3НH34) 1.88 (s 3НH22), 1.65 (s 4НH14 H15), 1.55 - -1.41(米、4Н、H26 H27, H28, H29), 1.26 (s 6НH17 H18), 1.23(6年代,Н、H12 H13), 1.22 - -1.14 (m, 2 h, H27,H28) ppm。¹³C NMR((d6) dmso)δ:179.0 (C33), 172.6 (C1), 164.2 (C31 C32), 148.8 (C6), 144.2 (C19), 144.1 (C5), 142.3 (C10), 138.4 (C8), 132.5 (C21), 132.2 (C2), 130.2 (C3, C24), 128.3(甜),127.8 (C9), 126.3 (C4、C23), 117.3 (C7), 61.8 (C25/30), 61.3 (C25/30), 35.1 (C14/15), 35.1 (C14/15), 34.1 (C16), 34.0 (C11), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 31.3 (C26,C29、24.0 (C27、28)、23.5 (C34)、19.9 (C22) ppm。¹⁵N核磁共振((d6) dmso)δ:−5.3 (NH)₂),−5.1 (NH)₂ppm。¹⁹⁵Pt核磁共振((d6) dmso)δ: 3233 ppm。质:m / z= 826 [M + Na .⁺］⁺．

3.结果与讨论

为了获得新的具有不同数量bexarotene基团的Pt(IV)配合物作为轴向配体，我们使用了奥沙利铂的Pt(IV)类似物和bexarotene的酸性氯化物(方案)3.）.复合物3.和44-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酰氯(由贝沙罗烯和草酰氯原位制备)与(OC-6-33)-(反式-1R, 2r -二氨基环己烷)二羟基(草酸)铂(IV)或(OC-6-44)-醋酸(反式1r, 2r -二氨基环己烷)羟基(草酸)铂(IV)。吡啶作为HCl的受体。反应混合物浓缩后，析出粗配合物。用水洗涤沉淀物除去盐酸吡啶，得到纯净的配合物。

复合物3.和4的特点是¹H,¹³C,¹⁵N,¹⁹⁵铂1D、2D NMR、ESI质谱和元素分析。在¹³C我们观察到羧基的转移，证实了贝沙罗汀与铂中心的连接。轴向配体的性质对其影响不大¹H和¹³奥沙利铂部分的C共振[25，36］.在ESI质谱中，[M+Na含量最高⁺］⁺离子在正离子模式或[M−H⁺］⁻离子在负离子模式下为络合物4分别;此外，质子和钾加合物也有小峰。对于所有的质谱，实验的同位素模式与计算的同位素分布很一致(图)1）.

¹⁹⁵铂核磁共振波谱是一种已知的监测铂(IV)中心配位球的方法[34，37］.为配合物3.和4，分别在3228 ppm和3233 ppm处的共振表示Pt(IV)N₂O₄协调球体(图2）.如前所述，羧酸在轴位上的性质对共振没有显著的影响¹⁹⁵Pt光谱(25，36，37］.

复合物的细胞毒性3.和4在人MCF7乳腺癌细胞系及其阿霉素/顺铂耐药亚株MCF7D中，以及结肠癌SW480细胞、非小细胞肺癌A549、培养72 h后，采用mtt比色法测定人非恶性角质形成细胞HaCat细胞系的永生化(表1)1）.新复合物的Pt(II)前体奥沙利铂的细胞毒性取自文献。

复杂的3.在浓度< 100时，两个轴向贝沙罗烯配体对SW480、MCF7、MCF7D和HaCat细胞的活力没有影响μM.同时，对非小细胞肺癌细胞株A549 (IC₅₀＝ μ米)是次要的。相比之下,复杂4与顺铂相比，bexaroten1配体对SW480、HaCat、MCF7、MCF7D和A549细胞的细胞毒性明显更高。复杂的4明显比亲本贝沙罗汀更活跃，对乳腺癌细胞表现出高的敏感性₅₀在MCF7细胞系中，其值在亚微臼齿范围内，为进一步的研究提供了有希望的基础(表1)1）.这种专一性(复杂4是积极的,但3.对于不同配体的Pt(IV)配合物[37，38，虽然这不是一条普遍的规则。最近，我们提出了一个类似的设计，以氯硝胺作为生物活性成分，但没有观察到这种特异性[25］.

4.结论

一种新颖的铂(IV)配合物具有奥沙利铂核心和一个轴向贝沙罗烯配体，对肿瘤细胞系表现出高的细胞毒性。这种复合物比顺铂更有活性，对乳腺癌细胞系具有优先敏感性4与非恶性细胞相比。值得注意的是,复杂的3.两种贝沙罗烯配体在检测的细胞系中无活性。这些结果揭示了贝沙罗酮作为配体在寻找新的金属基抗癌化合物方面的良好潜力。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢俄罗斯基础研究基金会。16-03-00743(合成与表征))和俄罗斯科学基金(批准号:)14-13-00483(生物研究))。

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