生物无机化学与应用

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体积2017年| 文章的ID4736321| https://doi.org/10.1155/2017/4736321

轴向Bexarotene配体的数量对Pt (IV)类似物的细胞毒性铂

尤利娅·n·Nosova,¹ 髂骨诉Zenin,¹ Varvara p Maximova,² Ekaterina m . Zhidkova,² Kirill i Kirsanov,² Ekaterina a Lesovaya,² 安娜·a·珞巴,³ 米哈伊尔·v·古尔,³ 奥尔加n Kovaleva,⁴ 埃琳娜·r·Milaeva ,¹ 马库斯Galanski,⁵ 和Bernhard k Keppler⁵et al。

学术编辑器: 乔凡尼Natile

收到了 05年4月2017年

修改后的 04年6月2017年

接受 08年6月2017年

发表 2017年7月19日

文摘

我们现在新工党的合成和细胞毒性的效能(IV)与bexarotene复合体,一种抗癌药物诱导细胞分化和凋亡通过视黄素X受体的选择性激活。在这些复合物bexarotene定位作为轴向配体。bexarotene配体的复杂与Pt (IV)铂一半是强大而其对应着两bexarotene配体是不活跃的。

1。介绍

基于铂的抗癌特性复合物的发现成为癌症治疗的重大突破(1]。目前顺铂、卡铂和铂保持第一行的主要药物治疗(单独和联合)各种恶性肿瘤包括头部和颈部,睾丸,乳房和卵巢肿瘤(2- - - - - -5]。然而,尽管含有铂药物的成功,内在或获得性耐药,一般毒性、临床和其他严重的副作用不利(4- - - - - -6]。克服这些问题小说的搜索策略积极抗肿瘤化合物正在开发。八面体Pt (IV)复合物感兴趣的,因为他们的动力学惰性,一般毒性低,和可能性口服药(7,8]。Satraplatin是第一个Pt (IV)化合物进入三期临床试验作为hormone-refractory的口服药物治疗前列腺癌。不幸的是,这种化合物显示病人生存和整体没有令人信服的好处没有得到FDA的批准。不过,satraplatin结合不同的有机药物的临床试验持续(9,10]。

两种药物的组合在一个分子广泛应用在现代药物发现和允许的控制活动,选择性和药物动力学。Pt (IV)复合物的合成优点是适合的化学修改的轴向位置使得引入新的活性化合物相对容易。的基础上,提出了Pt (IV)复合物的作用机制,也就是说,活化,减少轴向配体的释放可以用于药物靶向和交付癌细胞(11]。这种方法产生了各种各样的承诺包含轴向配体如叶酸复合物(12),雌二醇(13),短肽(14glutathione-S-transferase[],抑制剂15),丙酮酸脱氢酶激酶(16- - - - - -18),组蛋白脱乙酰酶(19- - - - - -21),环氧酶(22- - - - - -24),线粒体相关己糖激酶(25),或p53活化剂26]。

类维生素A是生物活性类似物的维生素A,它起着关键作用在细胞增殖,分化和细胞凋亡。Bexarotene,选择性视黄素X受体的激动剂,用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤诱导细胞分化和凋亡,抑制转移(27- - - - - -29日]。最近我们已经表明,bexarotene引入俄文(II)芳烃化合物导致高细胞毒性药物(30.]。在这里,我们报告的合成、化学特性和抗增殖活动Pt (IV)和共价连接轴向配位体bexarotene复合物。

2。实验部分

2.1。材料

(OC-6-33) - (反式(1 r, 2 r-diaminocyclohexane) dihydroxido (oxalato)铂(IV) [31日),(OC-6-44) -acetato (反式(1 r, 2 r-diaminocyclohexane) hydroxido (oxalato)铂(IV) [32],bexarotene [33]在实验室合成Bioorganometallic化学,莫斯科国立大学。乙二酰氯是购买的丙烯酰胺,圣路易斯,美国。

2.2。物理测量

核磁共振光谱被记录在一个力量FT-NMR皇冠三世500 MHz仪器在500.32 (¹H), 125.81 (¹³C), 50.70 (¹⁵N), 107.57 (^195年Pt) MHz。二维核磁共振测量进行了使用标准的脉冲程序。化学变化是引用相对于溶剂信号¹H和¹³C光谱。为¹⁵N和^195年NH Pt光谱,外部标准₄Cl和K₂[竞购₄]。ESI质谱记录LC / MSn离子阱质谱仪亚马逊SL(力量、不来梅、德国)与甲醇作为溶剂。莫斯科州立大学进行元素分析与MicroCube Elementar分析仪。

2.3。细胞系和文化条件

MCF7, MCF7D (n . i Moiseeva的礼物),HaCat, A549, SW480细胞株培养杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM;PanEco、俄罗斯)和10%胎牛血清(美国HyClone)和抗生素(PanEco、俄罗斯)5%的股份有限公司₂,37°C。在20毫米的化合物predissolved二甲亚砜(DMSO)和添加到细胞培养所需的浓度最大DMSO含量为0.5 v / v %。细胞在96 -孔板(7×10³细胞/)不同浓度的处理3,4在37°C、顺铂或bexarotene 72 h。细胞生存能力是决定使用MTT分析如下:细胞培养4 h和20的37°Cμl 5毫克/毫升解决3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2、5 diphenyltetrazolium溴化(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)。浮在表面的丢弃,有色甲于150年解散μDMSO的l。溶液的光密度测量在550海里多井盘读者(美国热费希尔科学Multiskan FC)。可行的百分比(即。,MTT converting) cells was calculated from the absorbance of untreated cells (100%). Each experiment was repeated three times, and each concentration was tested in three replicates.

2.4。合成

2.4.1。(OC-6-33)——(trans-1R 2 r-diaminocyclohexane)双(4 - (1 - (3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)benzoato) oxalatoplatinum (IV) 3

在计划1乙二酰氯(2.56毫升,30.0更易)后跟一至两滴DMF添加了悬挂的4 - (1 - (3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)苯甲酸(413毫克,1.19更易)在CH₂Cl₂(60毫升)。反应混合液回流1 h到一个明确的解决方案形成然后溶剂和未反应的草酰氯被降低的压力下屈服的酰氯作为一种淡黄色固体,使用前未经纯化。的溶液4 - (1 - (3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)苯甲酰氯丙酮(40毫升)被添加到搅拌暂停(OC-6-33)——(trans-1R 2 r-diaminocyclohexane) dihydroxido (oxalato)铂(IV)(100毫克,0.23更易)和吡啶(193μ2.4 l,更易)丙酮(30毫升)。反应混合物在室温下搅拌12 h和集中~ 3毫升,形成白色沉淀过滤,用乙醚洗净( 毫升)。这种化合物是由在硅胶柱层析法纯化与丙酮洗脱液。溶剂被下减压;这种化合物是用乙醚洗净( 毫升)和干。产量:135毫克(53%)、国会议员。213 - 214°C (decomp)。C₅₆H_68年N₂O₈Pt(1091.46):计算的。2.56 6.28 61.58 C, H, N;5.89发现61.25 C, H, 2.42 N。¹Н核磁共振((d6) dmso)δ:8.51 (d, 2Н, 赫兹,在北半球₂),8.23 (t、2Н 赫兹,在北半球₂),7.84 (d, 4Н, 赫兹,H3, H24), 7.30 (d, 4Н, 赫兹、H4 H23), 7.15 (s 2НH20), 7.08 (s 2НH9), 5.90 (s 2НH7), 5.25 (s 2НH7), 2.82 - -2.74(米、2Н、H25 H30), 2.17 (d、2Н 赫兹,H26 H29), 1.89 (s 6НH22), 1.66 (s 8НH14 H15), 1.58 - -1.48(米、4Н、H26 H27, H28, H29), 1.27 (s 12НH17 H18), 1.25 - -1.18(米、14Н、H12、H13 H27, H28) ppm。¹³C NMR((d6) dmso)δ:172.8 (C1), 164.5 (C31 C32), 148.8 (C6), 144.2 (C19), 144.2 (C5), 142.3 (C10), 138.4 (C8), 132.5 (C21), 132.1 (C2), 130.2 (C3, C24), 128.3(甜),127.8 (C9), 126.4 (C4、C23), 117.4 (C7), 61.6(这件,C30), 35.1 (C14/15), 35.1 (C14/15), 34.1 (C11/16), 34.0 (C11/16), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 31.2 (C26 C29), 24.0 (C27 C28), 20.0 ppm (C22)。¹⁵N核磁共振((d6) dmso)δ:−3.9 (NH)₂ppm。^195年Pt核磁共振((d6) dmso)δ:3228 ppm。质:m / z= 1115 [M + Na⁺]⁺。

2.4.2。(OC-6-44) -acetato (trans-1R 2 r-diamineocyclohexane) 4 - (1 - (3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)benzoato) oxalatoplatinum (IV) 4

在计划2乙二酰氯(1.32毫升,15.4更易)和催化量的DMF添加到暂停4 - (1 - (3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)苯甲酸(214毫克,0.62更易)在CH₂Cl₂(40毫升)。反应混合物是回流1小时,直到形成一个明确的解决方案。溶剂和未反应的草酰氯被降低的压力下屈服的酰氯作为一种淡黄色固体,使用前未经纯化。的溶液4 - (1 - (3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)苯甲酰氯丙酮(20毫升)被添加到暂停(OC-6-44) -acetato (trans-1R 2 r-diaminocyclohexane) hydroxido (oxalato)铂(IV)(115毫克,0.24更易)和吡啶(100μ1.24 l,更易)丙酮(30毫升)。反应混合物在室温下搅拌12 h和形成沉淀过滤掉,用乙醚洗净( 毫升)和水( 毫升),干下减压。产量:70毫克(36%)。一下。215 - 216°C (decomp)。C₃₄H₄₄N₂O₈Pt(803.81):计算的。3.49 5.52 50.80 C, H, N;4.97发现50.55 C, H, 3.48 N。¹Н核磁共振((d6) dmso)δ:8.44 (br、2Н,NH₂),8.38 (t 1Н 赫兹,在北半球₂),8.13 (t 1Н 赫兹,在北半球₂),7.82 (d、2Н 赫兹,H3, H24), 7.28 (d、2Н 赫兹、H4 H23), 7.14(1Н,用水),7.07 (s 1НH9), 5.89(1Н,H7), 5.24(1Н,H7), 2.77 - -2.65 (m, 1Н,H25/30), 2.66 - -2.57 (m, 1Н,H25/30), 2.16 - -2.10(米、2Н、H26 H29), 1.99 (s 3НH34) 1.88 (s 3НH22), 1.65 (s 4НH14 H15), 1.55 - -1.41(米、4Н、H26 H27, H28, H29), 1.26 (s 6НH17 H18), 1.23(6年代,Н、H12 H13), 1.22 - -1.14 (m, 2 h, H27 H28) ppm。¹³C NMR((d6) dmso)δ:179.0 (C33), 172.6 (C1), 164.2 (C31 C32), 148.8 (C6), 144.2 (C19), 144.1 (C5), 142.3 (C10), 138.4 (C8), 132.5 (C21), 132.2 (C2), 130.2 (C3, C24), 128.3(甜),127.8 (C9), 126.3 (C4、C23), 117.3 (C7), 61.8 (C25/30), 61.3 (C25/30), 35.1 (C14/15), 35.1 (C14/15), 34.1 (C16), 34.0 (C11), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 32.1 (C12 C13 / C17,使用C18), 31.3 (C26 C29), 24.0 (C27, 28), 23.5 (C34), 19.9 ppm (C22)。¹⁵N核磁共振((d6) dmso)δ:−5.3 (NH)₂),−5.1 (NH)₂ppm。^195年Pt核磁共振((d6) dmso)δ:3233 ppm。质:m / z= 826 [M + Na⁺]⁺。

3所示。结果与讨论

为了获得新的Pt (IV)复合物与不同数量的bexarotene根轴向配体,我们使用Pt (IV)氯化铂类似物和酸bexarotene(计划3)。复合物3和4是由反应过度的4 - (1 - (3、5、5、8、8-pentamethyl-5 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)乙烯基)苯甲酰氯(准备从bexarotene原位和草酰氯)与(OC-6-33) - (反式(1 r, 2 r-diaminocyclohexane) dihydroxido (oxalato)铂(IV)或(OC-6-44) -acetato (trans-1R 2 r-diaminocyclohexane) hydroxido (oxalato)铂(IV),分别。吡啶是盐酸作为受体。原油复合物后被沉淀反应混合物的浓度。吡啶盐酸盐是被洗沉淀与水产生纯粹的复杂。

复合物3和4的特点是¹H,¹³C,¹⁵N,^195年Pt 1 d和2 d核磁共振光谱学,ESI质谱、元素分析。在¹³C光谱我们观察到一个转变的羧基确认附件bexarotene铂的中心。轴向配体的性质只有轻微的影响¹H和¹³C共振铂的一半(25,36]。在ESI质谱最丰富的山峰被分配到[M + Na⁺]⁺在正离子模式或离子[M−H⁺]⁻离子在负离子模式复杂4分别;另外小山峰可以分配给质子和钾加合物。所有质谱实验同位素模式是在良好的协议与同位素分布(图计算1)。

^195年Pt核磁共振光谱学是一个已知的方法监测协调球体[Pt (IV)中心的34,37]。为配合物3和4在3228 ppm,共振和3233 ppm,分别表示Pt (IV) N₂O₄协调球体(图2)。早些时候报道,羧化物在轴向位置的性质没有显著影响共振^195年Pt光谱(25,36,37]。

配合物的细胞毒性3和4bexarotene,顺铂是评估在人类乳腺癌MCF7细胞线和阿霉素/顺铂耐药亚系MCF7D,以及对结肠癌SW480细胞癌、非小细胞肺癌A549,和永生的人类良性的角化细胞HaCat细胞系使用比色MTT-test 72 h后孵化(表1)。铂的细胞毒性效力,工党(II)前体新的复合物,来自文学。

复杂的3有两个轴向bexarotene配体不影响SW480的可行性,MCF7, MCF7D, HaCat细胞浓度< 100μm .此外,细胞毒性效应与非小细胞肺癌细胞系A549 (IC₅₀= μ米)是次要的。相比之下,复杂4与一个bexarotene配体显示细胞毒性显著高于顺铂对SW480 HaCat MCF7 MCF7D, A549细胞。复杂的4明显比父bexarotene更活跃,表现出高灵敏度对乳腺癌细胞:集成电路吗₅₀价值MCF7细胞系submicromolar范围,为进一步的调查(表提供承诺的基础上1)。这种特异性(复杂4是积极的,但3不是)是意想不到的,但很少在文献报道Pt (IV)与不同的配体配合物(37,38),尽管它不是一个一般规则。最近,我们提出了一个类似的设计与lonidamine等生物活性成分,没有特异性是观察到的25]。

4所示。结论

小说铂(IV)复杂的以铂核心和一个轴向bexarotene配体表现出高细胞毒性对肿瘤细胞株。这个复杂的活性比顺铂和优惠敏感的乳腺癌细胞系4而非恶性的细胞被发现。值得注意的是,复杂的3有两个bexarotene配体都没有活动的细胞系进行测试。这些结果揭示出一个好的潜力使用bexarotene作为配体在寻找新的金属抗癌化合物。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢俄罗斯基础研究基金会(批准号16-03-00743(合成和表征)和俄罗斯科学基金(批准号14-13-00483(生物研究))对金融支持。

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