甾体铜(Cu (II))配合物的合成及细胞毒性评价

摘要

以雌酮和孕烯醇酮为原料，经甾酮与硫代氨基脲或二氮基吡啶缩合，再与铜(II)配位，合成了一些甾体铜配合物，并用IR、NMR和HRMS对配合物进行了表征。筛选合成的化合物对HeLa、Bel-7404和293T细胞的体外细胞毒性。结果表明，所有甾体铜(II)配合物对癌细胞均具有明显的抗增殖活性。的集成电路₅₀复合物的值5和12Bel-7404(人肝癌)的抗肿瘤活性分别为5.0和7.0μM。

1.介绍

金属基抗肿瘤药物在抗母细胞化疗中发挥相关作用[1，2］．顺铂被认为是最有效的药物之一[3.- - - - - -8]，即使严重的毒性和耐药现象限制了其临床应用[9］．因此，近年来，为了提高临床疗效、降低一般毒性、拓宽活性谱，新型金属基抗癌药物的研发迅速扩展[10- - - - - -12］．

铜(Cu)是一种过渡金属，可以以氧化态和还原态存在。这使得它能够参与氧化还原和催化化学，使其成为多种酶和分子的合适辅助因子。铜缺乏或毒性与多种病理条件有关。

类固醇激素在许多癌症的生物化学中起着重要作用;许多研究小组已经设计和合成了许多与金属药效团相连的甾体配合物，并对其生理活性进行了评价[13，14］．

自从发现硫代氨基脲对癌细胞的细胞毒活性和抑菌作用以来，它们受到了广泛的关注[15］．由于铜稳态的破坏是癌细胞的病理特征，铜配合物作为抗癌药物的潜在应用已被研究[16］．硫代氨基脲(TSC)化合物的铜配合物已被探索作为抗疟疾、抗真菌、抗伤害和抗菌药物[17- - - - - -19］．双硫代氨基脲的铜配合物(CuII(btsc)s)也作为金属药物和诊断试剂进行了研究[20.］．最近，Adsule等人[13]研究了一些新的甾体类硫代氨基脲类铜(II)金属配合物的生物活性，发现一些化合物具有较好的抗肿瘤活性。

在本研究中，甾体酮与硫代氨基脲或二氮基吡啶缩合，再与铜(II)络合，合成了一些甾体铜配合物，并筛选了它们对HeLa、Bel-7404、体外培养293T细胞系。

2.材料和方法

2．1．材料

这些固醇均购自中国上海国药化学试剂有限公司。所有化学药品和溶剂均为商业来源的分析级。除非另有说明，所有溶剂均未经进一步纯化使用。

2．2．仪器和方法

熔点是用X4仪器(北京泰科仪器有限公司，中国北京)测定的，未进行校正。的¹H和¹³在CDCl中记录C NMR谱_3.在工作频率为600和150兆赫兹的Bruker AV-600谱仪和工作频率为300和75兆赫兹的Bruker AV-300谱仪上安装。化学位移以百万分之一表示(δ值和耦合常数(J在赫兹)。红外光谱用Thermo Scientific Nicolet IS-10分光光度计(Thermo Scientific, USA)测量。HREIMS是在安捷伦6210 TOFMS(美国安捷伦技术公司)上测量的。采用MTT法，在MLLTISKAN MK3分析光谱仪(Thermo Scientific, Shanghai, China)上使用96孔板进行细胞增殖试验。

化合物1(左¹),2(左²)是根据[21］．

2．3.合成

2.3.1。甾体类硫代氨基脲的制备通用程序

将0.38 mmol的甾体酮溶于40 mL 95%乙醇中。将溶液加热至65℃后，加入几滴冰醋酸调节pH至3-5，加入硫代氨基脲(1.70 mmol)。将混合物在60-70℃下搅拌6 h(通过TLC监测反应进程，:= 1: 2)。然后，终止反应，在减压下蒸发大部分溶剂。在反应混合物中加入适量的水，用CH萃取产物₂Cl₂．用饱和NaHCO洗涤组合提取物_3.溶液、水和饱和盐水，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。用乙酸乙酯与石油醚(1:2)的混合物进行柱层析，得到目标产物。

3.β-Hydroxypregnenolone-20-semicarbazone (3.， ）．白色固体，产率:78.0%;一下。239 - 241°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3427、3362、3219、3162、2914、2888、1605、1515、1433、1282、1254;¹H NMR (CDCl_3., 300 MHz)δ: 0.60 (3H, s, 18-CH_3.)， 0.65 (3H, d， , 21-CH_3.)， 1.21 (3H, s, 19-CH ._3.)， 3.56-3.45 (1H, m, C_3.-H)， 5.37 (1H, brs, C₆-H)， 6.238 (1H, s， -NH₂)， 7.22 (1H, s， -NH₂)， 8.51 (1H, s， - nh -);¹³C NMR (CDCl_3., 75 MHz)δ: 179.0 (- c = S), 153.2 (- c = N), 140.8(5度),121.4 (6 c), 71.1 (3 c), 59.0 (14 c), 56.5(17摄氏度),56.4 (9 c), 50.1 (13 c), 42.9(上),48.8 (12 c), 42.2 (8 c), 37.2 (1 - c), 36.5(10摄氏度),31.8 (7 c), 31.6 (16 c 2 c), 24.1(15度),21.0(11摄氏度),19.4 (21-C), 17.3(19摄氏度),13.2 (18-C);HREIMS:米/z390.2577 [M + H]⁺(计算的C₂₂H₃₆N_3.操作系统,390.2579)。

3.β-Acetyloxypregnenolone-20-semicarbazone (4， ）．白色固体，产率:74.5%;一下。254 - 255°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3414、1726、1589、1506、1437、1369、1252、846;¹H NMR (300 MHz, CDCl_3.）δ: 0.58 (s, 3H, 18-CH_3.)， 1.02 (s, 3H, 19-CH ._3.)， 1.91 (s, 3H, 21-CH ._3.)， 2.03 (s, 3H, COCH_3.)、4.65-4.55 (m, 1H, C3-H)、5.38 (d, 1H， ， C5-H)， 6.52 (br s, 1H， -NH₂)， 7.22 (br s, 1H， -NH₂)， 8.63 (s, 1H， -NH);¹³C NMR (75 MHz, CDCl_3.）δ: 13.3 (19-c)， 17.5 (18-c)， 19.3 (11-c)， 21.0 (ch ._3.有限公司),21.4 (21-C), 23.3(15度),24.1 (16 C), 27.7 (2 C), 31.7 (8 C), 32.0 (7 C), 36.6(10摄氏度),37.0 (1 - C), 38.1(上),38.8 (12 C), 44.2 (13 C), 50.0 (9 C), 56.4(17摄氏度),59.0 (14 C), 73.8 (3 C), 122.3 (6 C), 139.7(5度),153.5(20摄氏度),170.6 (C = O), 178.9 (C = S);HREIMS:m / z432.2633 [M + H]⁺(计算的C₂₄H₃₈N_3.O₂年代,432.2685)。

2.3.2。甾体二氮酰基吡啶的制备通用程序

将类固醇酮(1 mmol)和二氮基吡啶(1 mmol)的混合物置于95%乙醇(30 mL)中，在70-80°C下搅拌6小时。反应完成后，大部分溶剂蒸发，并在溶液中加入一些水。混合物用CH萃取_3.COOC₂H₅浸膏用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。用硅胶柱与石油醚/乙酸乙酯(1:1)混合物色谱，得到甾体二氮基吡啶。

3.β-Hydroxyoestrone-17 - (2”二氮烷基)吡啶(9， ）．黄色固体，得率:56.0%;一下。269 - 271°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3361、2935、1601、1576、1444、995、871、768;¹H NMR (600 MHz, DMSO)δ: 0.85 (3H, s, 18-CH_3.), 2.36 - -2.30 (2 h, m, C6-H和C9-H), 2.54 (1 h,弟弟, , 9.0, C6-H), 2.70 - -2.69 (2 h, m, C16-H), 6.45 (1 h, d, ， C4-H)， 6.52 (1H, dd， ， 2.4, C2-H)， 6.67 (1H, t， ， 5 ' -Py-H)， 7.06 (1H, d， ， C1-H)， 7.07 (1H, d， ， 3 ' -Py-H)， 7.56 (1H, td， ， 1.8, 4 ' -Py-H)， 8.04 (1H, d， ， 6 ' -Py-H)， 8.98 (1H, s， -NH)， 9.04 (1H, s， -OH);¹³C NMR (150 MHz, DMSO)δ: 17.3 (18-C), 23.0(11摄氏度),26.1(15度),26.9 (16 c), 29.2 (7 c), 34.4 (6 c), 38.0 (12 c), 40.1 (8 c), 43.8 (9 c), 44.2 (13 c), 52.2 (14 c), 106.4 (3 ' -Py-C), 112.8 (2 c), 114.3(上),115.0 (5 ' -Py-C), 126.1 (1 - c), 130.3(10摄氏度),137.2 (4 ' -Py-C), 137.6(5度),147.5 (6 ' -Py-C), 155.0 (3 c), 158.3 (2 ' -Py-C), 162.9(17摄氏度);HREIMS (M + H):⁺362.2250 (calcd for C₂₃H₂₈N_3.啊,362.2232)。

3.β-Hydroxypregnenolone-20 - (2”二氮烷基)吡啶(10， ）．黄色固体，产率:78.8%;一下。234 - 235°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3406、2932、1599、1574、1442、838、768;¹H NMR (600 MHz, DMSO)δ: 0.55 (3H, s, 18-CH_3.)， 0.94 (3H, s, 19-CH ._3.)， 1.89 (3H, s, 20-CH_3.)， 3.35-3.20 (1H, m, C3-αH), 4.64 (1 H, br, NH), 5.27 (1 H, s, C6-H), 6.69 (1 H, t, ， 5 ' -吡啶- h)， 7.06 (1H, d， ， 3 ' -吡啶- h)， 7.57 (1H, t， ， 4 ' -吡啶- h)， 8.05 (1H, d， ， 6 ' -吡啶- h)， 9.07 (s, 1H， -OH);HREIMS:米/z408.3024 [M + H]⁺(计算的C₂₆H₃₈N_3.啊,408.3015)。

2.3.3。铜配合物制备通用程序

甾体配体(0.1 mmol)和0.1 mmol CuCl₂h·2₂O加入到8ml甲醇中。在70°C下搅拌5小时。当出现较大的沉淀剂时，反应终止。所得悬浮液经过滤，用乙酸乙酯和水洗涤，在五氧化二磷上的干燥器中干燥以得到目标产品。

［ (复合5）．复合5是(年代)和(R)配置异构体(5s:5-r = 1.7: 1，¹H NMR数据)。灰黄色固体，产率:55%;一下。245 - 247°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3441、1604、1541、1409、1452、1280、811、616;¹H NMR (300 MHz, DMSO)δ: 0.81 (s, 1.07H, 18-CH_3.，R -)， 0.86 (s, 1.71 1h, 18-CH_3.，S -)、6.44 (s, 1H, C4-H)、6.50 (d, 1H， ， c - h)， 7.05 (d, 1H， ， C1-H)， 7.77 (s, 0.19H， -NH₂，R -)， 8.00 (s, 0.31H， -NH₂，S -)， 8.65 (s, 0.36H， -NH₂，S -)， 8.85 (s, 0.25H， -NH₂，R -)， 9.03 (s, 1H， - oh)， 10.30 (s, 0.34H， - nh -，S -)， 10.64 (s, 0.20H， - nh -，R -)．

［ (复合6）．复合6是(年代)和(R)配置异构体(6s:6-r = 1.5: 1，¹H NMR数据)。灰质，产率:66.7%;一下。189 - 190°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3416、2927、1604、1534、1496、1447、876、816、751;¹H NMR (600 MHz, DMSO): 0.85 (s, 1.85H, 18-CH_3.，S -)， 1.01 (s, 1.25H, 18-CH_3.，R -)， 2.21 (s, 3H, COCH_3.)、6.79 (s, 1H, C4-H)、6.83 (d, 1H， ， C2-H)， 7.29 (s, 1H， ， c - h)， 0.38H， -NH₂)， 8.04 (s, 0.45H， -NH₂，S -)， 8.68 (s, 0.48H， -NH₂，S -)， 8.84 (s, 0.33H， - nhh₂，R -)， 9.023 (s, 1H， - oh)， 10.31 (s, 0.40H， - nh -，S -)， 10.63 (s, 0.33H， - nh -，R -）;¹³C NMR (150 MHz, DMSO)δ: 16.5 (18-c)， 20.6 (ch_3.有限公司),22.3(11摄氏度),26.1(15度),26.4 (16 c), 28.6 (7 c), 28.8 (6 c), 33.5 (12 c), 37.1 (8 c), 37.5 (8 c), 43.1 (9 c), 44.6 (13 c), 51.6 (14 c), 118.6 (2 c), 121.2(上),126.0 (1 - c), 136.8(5度),137.4(10摄氏度),148.0 (3 c), 154.7(17摄氏度),169.1 (COCH_3.)， 170.1 (c = s)， 171.3 (c = s)。

［ (复合7）．复合7是(年代)和(R)配置异构体(7s:7-r = 1: 1.5，¹H NMR数据)。灰质，产率:60.2%;一下。189 - 191°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3319、1604、1531、1434、1369、1290、1050、950;¹H NMR (600 MHz, DMSO)δ: 0.51 (s, 1.2H, 18-CH_3.，S -)， 0.68 (s, 1.8H, 18-CH_3.，R -)， 0.91 (s, 3H, 19-CH ._3.)， 1.96 (s, 1.2H, 21-CH ._3.，S -)， 2.00 (s, 1.8H, 21-CH_3.，R -), 3.23 - -3.12 (m, 1 H, C3-H), 4.61 (1 H,哦),5.24 (s, 1 H, C6-H), 7.75 (0.6 H, s, nh₂，R -)， 8.01 (s, 0.4H， -NH₂，S -)， 8.73 (s, 0.4H， -NH₂，S -)， 8.95 (s, 0.6H， -NH₂，R -)， 10.29 (s, 0.4H， - nh -，S -)， 10.89 (s, 0.6H， - nh -，R -）;¹³C NMR (150 MHz, DMSO)δ: 12.7(19摄氏度),18.7 (18-C), 20.3(11摄氏度),20.8 (21-C), 21.9(15度),23.7 (16 C), 27.0 (2 C), 31.0 (8 C), 31.1 (7 C), 35.8 (1 - C), 36.6(10摄氏度),37.4(上),41.9 (12 C), 43.0 (13 C), 49.2 (9 C), 55.7(17摄氏度),58.2 (14 C), 69.7 (3 C), 121.7 (6 C), 139.2(5度),140.9(20摄氏度),169.5 (C = S);HREIMS:m / z521.1197 [M−H]^-(计算的C₂₂H₃₄Cl₂坎昆_3.操作系统,521.1196)。

［ (复合8）．复合8是(年代)和(R)配置异构体(8s:8-r = 1.3: 1，¹H NMR数据)。灰质，产率:75%;一下。163 - 165°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3424、1723、1596、1534、1432、1364、1040;¹H NMR (600 MHz, DMSO)δ: 0.50 (s, 1.7H, 18-CH_3.，S -)， 0.671 (s, 1.3H, 18-CH ._3.，R -)， 0.94 (s, 3H, 19-CH ._3.)， 1.95 (s, 1.7H, 21-CH_3.，S -)， 1.98 (s, 1.3H, 21-CH ._3.，R -)， 2.24 (s, 3H, COCH_3.)， 7.754 (s, 0.43H， -NH₂，R -)， 7.962 (s, 0.49H， -NH₂，R -)， 8.666 (s, 0.51H， -NH₂，S -)， 8.929 (s, 0.52H， -NH₂，S -)， 10.276 (s, 0.56H， -NH，S -)， 10.881 (s, 0.40H， -NH，R -）;¹³C NMR (150 MHz, DMSO)δ: 12.7(19摄氏度),18.7 (18-C), 20.3(11摄氏度),20.8 (21-C), 21.9(15度),23.7 (16 C), 27.0 (2 C), 31.0 (8 C), 31.1 (7 C), 35.8 (1 - C), 36.6(10摄氏度),37.4(上),41.9 (12 C), 43.0 (13 C), 49.2 (9 C), 55.7(17摄氏度),58.2 (14 C), 69.7 (3 C), 121.7 (6 C), 139.2(5度),140.9(20摄氏度),169.5 (C = S)。

［ (复合11）．灰质，产率:62.3%;一下。210 - 212°C;红外(KBr)ν/厘米⁻¹: 3441、3324、2962、1654、1611、1559、1534、1501、1442、916、848、744;¹H NMR (600 MHz, DMSO): 1.51 (3H, s, 18-CH_3.), 2.84 - -2.73 (3 h, m, C16-H和C6-H), 6.49 (1 h, s, C4-H), 6.56 (1 h, br年代,C2-H), 7.12 (1 h, d, , 5 ' -Py-H), 7.45 (1 h, br, 3 ' -Py-H), 7.86 (1 h, br, 4 ' -Py-H), 8.08 (1 h, d, C1-H), 8.74 (1 h, br, 6 -Py-H), 9.11 (1 h, s, nh);¹³C NMR (150 MHz, DMSO)δ: 16.1 (18-C), 20.6(15度),20.8(11摄氏度),25.9 (7 c), 26.1 (6 c), 29.3 (12 c), 35.9 (16 c), 38.3 (8 c), 42.4 (13 c), 65.0 (14 c), 113.1 (2 c), 114.7(上),115.3 (3 ' -Py-C), 117.2 (5 ' -Py-C), 125.2 (4 ' -Py-C), 126.2 (1 - c), 129.3(10摄氏度),133.5 (6 ' -Py-C), 137.0(5度),143.9 (2 ' -Py-C), 146.2(17摄氏度),155.3 (3 c)。

［ (复合12）．绿固，产率:30.7%;一下。224 - 225°C;¹H NMR (600 MHz, DMSO)δ: 0.96 (3H, s, 18-CH_3.)， 1.00 (3H, s, 19-CH ._3.)， 2.08 (3H, s, 20-CH_3.)， 3.37-3.18 (1H, m, C3-αH), 4.63 (1 H, s,哦),5.24 (1 H, s, C6-H), 6.21 (0.36 H, t, )， 6.33 (0.33H, d， 5 ' -Py-H), 7.32 (0.33 h, br, 4 ' -Py-H), 7.69 (0.32 h,弟弟, , 6.6, 3 ' -Py-H), 8.49 (0.60 h, s, 6 -Py-H), 9.07 (0.60 h, s), 9.23 (0.60 h, d, )， 9.79 (0.57H, s， -NH);¹³C NMR (150 MHz, DMSO)δ:14.2 (21-C), 18.9 (18-C), 19.7(11摄氏度),19.8(19摄氏度),20.3(15度),22.2 (16 c), 30.7 (8 c), 31.0 (2 c), 31.1 (7 c), 35.8(10摄氏度),36.6 (1 - c), 37.8 (12 c), 41.9 (13 c), 42.8(上),49.2(17摄氏度),55.4 (9 c), 57.8 (14 c), 69.7 (3 c), 117.8 (3 ' -Py-C), 119.8 (5 ' -Py-C), 122.0 (6 c), 129.2 (4 ' -Py-C), 140.9(5度),141.0 (6 ' -Py-C), 149.9(20摄氏度),151.9 (2 ' -Py-C)。

２.４.细胞毒性试验

采用MTT法，以顺铂为阳性对照，检测所有Cu(II)金属配合物和甾体类硫代氨基脲对Bel-7404(人肝癌)、HeLa(人宫颈癌)和HEK-293T(正常肾上皮)细胞的抗增殖活性。详细的程序已在我们以前的工作中报告过[22］．

3.结果与讨论

3．1.合成和表征

合成路线及配合物的结构5- - - - - -8已在计划中概述1．的甾体thiosemicarbazones1- - - - - -4酮、孕烯酮或其酯与硫代氨基脲反应得到的化合物1- - - - - -4与CuCl₂h·2₂O为甾体铜(Cu (II))配合物5- - - - - -8作为(R)和(年代)配置同分异构体,分别。的结构5- - - - - -8经红外光谱、核磁共振、HRMS分析证实。与- nh - in信号进行了比较¹配体核磁共振氢谱3.- nh -对化合物的质子化学位移7迁移到δ10.29 (s, 0.4H)和10.89 (s, 0.6H) ppm的前场δ由于Cu (II)的作用，在8.51 ppm的上场显示L^3.铜(II)复杂。10.29和10.89 ppm的共振属于(年代)和(R）-7，，并进一步说明了该化合物7是(年代)和(R)配置同分异构体(7s:7-r = 1: 1.5，¹H NMR数据)由18-CH的化学位移_3.和21-CH_3.(18-CH_3.: 0.51 (1.2 h,S -), 0.68 (1.8 h,R -) ppm;21-CH_3.: 1.96 (1.2 h,S -), 2.00 (1.8 h,R -) ppm)。

3 .为了研究不同配体对配合物抗增殖活性的影响β-hydroxyoestrone-17 -(2 '二氮烷基)pyridine-Copper (2)11和3β-Hydroxypregnenolone-20 -(2 '二氮烷基)pyridine-Copper (2)12是根据Scheme2．配体9和10作为(E)的构型，由雌酮或孕烯酮与2-肼基吡啶反应。此外，化合物的反应9和10与CuCl₂h·2₂O为甾体铜(Cu (II))配合物11和12(年代)和(R)配置,分别。的结构11和12经IR、NMR、HRMS分析证实。

3．2．体外细胞毒活性

体外检测了所有甾体Cu(II)金属配合物对Bel-7404(人肝癌)、HeLa(人宫颈癌)和293T(正常肾上皮)细胞的抗增殖活性。采用MTT法检测其抗增殖活性，阳性对照为顺铂。结果总结为IC₅₀值μ米表1．

从表中所示的数据1，所有甾体铜(Cu (II))配合物对癌细胞均表现出明显的抗增殖活性。的化合物5- - - - - -7对Bell-7404和HeLa细胞的活性优于顺铂。通过比较甾体型硫代氨基脲配体与其铜(II)配合物的抗增殖活性可知，甾体型硫代氨基脲铜(II)配合物较其同源配体表现出更好的抑制活性(1与5和2与6)．特别是,复合物5和7对Bel-7404细胞具有良好的抗增殖活性₅₀值为5.0和9.5μM,复合物6和7拥有集成电路₅₀分别为7.7和6.8μM对抗HeLa细胞。

比较复合7与复合8，我们可以观察到，经过3-羟基7转化为3-乙酰氧基(化合物8)，化合物的抗增殖活性明显降低，对正常细胞293T的细胞毒性增强。结果表明，3-羟基对化合物的抗增殖活性起着重要的作用。

不幸的是，除了化合物外，这些甾体铜(Cu (II))复合物对正常肾脏上皮细胞(293T)表现出类似的细胞毒性5与顺铂相比，其对293T细胞的活性较小(27μ米和10.3μ米)。

4.结论

综上所述，以雌酮和孕烯醇酮为原料，通过不同的化学方法合成了一些甾体铜(II)配合物，并用IR、NMR和HRMS对其进行了表征。采用MTT法测定其抗增殖活性。结果表明，所有甾体铜(II)配合物对癌细胞和化合物均有明显的抗增殖活性5- - - - - -7显示出比阳性对照顺铂更好的细胞毒性。其中,复合物5和12对Bel-7404细胞具有良好的抗增殖活性₅₀值为5.0和7.0μM,复合物6和7拥有集成电路₅₀分别为7.7和6.8μM对抗HeLa细胞。研究结果可为新型化疗药物的设计提供参考。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢国家自然科学基金资助项目(no。基金资助:国家自然科学基金资助项目(21462009);广西高校合成与天然功能分子化学重点实验室。

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